工程科技抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展课件

抗菌药物的合理应用 及细菌耐药研究进展 1 1 文档之家文档之家-/-/ 感染性疾病是危害健康的重要杀手 感染性疾病（infectious diseases）是临 床上最常见的一类疾病，也是引起患者死亡的 最常见病因之一。 WHO 1997年报告，感染性疾 病死亡的人数占总死亡人数的 33.3% 2 2 文档之家文档之家-/-/ 尽管内、外、妇、儿、五官科、口腔科和眼科等 所有的临床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的统计 资料显示，急性下呼吸道和肺部感染是最常见且发生 率最高的感染性疾病。因此，呼吸科医师更有必要掌 握抗感染药物的合理应用。 呼吸科医师必须掌握抗感染药物的合理应用呼吸科医师必须掌握抗感染药物的合理应用 3 3 文档之家文档之家-/-/ 抗生素 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDE EFFECTS PHARMACOKINETICS 抗生素、细菌、人体 4 4 文档之家文档之家-/-/ 临床抗生素合理使用的意义 n如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用 正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的 “R原则”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到 能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩 短病程和减少医疗费用的关键。 5 5 文档之家文档之家-/-/ 抗生素不合理应用的危害 n降低临床疗效，影响预后 n延长就诊和住院时间，增加医药费用 n诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生 n增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致 死亡 6 6 文档之家文档之家-/-/ 抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌MIC 结果 微生物学 抗菌机制 抗菌谱 药代动力学 吸收、分布、代 谢、排泄 给药方案 药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 7 7 文档之家文档之家-/-/ 抗生素药效学与药代动力学关系研究 PK/PD药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC 8 8 文档之家文档之家-/-/ 抗生素药效学与药代动力学关系研究 n 抗生素PK/PD分 类 抗生素分类PK/PD 参数药物 时间依赖型 （短PAE） TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧 啶 时间依赖型 （长PAE） AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 、酮内酯、甲 硝唑、两性霉素B 9 9 文档之家文档之家-/-/ 第一大类： 时间依赖型杀菌作用 n特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度 增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主 要依赖于接触时间 n超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 n -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克） 1010文档之家文档之家-/-/ TMIC 模式图 时间（H） 抗菌抗菌MICMIC TTMICMIC 血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L） TMIC 给药间隔给药间隔 (h)(h) x 100% = x 100% = ? ? 药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线 T T MICMIC(h)(h) T T MICMIC大于给药间隔的 大于给药间隔的40%40%， 则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效 1111文档之家文档之家-/-/ 时间依赖型抗生素 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积 中国抗感染化疗杂志 2003： 177 1212文档之家文档之家-/-/ 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦 为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h ），一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是 等距离给药，每6-8小时一次。 青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快， 以6-8h投药一次等距离投药较妥。 1313文档之家文档之家-/-/ 长半衰期的时间依赖型抗菌药物 ，可以一日一次。 如头孢曲松 半衰期为8h，可以一日 一次给药。 如阿齐霉素 半衰期长达35-48h，一 日一次，也有人主张可隔日一次。 1414文档之家文档之家-/-/ n特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超 过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并 维持一段时间。 n氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B 属于此型。 n体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 n对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。 第二大类: 浓度依赖性抗生素 1515文档之家文档之家-/-/ 1616文档之家文档之家-/-/ n低浓度易诱导适应性耐药 n高浓度不易选择耐药 n高剂量少次数给药可避免耐药 n如氨基糖苷类应一日一次给药 n如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次 浓度依赖性抗生素特点 1717文档之家文档之家-/-/ 注意抗生素后效应（PAE）作用 n抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后 ，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的 现象。这是一种非致死性损伤。 n原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如- 内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类 与细菌核糖体的结合）；促白细胞效应： 抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀 伤。 