病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响ppt课件

MMMM骨病的发生和治疗以及骨病的发生和治疗以及 万珂对骨病的影响万珂对骨病的影响 MMMM骨病（骨病（Myeloma Bone Myeloma Bone Disease MBDDisease MBD）的发病率）的发病率 n n 骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变。骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变。 n n MBD MBD 是造成患者生活质量和体力下降的主要原因。是造成患者生活质量和体力下降的主要原因。 n n 约约70-80%70-80%的初发骨髓瘤患者合并不同程度的的初发骨髓瘤患者合并不同程度的 MBD, MBD, 100% 100% 的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD,MBD,包括：包括： 弥散性的骨量减少弥散性的骨量减少 灶性溶骨性损害灶性溶骨性损害 病理性骨折病理性骨折 高钙血症高钙血症 骨痛骨痛 MBDMBD发生的常见部位发生的常见部位 颅骨颅骨 椎骨椎骨 盆骨盆骨 长骨长骨 Picture courtesy of the International Myeloma Foundation 骨细胞生理学骨细胞生理学 破骨细胞前体破骨细胞前体 破骨细胞 活化增殖 溶解的骨盐消化有机质 H+ 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶溶 骨骨 成成 骨骨 动态平衡动态平衡 RANKRANKL OPG H+ MBDMBD的发病机制的发病机制 骨髓瘤细胞 破骨细 胞活性 增强 成骨细胞 活性受到 抑制 细胞因子 破骨细胞 n n CFU-GEMMCFU-GEMM（CD34 +,CD34 +,早期髓系多向祖细胞）早期髓系多向祖细胞） n n GM-CFUGM-CFU n n 破骨细胞前体破骨细胞前体 n n 多核成熟破骨细胞多核成熟破骨细胞 胞浆胞浆TRAP+,TRAP+, 进行骨吸收进行骨吸收, ,形成骨吸收陷窝形成骨吸收陷窝 GM-CSFGM-CSF M-CSFM-CSF RANKLRANKL 成骨细胞 n n 间充质干细胞间充质干细胞 n n 骨髓基质细胞骨髓基质细胞 n n 前成骨细胞前成骨细胞 n n 成骨细胞成骨细胞 胞浆嗜碱性，胞浆嗜碱性，ALP+ALP+ 合成分泌胶原蛋白合成分泌胶原蛋白, ,非胶原蛋白（非胶原蛋白（ BGP, BMP,IGF-1, IGF-2, PDGF)BGP, BMP,IGF-1, IGF-2, PDGF) 含有雌激素含有雌激素, TH, PTHrP, 1,25(OH), TH, PTHrP, 1,25(OH) 2 2D D3 3 MM骨病发病机制 破骨细胞活动破骨细胞活动 OAFsOAFs RANKL/OPG RANKL/OPG SDF-1a SDF-1a MIP-1a and MIP-1b MIP-1a and MIP-1b 成骨细胞功能成骨细胞功能 WntWnt通路通路 DKK-1DKK-1 n n 核因子核因子BB受体活化因子配体（受体活化因子配体（RANKLRANKL）和）和 护骨素（护骨素（OPGOPG）对破骨细胞形成和激活发挥）对破骨细胞形成和激活发挥 关键性关键性作用。在浆细胞周围不断的作用。在浆细胞周围不断的 RANKL/OPGRANKL/OPG比率比率 ，促使破骨细胞的形成，促使破骨细胞的形成 和激活。和激活。 骨髓瘤细胞导致RANKL/OPG 系统失衡 破骨细胞活动 n n MIP-1a MIP-1a 是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂 ，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓 培养中破骨细胞生成。培养中破骨细胞生成。 n n MIP-1a MIP-1a 和和 MIP-1bMIP-1b均由均由MMMM细胞产生。研细胞产生。研 究表明究表明MIP-1a MIP-1a 和和 MIP-1bMIP-1b的水平与的水平与MMMM骨骨 病的严重程度或病的严重程度或MMMM细胞提高破骨细胞骨吸细胞提高破骨细胞骨吸 收的能力相关。收的能力相关。 MIP-1a（巨噬细胞炎症蛋白1a） 破骨细胞活动 n n MMMM产生产生SDF-1a SDF-1a 蛋白。蛋白。