2011诺和龙重塑早相课件

重塑早相 信心掌控 -从早相的基础研究到诺和龙的临床应用 1 2 3 4 主要内容 胰岛素分泌缺失之痛 早相胰岛素分泌之理 餐后血糖升高之忧 改善早相，降低餐后血糖之乐 胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键因素 2型糖尿病的自然病程 胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展 DeFronzo 64-65 100 80 60 40 20 0 0306090 第一时相 第二时相 血浆胰岛素（m U/L） 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相：快速分泌相 第二时相：延迟分泌相 0.5-1.0分钟后出现 持续5-10分钟后下降 非生理，临床意义相当于早相 30分钟后出现 缓慢但持久的分泌峰 非生理，临床意义相当于晚相 T2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主 Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 血糖 胰岛素 胰高糖素 无糖尿病 轻度2型糖尿病 严重2型糖尿病 小 结 l 胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素 l 中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重 l 分泌缺陷以早相分泌缺失为主 1 2 3 4 主要内容 胰岛素分泌缺失之痛 早相胰岛素分泌之理 餐后血糖升高之忧 改善早相，降低餐后血糖之乐 早相缺失导致餐后血糖升高的机制 血糖水平 门静脉 CNS 肾 胰腺 肝 Cherrington AD. ADA Banting lecture, Diabetes 1999;48:1198-1214。 机体血糖代谢调节图示 胰岛素/胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环 早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因 Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:283-290. 胰岛素早相分泌缺失 HGP相对增加 胰高糖素分 泌不受抑制 餐后血糖升高 胰高糖素升糖 作用不受抑制 Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174. Study I:高糖钳夹 基线0-10 min10-150 min 血浆胰岛素（uU/ml ） 基线0-10 min10-150 min 肝糖输出（mg/kg.min） N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验 Study II:I相缺失 Study III:模拟胰岛素的双相分泌 早相缺失导致肝糖输出相对增加 P0.01 VS study I and study III ，十 P0.05 VS study I and study III Firth R G et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 15251532. 在T2DM患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高 的重要原因之一 mg/kg/min mg/kg/min 分钟 健康人群（N=7）和2型尿病 血糖出现总量 mg/kg/min 肝糖输出相对增加 AII P 0.05 (N=13)口服葡萄糖后测试 健康人群 2型糖尿病 周围组织葡萄糖摄取总量 健康人群2型糖尿病 236+45 - 122+32 - mg/kg 分钟 糖负荷后导致的血糖 健康人群 2型糖尿病 健康人群 2型糖尿病 Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 血浆胰岛素 正常对照 omol/l Fmol/l 2型糖尿病 血浆胰高糖素 T2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高 早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究 a. 正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素 b. 早相缺失组：按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素 c. 从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平 d. 从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平 Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 5天后 正常早相组a n=10 早相缺失组b n=10 20名 健康人 高胰高糖素输注c 低胰高糖素输注d Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖 血糖浓度 正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖 低胰高糖素 高胰高糖素 早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖 Mitrakou A et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29. 