1818文档之家文档之家-/-/ 影响PAE的因素（1） 1. 同一抗生素对不同细菌的PAE值 不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1 -3h，而对G杆菌几乎无PAE或极短 （100/13-18 nAmikin24 nGentamicin 27- 40 nNetilmicin 14-20 nIsepamicin80 nLevofloxacin100 nLinezolid450 nVancomycin15 2323文档之家文档之家-/-/ 临床不合理用药表现 2424文档之家文档之家-/-/ 不合理用药表现（一） n表现一：忽视鉴别诊断 对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病 对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药 前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别 有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、 寄生虫病。 2525文档之家文档之家-/-/ 发热性疾病病因分析 （2796例，1990-1996） 2626文档之家文档之家-/-/ 成人“未明热”病因分析 2727文档之家文档之家-/-/ 老年病人发热性疾病病因分析 2828文档之家文档之家-/-/ 危 害 1.误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使 这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后 2.增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力 ；增加二重感染及不良反应 3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲 4. 增加医疗纠纷 2929文档之家文档之家-/-/ 表现二：病原学诊断明显滞后 于临床实际需要 n标本送检率低（8%-20%），重复送检率更低 n及时、规范收集标本者尚不普遍 n检验方法偏少 n先进技术引用不够，投入不足 n检出阳性率低，时效性差 n临床医师善于分析培养结果者尚少 3030文档之家文档之家-/-/ 血培养的基本要求 1.在发热时采血，一般地讲，发热越高，阳性率越高。 2.一次血培养，应该包括3份血样（至少二份），各份 间相距15-30min。 3.部分病人要连续采血二天。 4.每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。 5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。 3131文档之家文档之家-/-/ 痰液培养标本有一定的特殊性 n筛选痰液的标准 鳞状上皮细胞 25个/低倍视野 或两者之比为1：2.5 n经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原 菌有临床意义 n痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml 3232文档之家文档之家-/-/ 不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别 n痰 106cfu/ml n纤支镜 105cfu/ml n支气管肺泡灌洗 104cfu/ml n经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡 103cfu/ml 灌洗，有慢阻肺史者 3333文档之家文档之家-/-/ 危 害 1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏 ）； 2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物 不合理使用； 3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析； 4. 无法监测耐药性情况的变动； 5.无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查。 3434文档之家文档之家-/-/ 不合理用药表现（二） 在“选药”方面的表现 表现之一：惯于选用广谱抗菌药物 ，经验性治疗时如此，病原菌确定 之后依然如此。 3535文档之家文档之家-/-/ 氨苄西林、阿莫西林、替卡西林-克拉维 酸、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林、哌拉西 林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素 、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。 目前应用最多的广谱抗生素药目前应用最多的广谱抗生素药 3636文档之家文档之家-/-/ 应用头孢吡肟的适应证（供参考） 1.产AmpC酶菌所致的院内感染 2.部分产ESBL菌所致的院内感染 3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗 4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用 注意：不推荐用于社区感染 3737文档之家文档之家-/-/ 应用亚胺培南的适应证 n病原未确定前的严重感染 n需氧菌与厌氧菌的混合感染 n免疫缺陷者的严重感染 n产ESBL菌株的感染 注：不宜用于治疗中枢神经系统感染 3838文档之家文档之家-/-/ 替卡西林-克拉维酸的适应证 n肠杆菌科细菌感染 n假单胞菌感染 （包括腹、盆腔感染） n 嗜麦芽窄食单胞菌感染 3939文档之家文档之家-/-/ 哌拉西林-他唑巴坦的适应证 n敏感G-杆菌（产-内酰胺酶者）所 致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组 织感染、骨关节感染与败血症 n需氧菌与厌氧菌的混合感染 4040文档之家文档之家-/-/ 危 害 1.菌群失调者增加； 2.耐药率普遍上升； 3.治疗失败者增多； 4.用药花费增加。 4141文档之家文档之家-/-/ 广谱抗菌药物的应用原则 n重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广 谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情 发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。 n一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或 换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗 效。即降阶梯治疗（de escalation therapy， 2001）。 