药品质量管理qaqc人员培训教材课件

主讲：中山火炬职业技术学院生物医药系 顾耀亮 制药高级工程师 QA/QC人员培训 主讲：顾耀亮 单位：火炬职院生物医药系 QQ：823170813 E-mail：gu_ 药品不良事件 问题思考？ 42006年，我国相继发生了“齐二药”、“欣弗”、“鱼腥草” 、“广东佰易”等不良事件，严重损害了公众的生命安 全，在社会上引起强烈反响。 4从“齐二药”事件到“欣弗”事件，公众、媒体都发出了这 样的疑问，为什么通过了GMP认证的药品生产企业， 生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是 药品监管的问题？我们应该从中吸取什么什么教训？ 4国家食品药品监督管理局局长邵明立承认：“药害事件 暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出 问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露 出药品监管工作存在的漏洞。” 齐二药一个国营老药厂的悲剧 4齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有300多名职工的正规 药厂，其前身是一家国有企业，2005年改制为民营药 厂 4作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂2002年通 过了药品GMP认证 4转制之后，齐二药进入了一个“多事之秋”，大批老工 人“回家”，新进厂的人不培训就上岗，管理人员用谁 不用谁老板一个人说了算，化验室11名职工无一人会 进行红外图谱分析操作。为了节省成本，工厂大量解 聘正式工人，而用工资水平低的临时工来替代。 4结局：5种假药现身市场，11名病人被夺去生命，药 品生产许可证被吊销，企业被关闭，职工失业。 1：1920倍的惨痛代价 4“齐二药”事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代药 用辅料丙二醇生产“亮菌甲素注射液”。 4工业二甘醇每吨6000元，药用丙二醇每吨17000元，齐 二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。 4黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没收查 封扣押的假药；没收其违法所得238万元，并处货值金 额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万元；吊销其 药品生产许可证，撤销其129个药品批准文号，收回 GMP认证证书。 4国务院对21名有关责任人员作出处理，其中移交司法 机关处理10人，给予党纪政纪处分11人。 问题产生的原因 4亮菌甲素注射液，是齐齐哈尔第二制药厂2006 年3月才推出的一个新的品种，使用工业二甘 醇代替丙二醇作为溶剂生产亮菌甲素注射液， 二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害。 4国家局调查结果表明：“齐二药”生产和质量管 理混乱，检验环节失控，检验人员将二甘醇判 为丙二醇投料生产，造成假药案件的发生。 “欣弗”不“幸福” 4一个和“幸福”几乎同音的词汇，“欣弗”药品通 用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安 徽华源生物药业有限公司生产，自2006年6月 份以来，“安徽华源”共生产“欣弗”370万瓶，流 向全国26个省份。由于使用它造成的上百例严 重不良反应，其中8人不幸死亡。 48月3日卫生部叫停“欣弗”，安徽华源药厂全面 停产，近两千多名员工停工回家。 4停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘 后跌停，公司损失了1.967亿元市值。 问题产生的原因 4国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源 生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起 不良事件的主要原因。该公司2006年6月至7月 生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准 的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时 间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经 中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验 ，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定 。 鱼腥草引发中药注射剂安全的思考 42006年6月1日，由于中药注射剂不良反应事件的一再 发生，引发多名儿童死亡，国家食品药品监督管理局 做出决定，暂停使用鱼腥草类注射液的7个品种。中药 注射剂，这个传统中药没有的剂型，发展陷入了低谷 期。 4“鱼腥草事件”共涉及135家企业的262个批准文号， 停产给企业造成20亿元经济损失。此后，肌注鱼腥草 注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉滴注的含 鱼腥草注射剂仍在“被禁”之列。 4“鱼腥草事件”不是质量问题，是典型的药品不良反 应，但其中暴露了中药注射剂的安全隐患，生产工艺 落后，成分复杂，质量不可控。 佰易违规生产偶然中的必然 4广东佰易药业有限公司前身是广东省血液制品所，有40年血 液制品生产历史，2006年11月通过国家局组织的GMP认证五年 到期复查。 4今年年初，佰易药业生产的药品“静注人免疫球蛋白”，导 致部分患者检验出丙肝抗体呈阳性。 4国家局和卫生部迅速采取行动，调查表明，佰易公司在生产 “静注人免疫球蛋白”过程中，非法购进血浆原料、不能提 供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市 销售；涉嫌药品已销往全国各地。 4涉案药品市场流通量大于批生产记录产量，即实际销售量大 于生产量。故意造假，套用正常产品的批号生产并上市销售 ，妄图逃避监管，把非法产品合法化，把违法行为隐秘化。 