疾病状态下的药代动力学ppt课件

疾病状态下的药代动力学 北京大学人民医院药剂科 顾 健 1 主要内容 l引言 l机体对药物体内过程的影响 l疾病对药代动力学的影响 肝脏疾病状态下的药代动力学 肾病状态下的药代动力学 心衰状态下的药代动力学 内分泌疾病状态下的药代动力学 2 临床药代动力学的由来 苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用 发现药物代谢酶的诱导作用 士的宁所致痉挛死亡的性别差 药物代谢酶活性的性别差 3 u 早期 药物疗效的差异主要来源于人体对药物的敏感度 u 之后 药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部 位的药物浓度药动学的差异 引 言 研究和学习的意义 u对自身健康的重视 对于治疗过程生活质量的提高 患者自身对医疗知识水平的提高 u医疗体制的改革，保险制度的规范化 提高药物治疗的有效性 保证患者用药的安全性 重视治疗费用的经济性 4 临床药代动力学的定义 临床药代动力学是应用药代动力学的 原理，研究人体对药物的作用，阐明药物 及制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排 泄的规律，以及内部因素（生理、病理和 遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式 和饮食）与药效之间的相互关系。对患者 实施个体化药物治疗，以期达到药效的个 体差异最小化，毒副反应发生率最低化。 5 66 模型框图药时曲线给药方式 恒速静脉点滴 静脉注射 血管外给药 恒速静脉点滴 静脉注射 血管外给药 ka 药代动力学表达形式 药动学方程（一室模型） 7 静脉注射 持续点滴 口服给药 吸收速率常数（ka ） 生物利用度（F） 分布容积（Vd=D/C） 消除速率常数 （ ke） 半衰期（ t1/2=0.693/ k k e） 全身清除率（Cltot=k0 /Css ） 8 药代动力学的基本参数 药物的体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution） 代谢 (Metabolism） 排泄 (Excretion) 9 引 言 10 药物的体内过程 分布 代谢 吸收 排泄 人体对药物吸收过程的影响 肠胃蠕动速度 11 机体对药物体内过程的影响 机体局部的因素 胃肠内的pH值 首过效应 胃排空速度 吸收面积、血流量、药物浓度 对药物解离度的影响 代谢酶的量和活性对药物作用的影响 不同的给药途径，其吸收速度顺序 吸入速度： 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤 12 由于局部血流的不同，导致药物的达峰时间不同 胃肠道的pH值 药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障 大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度影响药物的吸收 解离度与药物所处环境的pH值 13 弱酸性药物弱碱性药物 HA=H+A-BH=H+B- 例如：甲磺丁脲为弱酸性 pKa=5.4 血液中的pH=7.4 胃液中的pH=1.4 在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子 浓度是胃液的多少倍 14 血液中 10pH-pKa = A- HA 10pH-pKa = A- HA 107.4-5.4 = 10000 100 101.4-5.4 = 0.01 100 胃液中 100万倍 巴比妥类药物（pka=7）中毒时， 为了加速药物的排泄，我们可采什么方 法？ 15 1、碱化血液和尿液 2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中） 16 胃肠道pH 胃1-2 十二指肠5-6 空肠6-7 回肠7-8 结肠6-7 胃肠道的pH值 首过效应 药物在经过吸收过程中进入循环前，由于代谢酶的 作用而消失，以及与p-AG特异性结合后，重新泵回吸 收部位不能进入循环系统，使药物吸收率的明显降低 的现象。 可分为： 肠道首过效应 5-FU 肝首过效应 大多数从肝脏代谢的药物 肺首过效应 氯仿 17 药物代谢酶 乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶 阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林酯酶 乙醇醇脱氢酶 氨基水杨酸，异烟肼、磺胺类药乙酰化酶 地昔帕明N-脱甲基酶 炔雌醇CYP450、硫酸转移酶 氟西泮、非那西丁CYP450 异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶 吗啡、睾丸素葡萄糖醛酸转移酶 环孢霉素、奥索地平CYP3A4 18 肠内代谢的药物 P-gp 是多药耐药基因（MDR1）的表达产物，分子量 为170000，是ATP结合式转运体家族重要成员。存在于肠 上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞和肾小管的细胞 膜上。 其在肠壁细胞膜内与药物结合后，再通过肠壁将进入 肠壁细胞的药物释放于肠道内，减少药物在肠内的吸收。 