早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关 234 糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常 90108126144162180198216 0 120 240 360 480 600 r=-0.75 P0.0001 2-小时血糖（mg/dL） 30分钟胰岛素的反映（pmol/L） 2-小时血糖（mg/dL） 2小时胰岛素的反映（pmol/L ） R=-0.52 p0.01 糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常 23490108126144162180198216 200 400 600 800 1000 糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常 肝糖输出增加 胰高糖素分泌增加 抑制胰高糖素升糖作用减 弱 早相分泌缺失 餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间） Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2000 Metabolism, Vol 49, No 7 (July),2000: pp 896-905 小结：胰岛素早相分泌缺失的后果 1 2 3 4 主要内容 胰岛素分泌缺失之痛 早相胰岛素分泌之理 餐后血糖升高之忧 改善早相，降低餐后血糖之乐 餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素 2007年IDF餐后血糖管理指南、 胰岛素早相分泌缺失 HGP相对增加 胰高糖素分泌不受抑制 餐后血糖升高 血糖波动增大 机体氧化应激 压力增大 （氧化应激标记物 ） 血管内皮损伤 （动脉舒张功能下降 ） 动脉粥样硬化进展 （CIMT） 心血管事件 （心血管死亡） 图示:餐后血糖升高之忧 胰高糖素升糖 作用不受抑制 Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676686. 正常人和2型糖尿病患者24小时血糖谱 2型糖尿病患者 正常人 进餐后血糖峰值 时间 (小时) 0.1 0.2 0.3 0 06001200180024000600 血浆葡萄糖浓度（mg/dl） 餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因 餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重 Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295 (14): 1681-1687 8-异前列腺素F2a是前列腺素F2a的异构体，被公认为氧化 应激反应的标志物 8-异前列腺素F2a与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关 平均血糖漂移幅度（mg/dl） 尿素8-异前列腺素F2a清除率 (pg/mg肌氨酸酐) r=0.86 P0.0-01 餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加 Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154. TBARS:硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物 脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关 餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大 血浆TBARS水平（nmol/ml ） 空腹餐后1小时餐后2小时 餐后血糖水平（ mg/dl） 血浆TBARS水平（nmol/ml ） （nmol/ml） NGT IGT DM 餐后高血糖与血管内皮功能受损相关 Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154. 血糖水平（mg/dl） 动脉血流介导的舒张功能（% ） 血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关 餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重 动脉血流介导的舒张功能（%） 空腹餐后1小时餐后2小时 NGT IGT DM n=174 r=0.62 P0.01 0 Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Atherosclerosis 1999;144(1):229-235 多变量分析显示： 颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和 HDL-胆固醇等；而不包括FPG、HbA1c。 颈动脉内膜中层厚度 (mm) HDL 年龄 性别 PPG 总胆固醇甘油三酯 C-肽 相对危险比（95%CI） FPG1.30（0.92-1.82） OGTT负荷后血糖 120分钟1.889（1.34-2.63） 最大值1.479（1.05-2.05） 峰值1.509（1.08-2.1） HbA1c1.24（0.82-1.89） Temelkova-Kurktschiev,et al. Diabetes Care 2000 (23):18301834 餐后2小时血糖增加颈动脉内膜中层厚度 餐后高血糖导致心血管死亡风险增加 Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47:385-94. 心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖 空腹血糖（mmol/l ） 经2小时血糖校正 2小时血糖（mmol/l） 经空腹血糖校正 心血管死亡多变量风险率（% ） 心血管死亡全因死亡 DECODA研究 （n=6.817） P=0.81 P=0.83 P0.001 P=0.001 肝糖输出相对增加 胰高糖素分泌增加 抑制胰高糖素升糖作用减弱 早相分泌缺失 餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间） 大血管病变 增加血糖波动 增加机体氧化应激压力 损伤血管内皮 加速动脉粥样硬化 小结：早相缺失，餐后高血糖的危害 Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001 Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000: pp 896-905 1 2 3 4 主要内容 胰岛素分泌缺失之痛 早相胰岛素分泌之理 餐后血糖升高之忧 改善早相，降低餐后血糖之乐 诺和龙重塑早相 信心掌控 独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点 是诺和龙重塑早相分泌的重要机制 瑞格列奈浓度（ng/ml）1 服药后时间（分钟） l起效时间：30分钟 l达峰时间：1小时 l半衰期：1小时 l4-6小时被清除 快进快出的特点可以 恢复早相胰岛素分泌 有效的降低了血糖 波动低血糖更少发生 Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78. 