4结局：收回“药品GMP”证书，停止生产和销售产品。 应该吸取的教训 4企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。 4要时刻绷紧“质量”这根弦，“齐二药”和安徽华源药业 都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出 了惨痛的代价。 4企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量 问题的主要原因。 4不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。 4制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施 。“齐二药”在 原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华 源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间 ，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出 违规生产问题。 4实施GMP不能流于形式，要变成企业自觉的行为。 4实施GMP注意三句话：来源合法、生产规范、 控制严格 -原料来源要合法，购入的原料药要有药品 批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药 ，中药饮片要从有药品生产许可证企业购 进，不能从中药材市场购进中药饮片，接触药 品的包材要有药包材注册证； -生产管理要规范，按GMP要求组织生产，养 成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更 要进行验证； -质量控制要严格，对出厂的产品要按法定 标准进行全项检验，合格后方可出厂放行。 经验教训 媒体报道的13个铬超标产品名单 序号药品名称生产企业产品批次 1脑康泰胶囊青海格拉丹东药业有限公司1108204 2愈伤灵胶囊青海格拉丹东药业有限公司1008205 3盆炎净胶囊长春海外制药集团有限公司20110201 4苍耳子鼻炎胶囊长春海外制药集团有限公司20110903 5通便灵胶囊长春海外制药集团有限公司20100601 6人工牛黄甲硝唑胶囊丹东市通远药业有限公司20111203 7抗病毒胶囊吉林省辉南天宇药业股份有限公司091102 8阿莫西林胶囊四川蜀中制药股份有限公司120101 9诺氟沙星胶囊四川蜀中制药股份有限公司0911012 10羚羊感冒胶囊修正药业集团股份有限公司100901 11清热通淋胶囊通化金马药业集团股份有限公司20111007 12胃康灵胶囊通化盛和药业股份有限公司111003 13炎立消胶囊通化颐生药业股份有限公司110601 4要求各省食品药品监管局立即组织对所有药用明胶和 药用胶囊生产企业进行监督检查，重点检查原料来源 、供应商审计、入厂检验、出厂检验、产品销售去向 、有无使用工业明胶等问题；立即组织对所有胶囊剂 药品生产企业进行监督检查，重点检查药用胶囊来源 、供应商审计、入厂检验等；对从空心胶囊涉案企业 购买不合格药用胶囊的药品生产企业进行深入检查， 查清所有品种和批次，并立即采取查控措施；立即对 辖区内药用明胶生产企业生产的明胶、药用空心胶囊 生产企业生产的胶囊进行全面抽检。胶囊剂药品的市 场抽验工作，由国家局统一组织实施 4 第一批检验主要针对媒体曝光的9家药品生 产企业，共抽验33个品种42个批次，其中23个 批次不合格。检验结果表明，长春海外制药集 团有限公司、青海格拉丹东药业有限公司、丹 东市通远药业有限公司、吉林省辉南天宇药业 股份有限公司、四川蜀中制药有限公司、修正 药业集团股份有限公司、通化金马药业集团股 份有限公司、通化盛和药业股份有限公司、通 化颐生药业股份有限公司等企业有的批次产品 使用的胶囊铬含量超过国家药典限量标准。上 述企业未按药品生产质量管理规范组织生产， 使用了不符合国家药典标准的胶囊，产品质量 不合格。 4经查实，浙江省新昌县卓康胶囊有限公司、浙 江省新昌县华星胶囊厂、浙江新大中山胶囊有 限公司存在严重违法违规行为，国家食品药品 监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定 程序，吊销上述企业的药品生产许可证。鉴于 绍兴地区药用空心胶囊生产混乱，产品危害涉 及多个省份，对当地食品药品监管工作负有责 任的人员做出处理。同时，对于涉嫌犯罪的相 关人员，移送司法机关依法追究刑事责任。 生产厂家药品名称批号检测结果（ppm） 长春海外制药集团有限公司 盆炎净胶囊2011020131 苍耳子鼻炎胶囊2011090384 吉林省辉南天宇药业股份有限公司抗病毒胶囊09110221 丹东市通远药业有限公司人工牛黄甲硝唑胶囊2012010433 2011120317 201202025 青海省格拉丹东药业有限公司脑康泰胶囊110920648 110820444 愈伤灵胶囊110920188 111120686 100820554 111020881 四川蜀中制药有限公司阿莫西林胶囊1111027 通化金马药业集团股份有限公司断血流胶囊201110014 清热通淋胶囊2011090190 2011100566 2011100730 通化盛和药业股份有限公司胃康灵胶囊11070146 通化颐生药业股份有限公司降糖宁胶囊10120117 炎立消胶囊110601149 修正药业集团股份有限公司芬布芬胶囊1009063 酚咖麻敏胶囊1110104 1101144 42012年04月22日 发布 4 经浙江省食品药品监管局调查，浙江 创始胶囊有限公司、浙江林峰胶囊有限 公司存在严重违法违规行为，国家食品 药品监管局已责成浙江省食品药品监管 局按照法定程序吊销其药品生产许可证 ，对于涉嫌刑事犯罪的相关责任人移送 司法机关依法追究刑事责任。 理解GMP三大目标要素 1、将人为的差错控制在最低的限度 在管理方面 （制度比人可靠） 质量管理部门与生产管理部门独立分设， 相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格 复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录 ；人员配备、培训教育和人员管理。 