例如 减少地高辛、环孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排 19 P-糖蛋白 胃排空速度(GER) 因 素GER因 素 GER 1、胃内容量4、药物的摄入 小 抗胆碱药 大 麻醉性镇痛药 2、饮食组分 胃复安 脂质5、体位（侧卧位） 蛋白6、精神紧张 高淀粉7、疾病 高渗透压 急性腹痛 酒精小量 开腹手术 大量 胃溃疡 冷水 十二指肠溃疡 3、胃内pH上升 头疼 外伤、疼痛 20 膜屏障 血浆蛋白 体液的pH 局部的血流速度 21 对于分布的影响 血液组织的屏障 血脑屏障（BBB） 血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞 外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间 的屏障。只有脂溶性高的小分子药物才能通过血 脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通 透性。同时也有载体的参与, 如像p-糖蛋白的存在 , 使泵入的药物重新泵出来, BBB对于保护脑组织有 重要的意义 22 胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 可经口服吸收的药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎 儿，只是进入程度和速度的不同 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通 过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血 内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式主要以简单扩散 23 血-眼屏障 血-关节囊屏障 24 25 蛋白结合率 可逆性 药物的结合型与游离型呈动态平衡 结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中 特异性低 血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有 明显的差异 竞争性 药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争 和置换 饱和性 血浆白蛋白 血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白 蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。 1-酸性糖蛋白 其浓度仅为白蛋白的1/50-1/60，容易引起饱和， 因此，对于与1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起 游离药物浓度变化 26 白蛋白结合酸性药物 1酸性糖蛋白或脂蛋白结碱性药物 球蛋白许多内源性物质及维生素等 27 选择性结合 特殊组织的结合 碘 甲状腺 硫喷妥钠 脂肪 四环素 骨骼 地高辛 心肌 28 药物代谢过程 酶的作用（蛋白的量和活性） 脂溶性药物 第一相反应（氧化、 还原、水解反应） 第二相反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化、 氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化） 水溶性代谢产物 尿和胆汁排泄 29 30 药物氧化代谢 细胞色素P450单氧化酶系 非微粒体酶 单胺氧化酶 31 CYP1A1/2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 CYP2E1 细胞色素P450代谢酶的特点 主要存在于微粒体内 少数存在于其它核膜中 在肝脏的活性特别强 为其它脏器的3-30倍 其中 CYP3A活性在小肠也特别高 分子多样性 同一类酶有多个分子种类 只氧化脂溶性药物 基质特异性差 一种酶可代谢多个药物 一个代谢途 径可有多个酶参与 活性可被多个化合物诱导 活性容易被其它化合物所抑制 32 人类肝药酶活性的影响因素 影响因素活性的变化 低蛋白饮食 低下 高蛋白饮食 增加 高龄低下 - 不变 妊娠低下 - 不变 吸烟增加 一些水果蔬菜增加 甲状腺功能低下低下 肝硬化低下 肾病不变 - 低下 癌症不变 - 低下 糖尿病不变 - 低下 33 药物的排泄 尿中排泄 肾小球滤过（40埃） 肾小管分泌 肾小管再吸收 胆汁中排泄 代谢产物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等 排泄后在肠道吸收肠肝循环 非胆的消化道排泄 唾液 胃液 胰液 肠液 其它途径 汗腺 乳腺 34 35 局部血流速度 36 综上所述，影响药物的体内药代动力学主要 原因在于： 1）肝脏代谢酶活性 2）肝血流的变化 3）血浆中药物蛋白结合率； 4）药物局部环境的pH 5）肾脏血流的变化 疾病状态下的药代动力学 肝病 肾病 循环系统疾病 内分泌系统疾病 37 肝病状态下的药代动力学 38 主要内容 肝脏的生理结构 疾病状态下的病理过程 与药代动力学相关因素 药动学参数与肝功检查值 对于肝病患者用药时的注意点 肝病状态下的药代动力学 39 肝脏的解剖位置 40 肝脏的组织学结构 41 肝内血流（胆汁）走向 42 毛细胆管胆小管 胆管 肝外胆道 43 肝脏的血液供应及血流动力学 肝脏是体内实质器官中血供最为丰富，代谢率最高的器官， 血流量约占心血流量的25%，约为1-1.3ml/min/g肝重，全身 血量约每两分钟流经一次 肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占 25%,门静脉占 75% 肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调 节。 当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例可能发生变化。