4242文档之家文档之家-/-/ 表现之二 忽视特殊感染应 用广谱抗菌药并不能解决治疗 问题 4343文档之家文档之家-/-/ 大环内酯类在抗感染方面独特优势 n用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲 菌、幽门螺旋杆菌感染。 n还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染 。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与 破坏作用。 n以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳 4444文档之家文档之家-/-/ 磺胺类药物的治疗地位 嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染 布鲁菌属感染 弧菌属感染 卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染 亲水气单胞菌感染 沙门菌感染 志贺菌感染 百日咳菌感染 A型溶血性链球菌感染 流脑 黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染 4545文档之家文档之家-/-/ 表现之三：对特殊抗菌药物未采用 “重点保护”或适当控制的措施 n万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林金葡 菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。 n近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少 ，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明 显上升。 n上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张 用于预防感染。 4646文档之家文档之家-/-/ n利福平 对多种病原菌有杀灭作用，包括G+球菌 与杆菌，G-球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有 抗菌活性 n由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结 核病，或与相关药物联用治疗某些其他感染 n不主张单用治疗非结核杆菌感染 4747文档之家文档之家-/-/ 甲硝唑与替硝唑 对厌氧菌有强大的杀菌作 用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现 象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗 厌氧菌药联合应用，如泰能、克林霉素等。 4848文档之家文档之家-/-/ 表现之四：未注意抗菌活性的差别 在同一类中，先选用活性强的，治疗失败 后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不 优先选用抗菌活性强的。 如磷霉素与-内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌 细胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性弱，只适用 于轻、中度感染；若治疗较重感染，须与氨基糖苷类 合用（有协同作用），适用于金葡菌（包括MRSA）与 铜绿假单胞菌所致感染 4949文档之家文档之家-/-/ n对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的 抗菌活性仍比耐酶青霉素强。 如氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌 抗菌活性逊于青霉素。 一代头孢抗菌活性： 头孢唑林头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄 。可是目前应用头孢唑林者尚较少。 5050文档之家文档之家-/-/ n大环内酯类对多数G+球菌的抗菌活性较 强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。 n阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比 红霉素强4倍以上。 5151文档之家文档之家-/-/ 表现之五： 未依药敏结果选药 n药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与 临床疗效之间的一致率仅是70%80%。 n如已检出病原菌，所选药物为敏感者可继续应用 ，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药； n如已奏效可酌情减量，或改用口服； n如临床未奏效，则依药敏结果换药。 5252文档之家文档之家-/-/ 药敏试验结果的解释 n敏感：常规剂量其平均血药浓度已超过 MIC5倍以上 n中介：使用较大剂量后，其平均血药浓 度相当于或略高于MIC n耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度 仍达不到抑杀该菌所需的MIC 5353文档之家文档之家-/-/ 如遇多种药物均敏感怎么选药 尽可能选： 1. 抗菌谱窄的 2. 感染局部浓度高的 3. 治疗方案易于执行的 4. 不良反应少的 5. 利于遏制耐药性产生的 6. 价格合理的 7. 药供充足的 5454文档之家文档之家-/-/ 常见不合理选药表现 1.继续用已证实耐药的抗菌药 2.未能及时换上最合适的敏感抗菌药 ， 注意药代学特点、不良反应不够等 3.误换可能诱导耐药性的药物 如已证实 为产ESBLS菌株，却用头孢他定或头孢吡 肟 5555文档之家文档之家-/-/ 如检出多重耐药株，应选用适当药 物联合应用，剂量要足，并尽量避 开用常用抗菌药物。 5656文档之家文档之家-/-/ 不合理用药表现（三） “治疗方案”不合理 5757文档之家文档之家-/-/ 表现之一 给药途径不尽合理 n选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的 重要措施之一。 n一些药物既有口服制剂，又有注射剂。 如头孢呋辛、头孢拉定、SMZ-TMP、甲硝 唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉 素，部分大环内酯类等。 n轻、中度感染：口服或肌注 n病情较重者：应采用“序贯治疗”。即先用 注射剂，后用口服剂， 5858文档之家文档之家-/-/ 提倡药物口服，必须注意几点 n抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收； n对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于 肠道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂 ）或某些肠道感染（咪康唑、万古霉素） 的治疗； n如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。 