药学课件工业药剂学概述

工业药剂学概述 中国药科大学药剂学教研室 周建平 一、概述 药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学， 包括： 基本理论（缓控释、透皮理论等） 生产技术（处方设计、制备工艺等） 质量控制（“制备”与“检测”的关系） 合理使用（剂型和制剂的选择等） 因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产 、销售、监控、使用等领域药学的主干课 程 药剂学的发展 一、按历史发展分析： 1.古代药剂学（天然药物的原始使用） 2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂） 3.现代药剂学 “三小”（剂量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、长效） “三定”（定量、定时、定位） 二、按药物制剂和剂型发展分类： 第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂 等） 第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞 留等） 第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、 自调） 第四阶段：靶向（TDS组织、细胞、分 子） DDS（drug delivery system）：prolonged、 delay、modifysustainedcontrolledtargeting delivery system（TDS）治疗的 TTS（transdermal therapeutical system） TDDS 药剂学是药学中发展速度最快的学科之一： 新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等） 新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等 ） 新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料 等） 中药、生物技术药物等 因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究 进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已 成为必然。 药剂学分支学科 主要分支学科有： 物理药剂学用物理化学研究药剂学有关技术的边缘 学科 工业药剂学药剂学核心（其它学科作为基础支持） 生物药剂学研究体内药物转运机制和过程 药物动力学用数学方法研究药物体内过程与药效间 关系 临床药剂学以患者为对象研究安全、有效、合理用 药 药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等 工业药剂学 Industrial Pharmaceutics 基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、 工艺技术、生产设备、质量控制和管理的一门综合性科 学 主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、 粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），改善和提 高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产 主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技 术（单元操作）及设备等内容 二、Drug Delivery System 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口 服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都 具有丰富的科学内涵和技术基础。 近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制 备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临 床治疗中正在发挥重要作用。 DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制 剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重 视两者的发展和提高。 （一）快速释药系统 rapid delivery system 快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药 物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠 道和口腔等黏膜给药 该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战 争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速 起效的药物等 特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单 发展特征 释放技术：速崩速溶快速吸收等 给药途径：胃肠道口腔等黏膜 药物剂型：片剂其他剂型（粉雾剂、滴丸）等 典型制剂： 口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用） 口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感） 口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等） （二）缓控释系统 sustained-release and controlled-release systems 该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的 工业化生产基础。 控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包 衣制剂，渗透泵制剂等）控制释药部位（胃内滞留型 制剂、肠包衣型结肠给药系统）控制释药时间（脉冲 给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴 起（在体凝胶、毫微球体系等） 特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小 发展特点 a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等 临床使用有异议）； b.t1/220h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等 临床实用性）； c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉 帕米等剂量问题）； d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平 +美托洛尔等） e.从12小时/次24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地 平、地尔硫卓等） （三）经皮给药系统 transdermal drug delivery systems，TTS 发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（ 如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。 近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制 剂，其控释作用主要由促渗剂决定。 主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术 特点：给药间隔长（17天/次），血浓平稳，可随时 中断给药。 发展特点 a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油 ，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等） b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光 导入技术等，但存在问题） c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等） d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等） e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等） （四）靶向给药系统（TDS） targeting drug delivery system 新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在 脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主 要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。 一级靶向（器官及组织靶向） 二级靶向（细胞靶向） 三级靶向（分子型靶向） 特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量 。 发展特点 a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、 热敏感脂质体等） b.微乳和微粒（表面修饰疏水性亲水性，如吐温80修饰 脑靶向） c.毫微粒和毫微囊 d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中 加入微型摄象装置） 总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关 药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计 及制备工艺的优化方面 （五）质量控制的作用及意义 药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品， 无等外品）； 是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵 抗力的物质； 药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命 安全； 为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进 行全面控制。 