门 静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制，门静脉的血供可 以相当程度地补偿肝固有动脉的供给，但肝动脉不能完全 补偿减少的门静脉血流 44 作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响 药物机制作用 肾上腺素兴奋1、2及1、2受 体 小剂量扩张肝动脉、缩门静脉，大剂量收缩肝动 脉、肝窦，减少肝血流量 去甲肾上腺素兴奋1，2及1受体缩肝动脉、门静脉及肝窦，减少肝、肠、脾血流 量 异丙肾上腺素兴奋1、2受体扩肝动脉及肠、脾容量血管，对门静脉无直接作 用 阿拉明兴奋1，2及1受体肝动脉、门静脉的阻力血管及容量血管均收缩 多巴胺兴奋多巴胺及1、1受 体 小剂量扩张容量血管，大剂量缩肝动脉、门静脉 酚妥拉明非选择性拮抗受体阻止肝动脉、门静脉收缩 酚苄明相对选择阻断1受体全身动脉和门静脉压下降，肝窦扩张 柳丁胺醇选择性兴奋2受体剂量依耐性肝动脉扩张 普萘洛尔非选择性拮抗受体降低肝动脉及肝窦的扩张反应 45 肝脏的主要生理功能 肝脏的造血功能 当造血需要增加过高超过骨髓造血能力的时候，肝脏可以补偿性 造血 内分泌功能 肝脏存在APUD细胞又产生胰岛素、绒毛膜促性腺激素及促肾上腺 皮质激素等细胞，也可以提供一些激素合成的底物 肝脏的免疫功能 肝脏存在的枯否细胞，肝内的内皮细胞和Pit细胞及含有的IgG、 IgA、IgM等多种分泌细胞为肝脏的免疫功能发挥作用 营养物质代谢功能 合成胆汁功能 蛋白质合成功能 生物转化功能 46 肝脏与药物的代谢相关的功能 胆汁分泌起着重要的作用 肝细胞分泌的胆汁达600-1200ml/天,是促进脂类的消 化和吸收是磷脂和胆固醇合成的重要场所 在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用 除了合成自身的蛋白质以外，还合成大部分血浆蛋白 质,占全身总蛋白量的40%以上 另外， 组织中含有丰富的氨基酸代谢酶，氨基酸代谢 活跃 生物转化（包括药物、毒物、外来物） 47 反应 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化反应 细胞色素P450 NADPH.O2 微粒体 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原反应 NADH或NADPH 内质网 水解反应 胞液或微粒体 第二相反应 结合反应 转葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸(UDPGA) 微粒体 转硫酸酶 活性硫酸(PAPS) 胞液 谷胱甘肽转硫酶 谷胱甘肽(GSH) 胞液 乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液 酰基转移酶 甘氨酸 线粒体 甲基转移酶 S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 胞液与微粒体 肝的生物转化反应 48 49 常见肝脏疾病 病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型） 免疫性肝炎 药源性肝炎 脂肪肝 肝硬化 肝癌 临床表现 黄疸、肝肿大、门脉高压、 腹水、肝性脑病和肝衰竭 慢性病毒性肝炎 是指既往有乙型、丙型、乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年 以上，并有肝炎临床表现者。组织学检查可显示不同程度 的肝细胞坏死和炎症 乙型肝炎病毒进入靶细胞胞浆后侵入肝细胞核，在体内复 制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、递呈进而激活免 疫应答反应，诱发肝脏的免疫病理损伤 丙型肝炎病毒进入细胞后的复制过程，可直接损伤肝细胞 ，同时诱导免疫病理损伤，以及机体对病毒的某些病毒成 分发生的自身免疫反应 50 常见肝病 根据肝组织的损害程度分级（慢性肝炎 ） 轻度表现为门管区炎症，有中性细胞和浆细胞浸润，肝小 叶保持完整，肝小叶内可有轻度肝细胞变性或点状坏死 中度炎症可见门管区扩大，有大量淋巴细胞和浆细胞浸润 ，炎性细胞浸润至门静脉周围，使肝界板破坏，侵入肝小 叶。肝细胞可有嗜酸性变，气球样变等改变，肝小叶受累 范围和程度不匀，常成灶性分布，结缔组织增 重症时，肝细胞坏死融合成带形成桥接坏死，这种病变多 发展成肝硬化 51 52 肝功能不全的分级方法 1、采用生化指标，常用指标ALT或AST、ALP、BIL 2、Child-Turcotte（CT)评分 3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)评分 4、Mayo评分 5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）评分 -朱珠等，肝功能不全分级方法概述，中国药师；2012：15（3）：418 自身免疫性肝炎（AIH） 定义：是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋症、 高血清自身抗体为特征肝脏炎症性病变。 病理：门管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入行程 界板炎症是主要特征。肝小叶内可见点状或片状或碎片状 坏死，病情进展时也可出现桥接坏死，但门管区炎症一般 不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，除最轻症外几乎 所有的AIH都存在不同程度的的纤维化，严重病例可有肝 硬化。