5959文档之家文档之家-/-/ 对口服吸收良好的抗菌药物 要注意药物之间的相互作用 n多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝 、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯 合，或使服药者胃内pH增加而吸收减少，血 药浓度降低抗菌作用减弱； n氟喹诺酮类亦有类似情况。 6060文档之家文档之家-/-/ n相反，某些口服药与抗菌药物合用却可 使后者吸收增加。 n如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧 氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加 。 n如利福平与克拉霉素合用，利福平的血 药浓度上升。 6161文档之家文档之家-/-/ 关于口服抗菌药物与食物 （一）与进餐无关的抗菌药物 1. -内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄 头孢克洛 2. 萘啶酸 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星 6262文档之家文档之家-/-/ （二）宜在餐前0.5-1.0h服用者 1. 青霉素V 氨苄西林 氟唑西林 氟氯西林 2. 阿奇霉素 红霉素 罗红霉素 3. 氯霉素 四环素 4. 利福平 5. 拉米夫定 6363文档之家文档之家-/-/ （三）宜在进餐中或餐后服用 n 阿莫西林/克拉维酸 头孢泊肟 n 多西环素、米诺环素 n 夫西地酸（褐霉素） n SD SMZ-TMP、呋喃妥因 n甲硝唑、替硝唑 n氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑 n金刚烷胺、沙奎那韦 6464文档之家文档之家-/-/ 配完后必须立即输用的药物 n阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多） n亚胺培南 n异烟肼 n青霉素G 如在30放置24h，其效价下降 56%，而青霉烯酸增加200倍 6565文档之家文档之家-/-/ 静脉给药时注意事项 n是否需要进一步稀释？ n可配伍的液体是多少？ n最高浓度是多少？ n静注？静滴？ n最佳注射速度是多少？ n有无其他注意事项？ n是否需要“复配”？ 6666文档之家文档之家-/-/ n只能用生理盐水稀释者 氨苄西林（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸 磺胺嘧啶（pH为9.610.5） n不能用生理盐水稀释者 两性霉素B（产生沉淀） 6767文档之家文档之家-/-/ n不宜用注射用水 阿米卡星 n只能用注射用水 异烟肼 n不宜用5%葡萄糖液稀释者 万古霉素 6868文档之家文档之家-/-/ 静脉输液时的最高浓度（1） 0.1mg/ml两性霉素B 0.2mg/ml米诺环素 1mg/ml庆大霉素 2mg/ml环丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml阿米卡星（ 0.4g：160ml) 3mg/ml奈替米星 6969文档之家文档之家-/-/ 总之，静脉途径给药时，在药种选 择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给 药途径与速度，是关系到抗菌效果的重 要条件。 7070文档之家文档之家-/-/ 表现之二：剂量过大或过小 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身 的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾 功能等而有所调整。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体 表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发 现。 7171文档之家文档之家-/-/ 据某院调查100次成人应用阿莫西林-克拉维酸的日用量 ，结果是： n每日 1.2g 20% 2.4g 60% 3.6g 20% (以上均以静滴给药） n评价：日用量应在3.6g7.2g之间， 此组调查说明用量偏小者较多 7272文档之家文档之家-/-/ 据某院187次应用剂量调查： 药物为头孢哌酮-舒巴坦 n每日用量 2g者占 32.7% 3g者占 3.2% 4-6g者占 63.6% 9g者占 0.5% n评价：成人每日用量应在4-8g之间，约 三分之一偏少 7373文档之家文档之家-/-/ 另一调查显示，56例次克林霉素 日用量（成人）分别为： 1.2g 18%(10人） 2.4g 82%(46人） 评价 日用量应在0.61.8g之间， 此组部分病人用量偏大。 7474文档之家文档之家-/-/ 氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首次冲击量 首次冲击量（mg/kg） 维持量（mg/kg） 庆大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h 阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h 奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h 引自国家药典委员会编临床用药须知（2000） 7575文档之家文档之家-/-/ 可能的危害 n剂量过大，血药浓度过高，可 引起毒性反应； n剂量不足，血药浓度过低，难 以产生疗效，易诱发耐药性。 7676文档之家文档之家-/-/ 表现之三：给药间隔不合理（1） 1. 各药的半衰期多长？ 2. 所用抗菌药物是“浓度依赖 型”，还是“时间依赖型”？ 7777文档之家文档之家-/-/ 表现之三：给药间隔不合理（2） 3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的PAE有什么 特征？ 4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和 感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否达 到治疗目的？ 5.病人的肾功能状况等如何？ 7878文档之家文档之家-/-/ 半衰期是安排给药方案(包括给药间隔) 的重要参数。通常在一次给药经过3.32个半 衰期，体内剩余仅10%；如经过6.64个半衰期 ，则仅剩余1%。但是，在单位时间内，血药 浓度水平越高，即消除的药量越多。 7979文档之家文档之家-/-/ 注意肾功能对半衰期的影响 n链霉素的半衰期为2.42.7h，肾功能衰 竭时可达50110h； n环丙沙星的半衰期为4h左右，肾功能减退 时稍延长（6h）。 8080文档之家文档之家-/-/ n 有明显PAE者: 最佳给药间隔=血药浓度MIC的时 间+PAE的时间 n无明显PAE者: 给药间隔=血药浓度MIC的时间 8181文档之家文档之家-/-/ 短半衰期抗菌药物（t1/212h之间 ）一日给药一次,无论剂量多大，都是不合 理的，如青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除 速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。 