MMMM病人病人SDF-1a SDF-1a 血浆血浆 水平升高，与放射影像显示的骨病成水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关正相关。 在体外，在体外，SDF-1a SDF-1a 增加破骨细胞和骨吸收的活性增加破骨细胞和骨吸收的活性 。 破骨细胞活动 SDF-1a（间质细胞衍生因子- 1） WNTWNT n n 动物实验显示：动物实验显示：WntWnt信号通路可以延长信号通路可以延长 成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形 成成熟的成骨细胞。成成熟的成骨细胞。 n n MMMM细胞中细胞中WNTWNT信号拮抗剂信号拮抗剂dickkopf1dickkopf1（ DKK-1DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷）或可溶性通路抑制剂分泌型卷 曲相关蛋白曲相关蛋白2(secreted Frizzled2(secreted Frizzled related protein2related protein2，sFRPsFRP2 2) ) 的表达，的表达， 可阻止可阻止WNTWNT介导的介导的间充质干细胞和成骨间充质干细胞和成骨 细胞祖细胞向成骨细胞终末分化细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。 DKK-1DKK-1 n n MMMM细胞高表达细胞高表达DKK-1DKK-1，而且与，而且与MMMM骨病骨病 患者的灶型溶骨性病变有紧密的关系。患者的灶型溶骨性病变有紧密的关系。 n n Dkk1Dkk1通过钝化成骨细胞膜表面的受体通过钝化成骨细胞膜表面的受体 LPR5/LPR6LPR5/LPR6和阻止和阻止 -catenin -catenin 的结构组装的结构组装 来干扰来干扰WntWnt通路。通路。 MBDMBD的临床监测的临床监测 影像学诊断影像学诊断 n n X X线检查线检查 n n MRIMRI检查检查 n n 核素骨扫描检查核素骨扫描检查 n n PET-CTPET-CT检查检查 Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138 X-X-线检查线检查 n n 典型的表现有：典型的表现有： 穿凿样溶骨性病变：类圆形透亮型，是本病的特殊穿凿样溶骨性病变：类圆形透亮型，是本病的特殊X X表现。以颅表现。以颅 骨、盆骨处最易发现。骨、盆骨处最易发现。 弥散性骨质疏松弥散性骨质疏松 病理性骨折，常见于下胸椎及上腰椎，其次为肋骨和四肢长骨等病理性骨折，常见于下胸椎及上腰椎，其次为肋骨和四肢长骨等 处。处。 n n 约约50%50%的患者在的患者在X X检查发现病灶前，已经存在骨病变。因检查发现病灶前，已经存在骨病变。因 为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而X X检查只检查只 在骨皮质受累时，才能发现。在骨皮质受累时，才能发现。 n n 有些骨损害在正位射片时，容易遗漏，需结合侧位片。有些骨损害在正位射片时，容易遗漏，需结合侧位片。 Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138 MRIMRI检查检查 n n MRIMRI检查可以较早发现骨病。检查可以较早发现骨病。 因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术，因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术， 能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显 示骨松质的实际受累情况示骨松质的实际受累情况 在脊柱和盆骨病变方面尤其具有优势。在脊柱和盆骨病变方面尤其具有优势。 Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138 核素骨扫描核素骨扫描 n n 99m99m锝标记的甲氧基异丁基腈（ 锝标记的甲氧基异丁基腈（ 99m 99m Tc- Tc- MIBIMIBI）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特 异度较高。异度较高。 n n 约约90%90%可发现可发现X X线检查不到的病灶线检查不到的病灶 Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138 PET-CTPET-CT（正电子发射计算机扫描）检查（正电子发射计算机扫描）检查 n n 发现小的溶骨病变方面比发现小的溶骨病变方面比X X线检查更灵线检查更灵 敏敏 n n 在发现脊柱和盆骨方面不及在发现脊柱和盆骨方面不及MRIMRI检查。