在装备方面 各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍 ;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开. 2、防止对药品的污染和降低质量 在管理方面 操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人 员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非 生产人员进入工作间等。 在装备方面 防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、 墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等 的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降 菌的检查，定期灭菌等。 3、保证高质量产品的质量管理体系 在管理方面 质量管理部门独立行使质量管理职责；计 量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制； 批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投 诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。 在装备方面 采用先进设备及合理的工艺布局；为保证 质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。 GMP基本控制要求 一、质量的概念一、质量的概念 5S 5S 5S活动是在日本广受推崇的现场管理方法， Sort 清理，即清除不需要的物品； Straighten 整顿，即合理布置留下的物品； Shine 清洁，即经常打扫、保持干净； Standardize 规范，（也译为标准化）即定期清理、 作好维护，维持整理、整顿和清洁的成效； Sustain 坚持，（也译为自律）即坚持规章制度，养 成良好的习惯。 质量管理体系的工作方法 一、质量管理体系的基本工作方法PDCA循环 二、八项质量管理原则 一、质量管理体系的基本工作方法PDCA循环 （二）、方法内容 P（Plan）：计划 （1）分析现状， （2）找出原因 （3）抓住关键 （4）拟定计划 D（Do）：执行： （5）落实计划 C（Check）：检查： （6）检查对比 A（Action）：处理 （7）巩固提高 （8）再次循环 第三节第三节 质量管理体系的工作方法质量管理体系的工作方法 第三节第三节 质量管理体系的工作方法质量管理体系的工作方法 第三节第三节 质量管理体系的工作方法质量管理体系的工作方法 课堂练习 4问题：配液过程发现溶液PH值测定结果 与理论误差大的原因分析。 生产现场管理与过程控制 【熟悉自己所要做的事】 QA人员参与的过程控制 GMP的硬件、软件与人的关系 GMP 行为现场 厂房设施 设备 文件记录 程序标准 意识 能力 培训 面谈现场查看查阅 =+ 示例1: 4条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否 与药品生产工艺要求相适应。 行为： 有关区域的环境控制标准（SOP） 现场： 现场的温湿度计的使用、安装 记录或文件： 各区域温湿度记录情况 贮存区域的温度分布的验证文件 示例2: 4条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行 文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是 否在工作现场出现。 行为： 有关文件管理程序（SMP） 现场： 有无失效文件 文件各版本管理情况 记录或文件： 文件受控发放记录 文件销毁记录 文件变更记录 现场检查的方式 4询问 相关人员 了解职责、GMP执行情况 4现场查看 生产现场（物料、标示等） 物料存放 卫生清洁 4查阅文件和记录 相关程序规定及记录填写 批记录 药品制造过程控制 讨论：QA人员在过程控制中的作用 44所有工序一一检查复核？所有工序一一检查复核？ 44重点工序、重点操作选择性检查复重点工序、重点操作选择性检查复 核？核？ 44质量体系维护与改进？质量体系维护与改进？ 过程控制的目的： 4为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。 1 1、硬件：指厂房，设备；、硬件：指厂房，设备； 2 2、软件：生产方式、管理办法；、软件：生产方式、管理办法； 3 3、人：是系统的操作者，起着决定性作用。、人：是系统的操作者，起着决定性作用。 过程控制的基础：工艺规程 4 工 艺 流 程 及 要 求； 4 各 工 序 所 需 要 的 设 备； 4 工 艺 参 数； 4 生 产 环 境 要 求； 4 检 验 步 骤 及 标 准。 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 过程控制的职责 4生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。 4生 产 工艺 部 门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 4工程、维 修 部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 4Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其 实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 4Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 4生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。 过程控制的时机与控制重点 4生产前： 生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。 生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， 生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 参 数 检 查。 直 接 影