当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常 至静止期 53 药物源性肝炎 定义 是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起 的不同程度的肝损害 发病机制 * 药物代谢异常 I相反应中，最重要的肝药酶P450酶，受许多因素 的影响，解毒的速度变慢或毒性诱导酶速度加速；II相反应中还原 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足影响药物毒性代谢产物 的生物转化，产生肝毒性 * 免疫反应 药物或代谢产物与肝内某些特异性蛋白结合成抗原诱导 免疫应答，导致肝脏免疫病理损伤 * 遗传因素，CYP450多态性影响药物或毒性代谢产物转化速度，导致 毒物蓄积，产生肝脏损伤 54 脂肪性肝病 定义 以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，无过量饮酒史的临床 综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化 单纯性脂肪肝 肝细胞脂肪变30%，无明显炎症、坏死和纤维化，视可见脂肪病变 的多少分为轻、中、重 脂肪性肝炎 以肝细胞大泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程 度的坏死，小叶内混合性炎症细胞浸润，是进展为肝硬化的关键期 脂肪性肝纤维化和肝硬化 肝腺泡形成广泛窦周纤维化，继而出现局灶性或广泛门静脉周围纤 维化，再出现局灶性 或广泛桥接纤维化，而后出现脂肪性肝硬化 55 肝硬化 定义 是有不同原因引起的慢性、进行性、弥漫性，在肝细胞广泛变性 和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶， 导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏，至晚期出现肝功能衰竭，门脉 高压，和多种并发症的肝病 肝脏 在肝细胞坏死的基础上，小叶结构塌陷，弥漫性纤维化及肝脏结 构破坏，代之以纤维包裹的异常肝细胞结节。根据结节的形态可分为： 小结节型肝硬化（酒精性和淤血性）、大结节型肝硬化（慢性乙肝、丙 肝继发的肝硬化)和大小结节混合型肝硬化(1-AT缺乏症，有些Wilson 病和一些乙肝继发的肝硬化） 脾 常中等肿大，门静脉压增高，脾慢性淤血，脾索纤维组织增生所致 56 胃肠道 由于门脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉曲 张、淤血。胃肠粘膜常因淤血、水肿而增厚，常伴有慢性 炎症 肾脏 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗体循环免疫复合 物形成的免疫损伤，造成膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾 炎和肾小球硬化。门脉的增高使肾小球入球动脉痉挛，随 着肾小球血流量的减少，可导致肾小管变性坏死，由于肝 硬化时胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，引起肾小管变性 、坏死，导致急性肾功能衰竭 57 肝病的临床特点 初发时较为隐蔽 在一般的生化检查中,指标并无明显的异常，但实际 上多有不同程度的肝细胞损坏 临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭 检验结果往往同临床表现有些差异 58 59 黄疸 黄疸是由血液中的胆汁色素、胆红素的不正常增高 引起的皮肤、巩膜的黄色改变。 其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍， 过量的胆红素逆流入血所致。 肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管， 导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于 结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引 起高胆红素血症。 血浆中总胆红素34mol/L时出现显性黄疸 大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞 争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药 物代谢 常见临床症状 60 肝 肿 大 肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。 但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范 围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增 大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大 迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解 肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。 通常肝炎症、脂肪浸润、充血或早期胆管梗阻而增 大的肝脏触之柔软，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不 规则，而肝癌则表现为局限性肿块。 61 门脉高压症 最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。 