瑞格列奈 格列本脲 格列美脲 D860 格列齐特 那格列奈 醋磺环已脲 妥拉磺脲 格列吡脲 氯磺丙脲 米格列奈 SUR1/Kir6.2 细胞上的 磺脲受体 宁光，等。中华内分泌代谢杂志。2005；21（3）：206210 IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验） 0 5 10 15 20 25 0306090120150180 时间（min） 30 35 40 格列吡嗪 5mg 瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg 安慰剂 胰岛素（mU/L） 初发的T2DM（10名，HbA1c7.5%）作IVGTT检测胰岛分泌功能 诺和龙重塑早相 信心掌控 为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究 餐后胰高糖素曲线下 面积变化（ 104pgmin/ml) 瑞格列奈VS那格列奈 P=0.005 瑞格列奈 那格列奈 诺和龙治疗可减少餐后胰高糖素的分泌 Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27(6):1265-70. 诺和龙可抑制餐后胰高糖素的分泌 1. Sheehan MT, et al. Clin Med Res. 2003;1(3):189-200. 2. Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-335. HbA1cFPGPPG 较基线下降值 荟萃分析表明:诺和龙重塑早相,有效降糖 诺和龙重塑早相 严格控制 餐后高血糖 控制血糖波动 减轻机体 氧化应激压力 保护血管内皮 （动脉舒张功能 ） 延缓动脉粥样硬化进展 （CIMT） 图示:改善早相，降低餐后血糖之乐 心血管保护趋势 诺和龙有效控制血糖波动 Li Y, et al。Diab Res Clin Prac. 2010; 88(1):42-47. P=0.007 P=0.006 P=0.581 多中心、随机、对照、开发试验 60例未经药物治疗的T2DM患者单药治疗一个月后，72小时CGMS 用来检测血糖波动 诺和龙格列美脲格列齐特 平均血糖波动幅度（mmol/L） 诺和龙 格列美脲 格列齐特 诺和龙评估内皮细胞功能试验 瑞格列奈（1mg，每天2次） 瑞格列奈（1mg，每天2次 ） 8周 8周 格列本脲（5mg，每天2次） 格列本脲（5mg，每天2次 ） 抽取血样并进行超声检测肱动脉血管反应性试验来评估动脉内皮功能 交叉 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371. 16名接受饮食治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者 为期4个月的随机、交叉、平行组试验 诺和龙减轻氧化应激压力,提高机体抗氧化能力 瑞格列奈降低氧化应激压力指标-血浆硫代巴比妥酸反应物-TBARS浓度。 瑞格列奈提高机体抗氧化应激能力-血浆抗氧化能力(TEAC) 服用瑞格列奈后，餐后2小时血糖水平的改变与血浆TEAC及TBARS的改变显著相关。 TBARS(nmol/ml血浆） 机体抗氧化能力指数 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001 0 0.2 0.1 0.3 0.5 0.4 0.6 0.7 基线格列本脲瑞格列奈 0.66 0.59 0.36 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001 0 1 0.5 1.5 2.5 2 3 基线格列本脲 瑞格列奈 1.5 1.8 2.7 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371. 诺和龙具有血管内皮保护功能 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001 血管反应性试验可用于评估血管内皮细胞功能 诺和龙 提高肱动脉舒张功能并增加血流量 诺和龙 具有血管内皮保护功能，提示其心血管保护作用。 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371. # 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.003 血管直径的改变（%） 0 4 2 6 10 8 6.4 6.8 8.9 基线格列本脲瑞格列奈 血流改变（%） 4 5 4.5 5.5 6.5 6 5 5.1 6.3 基线格列本脲瑞格列奈 * # Esposito K et al. Circulation 2004; 110:214219. PPG mmol/L FPG mmol/L A1C %IL-6 pg/mL CRP mg/L P0.001 P0.001 P=0.13 P0.02P0.04 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 诺和龙 格列本脲 与基线相比的下降值 诺和龙可降低外周血炎症标志物 抑制动脉粥样硬化 175例未经药物治疗的的患者随机应用诺和龙或格列本脲治疗一年 使用诺和龙良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展 Esposito K, et al.Circulation. 2004; 110: 214-219 服药前 服药后 颈动脉内膜中层厚度（