8282文档之家文档之家-/-/ 对时间依赖型抗菌药物，白 天多次给药，黑夜则12h不给药 ，也是不合理的。因为不能有 效维持MIC，影响抗感染效果。 8383文档之家文档之家-/-/ 长半衰期的时间依赖型抗菌药物 ，可以一日一次。如头孢曲松 半衰 期为8h，可以一日一次给药。在门诊 病人中，能显示其优越性。 8484文档之家文档之家-/-/ 浓度依赖型抗菌药物，其抗菌 活性在一定剂量范围内随浓度增加 而增加，如病情并不十分重，可以 一日一次。如链霉素（半衰期仅2- 3h）治疗肺结核，通常为一日一次 。 8585文档之家文档之家-/-/ 半衰期长的浓度依赖型抗菌药 物，只需一日一次。 如氟罗沙星半衰期9-13h，只需 每日一次； 阿齐霉素半衰期长达35-48h， 一日一次，也有人主张可隔日一次 。 8686文档之家文档之家-/-/ 表现之四：疗程过短或过长 n凡用药一二次或1-2日，即被停用 或换用，大多属于不合理用药。 n原因多样：诊断改变；药物供 应中断；上级医师不同意下级医 师用药；发生严重不良反应（如 过敏性反应）。 8787文档之家文档之家-/-/ 用药15日以上的原因 1. 病情需要：如结核病、感染性心内膜 炎、慢性骨髓炎、前列腺炎； 2. 判明是否痊愈遇到困难，担心复发； 3. 医生无计划一直用到出院。 一般说，用药15d以上而疗效不好，应寻 找原因。 8888文档之家文档之家-/-/ 表现之五：联合用药过多 与联用不恰当 n使用适应证失控，导致联合用 药率过高 n联合方式杂乱，甚至同一种病 一人一式，已出现“失大于得 ”的局面 8989文档之家文档之家-/-/ 联合用药的目的 1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用， 以提高疗效，用于控制严重感染； 2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）； 3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生 素的剂量）。 9090文档之家文档之家-/-/ 某综合医院（非手术科室）2001年资料 n单用 67.7% n联用 32.3% 二联 22.0% 三联 7.6% 四联以上 2.7% 9191文档之家文档之家-/-/ 某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）（ n=1009） n术前 单用61.3% 联用38.7% n术后 单用50.6% 联用49.4 包括二联 39.9% 三联 6.5% 四联以上 3.0% 9292文档之家文档之家-/-/ 联用后出现拮抗作用（1） 如克林霉素+红霉素（两药的作 用靶位相同，均为核糖体50S亚 单位） 快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联 用应尽量避免，前者如大环内 酯类，后者如-内酰胺类 9393文档之家文档之家-/-/ 联用后出现拮抗作用（2） 利福平与甲氧苄啶（TMP）合用，使前 者清除明显增加和半衰期缩短 呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌 、克雷伯菌出现拮抗作用。 哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单 胞菌等可能出现拮抗作用。 9494文档之家文档之家-/-/ 常见耐药菌感染的治疗现状 9595文档之家文档之家-/-/ 当前院内感染面临的耐药菌 G+球菌 lMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） lMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 ） lVRE（耐万古霉素肠球菌） 9696文档之家文档之家-/-/ 当前院内感染面临的耐药菌 G-杆菌 l肠杆菌科： ESBL （超广谱-内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌 等 l非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 9797文档之家文档之家-/-/ 第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素 过度使用后过度使用后 的的 选择作用选择作用 G-G-G+G+ 产产 ESBL ESBL 的 的 大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌伯菌 等等 高产高产 AMP C AMP C 酶 酶的的 肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等 MRSAMRSA， ， VREVRE， ， PRPPRSP 对第三代，及第对第三代，及第 四代头孢菌素等四代头孢菌素等 耐药耐药 对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 耐药耐药 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素， 碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素 万古霉素 9898文档之家文档之家-/-/ 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 靶点改变 孔蛋白改变 主动外排 其他机制 9999文档之家文档之家-/-/ 100100文档之家文档之家-/-/ 外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 美罗培南被美罗培南被 外排泵排出，外排泵排出， 而亚胺培南而亚胺培南 未被排出未被排出 外排泵 排出通道 (OprM) 外膜 外周胞质 连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵 (Mex B) 膜孔蛋白 101101文档之家文档之家-/-/ 细胞外膜、细胞壁 细胞膜 OprD2 蛋白通道异常导致蛋白通道异常导致膜通透性减低膜通透性减低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的 特异性通道。特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。 2018/12/262018/12/26102102文档之家文档之家-/-/ 靶位蛋白的改变 n细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导 致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗 菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌 药抑制细菌合成蛋白质的能力 n耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs 结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降 n MRSA: PBP2a 2018/12/262018/12/26103103文档之家文档之家-/-/ 内酰胺酶 - 最主要的灭活酶 1.是微生物所产生破坏青霉素类、头孢