门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管） 以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流， 因为这些旁路，正常时经肝脏分解、排泄物质得以直接进 入体循环。 门静脉高压导致的门静脉-体循环旁路，而使经肝脏 代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致 药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效 增加，甚至出现毒副反应 62 腹 水 腹水是液体在腹腔的聚积。 腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常 发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如 癌症、心衰、肾衰竭和结核病也可引起腹水。 肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多 种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水 分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。 腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。 63 肝性脑病 肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是 由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神 经系统功能失调的综合症。 由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能 被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素 可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。 通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可 能是主要原因。 肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另 外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂 也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。 64 肝功能衰竭 肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、 严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临 床综合征，简称肝衰竭。 临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、 脑、肺水肿等 任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导 致肝功能衰竭。 65 已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变 药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效 性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病 药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 黄疸 1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病 肝细胞损害引起的生理功能障碍 代谢障碍 糖代谢 可导致低血糖 蛋白代谢 主要是低蛋白血症 电解质代谢紊乱 钠、水储留 胆汁分泌和排泄障碍 可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积 凝血功能障碍 凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子， 在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活减弱 66 肝功能损坏引起的药物体内过程的改变 使药物的蛋白结合率降低 67 蛋白质合成的障碍 出现低蛋白血症： 血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少； 可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低， 代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红素代谢障碍 与药物代谢相关酶的活性的变化 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降 低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的 活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。 