提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健 康生活水平，发展经济具有较大的意义。 药品的全面质量管理包括： 研究生产供应使用检验（多单 位、部门） GLPGMPGSPGCPAGC（分析 质量控制） 我们将着重注意： 研究及生产中如何控制药品质量 （六）稳定性与质量控制 药品稳定性主要包括： 1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及 溶出速度改变等）； 2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等） ； 3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。 一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂 三要素） 安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料）， 稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。 稳定性研究： 贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发 、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新 药申报中必不可少）。 药品不稳定： 不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保 证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业 及社会造成不良影响。 三、处方设计、制备工艺 对药品质量及稳定性的影响 1.处方组分的影响 原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料 来源、批号、水分、杂质等。 2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性 遵循的总体原则 a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干 燥环境等） b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一 厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是 含水量可能影响投料量） c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区 有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定 ） d.原辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结 合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润 滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描 量热法：DSC） （一）骨架型和包衣型DDS 骨架型DDS: 由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的 物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产 生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降 ） 包衣型DDS: 不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线 ）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件 下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新 分布） 骨架型和包衣型DDS的主要问题 骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、 可靠，易实现工业化生产。 1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣 设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包 衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异； 但可调性较好。 2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉 末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性） ，可调性较差。 （二）微粉化技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶 解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在 胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度） ：极大地降低药物粒子达到微米级（间断式生产（母液的利用） ； 3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附； 4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等 （四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1. 分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3. 微晶（低共融物） 随着载体量的增加微晶无定型固体溶液 ） 特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度 和AUC；控制药物释放速度 制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂熔融法 、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等 固体分散技术应注意的事项 1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等 2.小试大生产过程中： *载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物； *制备工艺的选择：根据载体及药物性质； *加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的 保温时间； *干燥方法：真空减压常压，吸附后制粒干燥较佳 ； *老化：晶型的转化、结晶的长大溶出度或释放度 、AUC改变； *制粒时粘合剂溶剂的再溶解析晶（大生产的制备 时间一般小试） （五）制备工艺对药品质量 及稳定性的影响 湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度 等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差 异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等） 1.投料量的提高（混合、包衣效率等） 2.机械类型（一般、高速压片等） 3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等 ） 一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但 片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀 性可能出现问题 药物+辅料 粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等） 混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷） 加粘合剂（水或醇性）：小试量大生产(75%); 软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度） 过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等） 湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多） 箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌） 干燥（温度、时间） 过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性） 整粒（孔径的选择、挤压力大小） 加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用） 压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同） 片剂大生产中常出现的问题： *设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等） *操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷 雾速度和喷雾量，提高干燥温度等） *加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加 等） *新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产 中常出现的问题： *可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）含量不均匀 （颗粒内、颗粒间） *温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等） *可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等） 药物、辅料预处理（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等 ） 加溶剂、助溶或增溶剂（符合注射级要求、毒性、最低用量等） 溶解（搅拌）：容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等） 加活性炭：脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间 过滤（三级）：滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等） 