无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识课件

无症状高尿酸血症合并心血管 疾 病诊治建议专家共识 北京大学人民医院 孙宁玲 前言 HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高 血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰 岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅 被认为是代谢异常的一种标记。 近20年来10多个前瞻性大规模临床研究， 约10万例以上的观察对象，采用多因素回 归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险 因素 前言 2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提 出，对无症状HUA应根据心血管危险因素给予 分层治疗建议 我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺 血性心脏病的HUA患者，无症状高尿酸血症是 否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目 前有待解决的问题 为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织 相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及 治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状 高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家 共识。 共识内容 高尿酸血症的流行病学 尿酸的代谢 高尿酸血症的诱发因素 高尿酸血症的诊断 高尿酸血症与心血管危险因素及疾病 无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议 一、HUA的流行病学 80和90年代我国部分地区HUA的流行病学 数据显示，10年期间我国HUA的患病率增 加近10倍。 目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人 口的10%），高发年龄男性为50-59岁， 女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症患 者会发展为痛风。 高尿酸血症患病率变化趋势高尿酸血症患病率变化趋势 （患病率%） 方圻等：中华内科杂志方圻等：中华内科杂志1999, 221999, 22：434 434 杜蕙等：中华风湿病学杂志杜蕙等：中华风湿病学杂志 19981998； 2 2 （ 2 2 ） 我国心血管危险因素人群中HUA的 患病率 男性和女性患病率分别为20.58%和 30.55%。 HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血 压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低 高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分 别高达76.92%和67.64%。 首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524 二、尿酸的代谢 外源性尿酸外源性尿酸 肾脏排泄肾脏排泄600mg/600mg/日日 内源性尿酸内源性尿酸 80%20% 每天产生每天产生750mg750mg 尿酸池(1200mg) 肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日 进入尿酸进入尿酸池 60%60%参与代谢参与代谢（每天排泄约每天排泄约5001000mg5001000mg) 2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 分泌50% 重吸收 98100 % 612 % 4044% 重吸收 少量重 吸收 少量重 吸收 堆积后 可致肾 结石 尿酸在肾脏内滤过及 重吸收过程 尿酸经小球滤过后， 98%在近端肾小管S1 段主动重吸收，50% 在S2段分泌，40%- 44%在S3段分泌后重 吸收。 三、HUA的诱发因素 人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中 有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会 地位高的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内 脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻 炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠 心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高 ，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、 胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞 剂等都阻止尿酸排泄。 四.高尿酸血症（ Hyperuricemia,HUA）的诊断标准 正常血尿酸浓度 男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL 高尿酸血症 男420umol/l(7mg/dl) 女357umol/l(6mg/dl) 正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平. HUA分型诊断 尿酸排泄尿酸清除率 尿酸排泄不良 型 0.51mg/kg/h398umo/l者远期 糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比 0.05 1.24 0.05 1.85 0.05 空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组 的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正 常组 中国全科医学，2009，1，20-21 老年HUA与糖尿病前期PDM 糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并 HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸 正常组 组别组别例数血尿酸 （umolL ） FPG （mmol/L ） 2hPG （mmol/L ） FNS (mU/L) HOMA- IR ISI HUA-IGT 组 32468 765.1 0.59.1 1.112.6 0.5 2.7 1.1-3.0 0.5 CG-IGT 组 20314 545.1 0.48.1 0.612.5 0.6 2.8 1.0-2.9 0.5 t值 p值 1.93 0.05 1.87 0.05 1.61 0.05 1.48 0.05 中国全科医学，2009，1，20-21 HUA与糖尿病 II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能， 加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿 病发病。 韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖 代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6 -7年 发现基线血尿酸水平398umo/l者 远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险 比357umol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素，血尿 酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立 危险因素 尿酸是冠心病预后独立危险因素 对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血 尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率 是血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭 风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l- 381umol/l)者增加8倍。 J Epidemiol ,2000,10:404-409 8.HUA与肾脏损害 Iseki等对48177例日本成人随访7年， 根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的 累积发病率，发现: 血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l), 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍 。 Am J Kidney Dis,2004,44:642-650 尿酸性肾病类型 尿酸性肾病：高尿酸血症和或高尿酸尿症 ，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害 ，称为尿酸性肾病。 