68 69 CYP450酶系的含量的减少 在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正 常肝的63%、36%和47% CYP450酶活性降低 肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、 CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低 70 肝硬化导致肝清除率下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内 药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的 固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的 总的清除率（CLh）降低 肝硬化时半衰期延长的药物 药物名称正常人（h）肝硬化（h） 氯霉素4.610.45 地西泮46.6105.6 茶碱6.028.8 肝固有清除率 肝脏对药物分子代谢的能力，通常用CLh，int 肝清除率 药物从在肝脏消除的量与血的流量呈正比（假设不考 虑蛋白结合率），即 71 肝清除率与肝血流和其固有清除率有关 低（0.7） 卡马西平阿司匹林心得安 安定奎尼丁可卡因 吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪 萘普生硝苯地平利多卡因 硝基安定去甲阿米替林哌替啶 苯巴比妥吗啡 普鲁卡因胺尼古丁 水杨酸硝酸甘油 茶碱普萘洛尔 华法林维拉帕米 在肝脏代谢药物的肝固有清除率 72 不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数 肝脏状态 CYP450 (mol/g) 药动学参数 t1/2 (h) CL (ml/min) AUC (gh/ml) Vd (L/kg) 正常12.66.5793550.57 脂肪肝7.98.1584910.54 酒精性肝炎4.522.32916810.47 肝硬化5.928.91519650.46 安替比林在肝脏的消除率在0.05以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白 结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄 73 不同程度的肝病与CYP 酶及药动学参数的关系 74 肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除 率和游离型清除率的变化 半衰期(h) 血浆清除率（ml/min) 全药物游离型 正常人17.57.1243 肝硬化患者19.67.8115 氯苯丁酯是降脂类药物，蛋白结合率为90%以上， 是代谢依赖型高蛋白结合率类药物 75 血浆蛋白结合率降低 肝功能障碍，低蛋白血症 白蛋白 白蛋白30g/L时，无变化 白蛋白30g/L时，逐渐降低 1-AG 浓度减低，结合率下降 内源物质蓄积，产生竞争性抑制 血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素 结合力减弱，结合率降低 76 游离药物的增加明显增加药物中毒的危险 77 肝脏疾病对于肝固有清除率高药物 和肝固有清除率低的药物在血中蛋白结 合率的影响是不同的 肝脏疾病对药物结合率的影响 肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显 肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化 药 物 肝疾病 游离型药物增加率（% ） 肝固有清除率高药物 利多卡因AVH无 哌替啶AVH无 吗啡C15 心得安C38 肝固有清除率低药物 异戊巴比妥AVH/C38 地西泮C65-210 保泰松C400 苯妥因AVH33 C40 奎尼丁C300 氯羟去甲安定C230 丙戊酸AVH37 C260 氯苯丁脂AVH无 C290 AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 78 肝硬化患者的血浆中游离型利多卡 因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系 1-AG (mg %) 利多卡因游离型（%） a为轻度；b为中度；c为重度 79 肝脏血流的影响 肝血流的减少，对不同种类药物清除率的影响不同 80 81 肝硬化时肝血流减少的原因 正常人肝血流为心输出量的1/4，约1.5L/min 肝血流的肝血流的75%75%由门静脉供给，由门静脉供给，2525来自肝动脉来自肝动脉 肝硬化时由于肝硬化时由于肝外侧枝循环肝外侧枝循环的形成，门静脉的形成，门静脉 血流的血流的50507575不经肝而进入大循环，导致不经肝而进入大循环，导致 肝血流量明显减少。肝血流量明显减少。 肝硬化时不同类型药物的清除率 药物分类 药 名 肝清除率蛋白结合率肝硬化时的 血浆清除率 肝血流依赖型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 固有清除率低且高蛋白结合率 苯妥英0.0390- 甲苯磺丁脲0.0298- 华法林0.00399- 固有清除率低蛋白结合率中等 茶碱0.0959 异戊巴比妥0.0361 安替比啉0.0710 82 肝清除率（CLh）与肝血流和蛋白结合率的关系 当游离药物百分率fub 90%时， 当游离药物百分率 fub Q时，（2）式 CLHQ 为低蛋白率，血流依赖性药物 当CLh，int Q时，（2）式 CLH CLh，int 为低蛋白率，肝酶依赖型药物 主要为肝酶依赖性型药物 在肝硬化时不同情况下对不同类型药物 肝脏清除率的影响 药物类型代谢酶肝血流血浆蛋白 结 合率降低 肝血流量 依赖型 固有清除率 低且高蛋白 结合型 固有清除率 低但较低蛋 白结合型 85 首过效应与生物利用度 酶活性降低 肝血流量减少 首过效应减少 生物利用度提高 86 AB 血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml) 血浆拉贝洛尔浓