检查。 Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138 MBDMBD的治疗的治疗 指南推荐的治疗方法指南推荐的治疗方法 双膦酸盐双膦酸盐 n n 所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐 n n 在冒烟型在冒烟型MMMM或者或者I I期的患者，可能已经有了骨损害，在临期的患者，可能已经有了骨损害，在临 床中也要应用双膦酸盐。床中也要应用双膦酸盐。 n n 在在MMMM很早期的患者，大约有很早期的患者，大约有10-20%10-20%，无合并骨损害，也，无合并骨损害，也 可以考虑使用，但是不作为临床推荐。推荐每年一次骨骼可以考虑使用，但是不作为临床推荐。推荐每年一次骨骼 检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。 n n 在使用过程中要特别监测肾功能和下颌骨坏死事件在使用过程中要特别监测肾功能和下颌骨坏死事件 放射治疗放射治疗 n n 对于早期的孤立性骨的病变可以给予对于早期的孤立性骨的病变可以给予45Gy45Gy的治疗（的治疗（ 椎体病变给予椎体病变给予40Gy40Gy）。）。 n n 低剂量的放射治疗（低剂量的放射治疗（10-30Gy/10-1510-30Gy/10-15次次) )主要作为缓主要作为缓 解骨痛的治疗。解骨痛的治疗。 n n 对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者 采用半身单次大剂量治疗（采用半身单次大剂量治疗（6Gy/6Gy/上半身，上半身，8Gy/8Gy/下半下半 身）方法，身）方法，6 6年中显示在复发和难治性年中显示在复发和难治性MMMM患者中患者中 95%95%的疼痛减轻了，甚至有的疼痛减轻了，甚至有20%20%的患者中止了阿片的患者中止了阿片 类止痛药的使用。类止痛药的使用。 E. Terpos1 2006; abs 506# Feng et al. ASH; 2006; abs 507# Giuliani et al. ASH; 2006; abs 508# 控制骨髓瘤 骨病 （MBD） 减少破骨祖细胞再生 分化及活化 诱导成骨细胞活性 诱导骨髓瘤细胞凋亡 ，抗肿瘤作用 nBortezomib induce apoptosis of myeloma cells 万珂对MM骨病的影响 Terpos et al. IMW 2007 (abstract PO-320) 万珂单药万珂单药万珂万珂 + + 地塞米松地塞米松 万珂万珂 + + 马法兰马法兰 + + 地地 米米 + + 沙利度胺沙利度胺 n n 303011115353 ORRORR46%46%54%54%60%60% 对骨吸收标志物的作用对骨吸收标志物的作用 ： DKK-1, sRANKL DKK-1, sRANKL CTX, TRACP-5b CTX, TRACP-5b 显著下降显著下降显著下降显著下降显著下降显著下降 对骨形成标志物的作用对骨形成标志物的作用 ： bALP, osteocalcinbALP, osteocalcin 两个指标两个指标 显著提高显著提高 轻微提高轻微提高 两个指标两个指标 bALPbALP水平下降，水平下降， OsteocalcinOsteocalcin上升上升 Terpos et al. IMW 2007 (abstract PO-320) Bortezomib reduces serum dickkopf-1 and Bortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myelomawith relapsed multiple myeloma n n bjh short report 2006,135,688-bjh short report 2006,135,688- 692692 病例和方法 n n 3434例难治复发例难治复发 MMMM。均应用过激素，。均应用过激素， 26 26 例用过择泰。例用过择泰。 n n Bortezomib Bortezomib 1.3 mg/m1.3 mg/m 2 2 d d 1, 4, 8, , 11 1, 4, 8, , 11 3w 3w 一个疗程，一个疗程， 4 4 个疗程。个疗程。 n n 3333例健康对照例健康对照 n n 方法：方法：ELISAELISA法测量基线、治疗法测量基线、治疗4 4疗程疗程 和