类型： 急性尿酸性肾病 慢性尿酸性肾病 尿酸结石 尿酸性肾病临床表现 有人提出，当尿中尿酸/肌酐比值1时， 可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引 起的急性肾小管阻塞所致。 尿酸性结石多见于40岁以上男性，占肾结 石5-10%，原发性痛风者发生率10-20% 尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关： 痛风患者: 尿酸排泄1000mg/d，结石发生率 50% 中外健康文摘临床医药版，2008，5（4）：21-22 尿酸性肾病临床表现 早期表现: 轻到中度蛋白尿，有或无镜 下血尿。可伴或不 伴尿酸性结石。 早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，也可 有肾小管酸中毒； 慢性期表现： 出现肾小球滤过率GFR下降，即肾功能不全。 可伴或不伴其它靶器官损害（关节，心血管等 ） 慢性尿酸性肾病的病理改变 典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉 积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴 有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、 肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。 慢性尿酸性肾病的病理改变 痛风石在皮髓交界处及 髓质深部沉积 尿酸结晶形成核心，周围白 细胞、巨嗜细胞浸润及纤维 物质包裹，呈“戒指”样 肾动脉硬化 痛风石沉积 肾间质纤维化 尿酸盐结晶 HUA与心力衰竭 Pascual-Figal等发现急性心力衰竭患者血 尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l)、女 7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相 关 Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价 值，显示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是 慢性心力衰竭患者独立预后不良指标 Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158 1 1 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0.40.4 0.30.3 0.20.2 0.10.1 0 0 累积生存率 尿酸是心衰病人死亡的独立危险因素尿酸是心衰病人死亡的独立危险因素 0 0 121224243636484860607272 时间 (月) ) 3个危险因素 n=13, all dead after 16 months 6 6 181830304242545466667878 2个危险因素 n=36, 27 deaths 1个危险因素 n=57, 29 deaths 没有危险因素 n=44, 7 deaths 94%94% 60%60% 28%28% 危险因素危险因素: :1. 1. 低射血分数（低射血分数（LVEFLVEF） ( (565 mol/l = (565 mol/l = 9.50 mg)9.50 mg) Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHFKaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF 与高尿酸相关的各项心血管危险因 素及疾病 危险因素亚临床靶器官 损害 糖尿病： CV或肾脏疾病 SBP和DBP水平 年龄（男55，女 65） 吸烟 血脂紊乱 （TC5.0mM, LDL- C3.0mM, HDL-C 男 1.7mM） FPG5.6-6.9mM 早发心血管疾病 家族史 (男 0.9mm或粥 样硬化斑块) 血清肌酐轻 微升 高 （男115-133，女 107-124mol/L） 微量白蛋白尿 （30-300mg/24H; 白 蛋白/肌酐比值男 22,女 31mg/g） GFR(11.1mmol/L 脑血管疾病： ( 缺血性脑卒中；脑出 血；TIA) 心血管疾病： (心肌梗死；心绞痛； 冠脉血运重建；心力衰 竭,慢性心功能不全,冠 心病) 肾脏病变： 糖尿病性肾病；肾损 害（肌酐升高男133, 女124mol/L）；蛋 白尿 300mg/24H） 五、HUA药物治疗相关临床研 究 大量流行病学研究资料、动物研究和临床 研究资料显示，尿酸不仅是代谢性心血管 危险因素的后果，也是代谢性心血管危险 因素的致病因素和加重因素，降尿酸治疗 有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的 有效措施。 两项研究间接提示降低血UA水平对心 血管终点事件的影响 LIFE研究发现与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制 肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦 组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的 降低。 GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗 可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（ 59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。 但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血 UA水平对心血管疾病预后影响的研究 降尿酸药物干预随机对照研究 入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨 术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影 响 结果显示，与未应用降尿酸药物比较，降 尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降 低，但非致命性并发症增加 降尿酸药物用于肾功能正常的HUA 患者 Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者 和21例尿酸正常者，HUA者给予降尿酸药 物 3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐 清除率在应用降尿酸药物组明显改善。 中断降尿酸药物治疗对血压和肾功 能的影响 该研究入选50例III级和IV级慢性肾功能不 全合并轻度HUA的患者，给予降尿酸药物 治疗1年后停药 结果显示停药后没有接受血管紧张素转换 酶抑制剂的患者，血压和肾功能恶化明显 加重 I级高血压合并轻度HUA 降尿酸 治疗 30例患者，交叉给予降尿酸药物和安慰剂 400mg/d四周 结果显示将尿酸药物治疗与安慰剂比较可 明显降低血压（收缩压6.3 vs 0.8mmHg， 舒张压4.6 vs 0.3mmHg），接受降尿酸药 物治疗的患者2/3血压恢复正常 六、高尿酸血症的治疗建议 改善生活方式 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险 因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物 饮 食 控 制 饮食控制： 低嘌呤饮食（ 特别要避免动物内脏、海鲜！） 。 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 。 避免酒精饮料（ 特别要避免饮用啤酒！） 。 多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。 坚持运动，控制体重 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢 性危险因素 2007年欧洲痛风和尿酸防治指南强调，积 极控制与HUA相关的心血管危险因素如高 血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟， 应作为HUA治疗的重要组成部分。 避免应用使血尿酸升高的药物 如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、 尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。 对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA 的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱 化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml 以上，以利尿酸排泄。 增加尿酸排泄的药物 包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物 为苯溴马隆（立加利仙）。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者 苯溴马隆（立加利仙）可用于治疗有轻中度肾功能不全的高 血尿酸血症患者，成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早 餐后服用。同时要保证每日饮水量1500ml以上，碱化尿液 。 通常情况下服用苯溴马隆（立加利仙） 6-8天多数患者的血 尿酸值达到6mg/dl左右，坚持服药可使血尿酸水平维持于稳 定状态，该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作 用。其作用机理不是抑制尿酸的合成，因