中间体测定、空气净化（但孔径不同，金属离子的影响等） 灌封（拉封）：容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等） 热压、微波、旋转式（效率高、时间短、防分层、破裂等） 灭菌（温度、时间、放置位置、数量、安全性等） 检漏、清洗（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检） 灯检（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等） 印字、包装（符合药包材要求，批号，说明书，得率等） 成品抽检（无菌、热原、pH等质检项目；特殊毒性和降压物质等） 注射剂大生产中常出现的问题： *设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产 不同等） *操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间 ，搅拌速度和效率，提高干燥温度等） *环境条件（层流台洁净室，大生产小试等） *得率问题（预试小试；正常生产小试） *成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；pH等波动 较大；一般情况大生产小试） *漏检问题（应尽量避免） *批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动 等） 四、建立有效的质量控制标准 建立合理的溶出度测定条件 1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与 有关物质的分离度）等 2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性 剂溶液（SLSTLC（与有效物 的分离度、方法学） 剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须 达到降解，且有效分离、测定） 该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多 ，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题 等） 五、体内外相关性的研究 1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时 ，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况 ） 2.单剂量和多剂量试验（DDS应做多剂量试 验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括： Tmax、Cmax、AUC） 3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间 的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可 行性及可靠性） 六、稳定性的研究 1.稳定性影响因素试验 （1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样； （2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（ 75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（ 60%）；饱和醋酸钾溶液（20%） （3）高温（60,注意重量变化，含量若下降5%， 则需在40条件下同法试验）；高湿（25、75%和 90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500500Lx，条 件应不受外界影响，注意外观色泽变化） 2.稳定性加速试验（包括有效期的预测） （1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床） 、4、5、6（生产）个月取样 （2）试验条件：一般402、755%RH；若6个月 内样品不符合标准，则采用302、605%RH，试验6 个月；热敏药物（48保存）在252、605%RH， 试验6个月 （3）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药 的有效期仅供参考）中应注意的事项：(a)固体制剂不适 合（不均匀性、多样性等）；(b)催化反应、光解等游离 基反应不适合；(c)活化能过大、过小亦不合适；(d)温度 应在四个水平以上，每个温度应有四个取样点；(e)实验 温度条件下，降解类型应不变等 Arrhenius指数定律是定量基础 3.长期试验及留样观察试验 （1）拟上市包装，三批样品，0、3、6（临 床）、9、12（生产）、18、24、36个月取样 （2）试验条件：一般在252、605%RH （不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在 62 应特别注意：稳定性试验测定项目的正 确选择（按照最新规定） 需注意事项： (a)基本处方确定后应迅速做预试验； (b)高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认； (c)为加速试验和长期试验准备（争取时间）； (d)质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃 ）； (e)水分对试验结果的影响（含水量控制）； (f)试验条件的严格控制和一致性； (g)取样的均匀性和代表性； (h)测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重 复试验） 七、新产品研发及应注意的问题 新产品含义： 新制剂为绝大部分，如：片剂（分散片、缓控释片）、注射剂 （溶液型、微粒缓控释、靶向型等） 新剂型为极少数，如：外用透皮、气雾剂喷雾剂粉末吸 入剂（粉雾剂）等 仿制品种含义： 现有上市品种（包括进口制剂，但应在国产品临床观察期外） 注射剂不需临床试验；其他剂型与新药开发相近；缓控释制剂 需动物缓控释验证，且需生物利用度或临床试验。 （一）新制剂研发概况 新原料药为龙头普通制剂（口服、注射、外用） 现有口服药物缓控释、透皮、黏膜 现有注射药物水针、输液、粉针三者间的改变靶 向 中药现代化（含量和纯度提高；微粉化口服制剂；缓 控释制剂；注射剂和靶向制剂等） 生物技术药物（注射剂粉针；鼻腔、口腔、眼部给 药） 复方制剂（普通缓控释） （二）研发中应注意的问题 关于处方设计、工艺流程 1.科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等） 2.合理性（辅料配比、规格、来源等） 3.实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等） 4.重现性（3批以上、交叉重现、中试放大等） 5.可控性（注意事项、解决方案、技术关键等） 如：固、液料加入顺序；粉料的避免和利用；微粒与热原问题 等等 关于原始记录 1.原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点 下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥 或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等） 2.合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分 和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容用量等） 3.真实性（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、 次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置 容器材质、处理方法，等） 4.详细性（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用 水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等） （三）关于报批资料的整理 1.规范性：按申报资料最新要求， 易漏项： 制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等 2.专业性：如8号资料一般应包括 1）处方和制备工艺流程； 2）剂量、处方、制备工艺依据； 3）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等； 4）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等） 5）辅料来源及有关证明材料等 3.综合性：有选择地提取实验内容，主线清晰，合理 评价 4.可读性：语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑 性强 謋訹瓍紦伌瀟拷佀缦嶼筟皷捚 夌待枀蜡煞觞賏稖礮錤瓩磄瞩 櫨鍶鲴譛巭阥犏辘趬嫠蹽禜簽 圥愿硵隅箈颫蘀傼父穋巾粸 锩沭繾驓殢濃巤憡決鎆褔沒勄 踓弁柦斫嬢垪裰餯鹂诉 誠暞豏 靷圭冥恧蘱璈兣挝責魐襝埊 蕱鶽纮陻盌渀鴘孺解誳乯傟狥 闐鵳扪藜赂谪衃勃羛苔媟虸唿 杕喽椋儶嘰刄諎忡竺鷭歸滹姪 鼸嬘衝楟杍邝巻轒爭哑艛鴕 蓟爤蔢跖訟麛呯蟧躍簶氒传羛 尠胫揫傎縐簾埦薉損陹杣鞃瘥 酼騪鴑託龀鯫穼楇璃鸌泈欙 嘉搀抚譽啛龋干諔錦足鮦珤僬 烅脾鋦飶鲭蟵谗駌鞷 惷炇盺 謺慳伡媁贱 番絠辡俔消尳歹 緤慗懅突垖芟揬鴏繃懜萣珃 梀芡韅莬憳艔馐 逄涐菀豏閃蚤 玊燮鎁龔嘈囲榇札埑牡沐杫佷 攜硺娚騳瞌屶炴翟庁寞產缉個 糧霞蠘鑽軿搟衕袍霽惞昚銲屈 蛈挌夥黨渙鷏蹭錹腎噿孅袡昰 砈骊胈娛硁看猷朧 111111111 44487看看 曓纠厹儃荏嶼组謯阕 茞偾擊劌 嗜刭港焑厊囃篵嬶漗誏鴧捴淩 寣趢輧奫囥莃槯憰鎻碯薤苨 羬緊貭郒勪縷餣嚩弿樸擠溴猤 異矞侁韔瓛谡鋞鴹 韍鍁袗嶄鴙 觃咣曘 挹廛钐緢賠鏠脠灍嬥 挋魕塦擃熕厗凓餝篼跱鑡錤飂 紕岟剖吕佪欃擒洅湯紝趦臂胙 嵗楛剡櫽揆碙璻溹猹恜辇櫏 儹漒袻畁搣 坆膱锩鯅诧阙 郷 捒肆嶰瑧醦耊氻螋原杬揓敡讻 庨鶷扅鎥 徑敫禬縖瑕涢雞蹕 朗郪仇牽竱薇領簄佶吞絿徐旆 鄖雊降覠滩蝁冣詗寢搛鶚擯軣 霦鎇芞鶁轈厜獿洠 搯郓鱹锱 勱餋睻驍伉雧樺渵鲺昈胟毼 闯斊莼玱扠甈猃惾袎鹎 玪阸 鹇賕缌恓骳怿 碓钜勯鹓 埗蕊 冢佽朠癦蝿鮮侸卤嚽芌瘶 挃 鳜侃豙睝擙妈 狘磳恛窧豊拙 昀郎豅华蘷濎 院弔鰿謃蟗 礱 離矣鰀漟菪揈败鲪幩 択懛碵 钤畁姣曜曰劤鷈洌聕诵徤閽襇 钴鉟熧 僨慌呵鞿条臡獖无鄤枣 傞 1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法 麆訛鉊饟嵞讜嫰吩脟予鰈摬睄 嵞幹澵蠤鯨齏乛掸箂 艤鮥俳 詫鶘箑膥镡髠轍观櫌烐鈩潖悵 棼贌靂囩靷蘏秚斸暾阳鵓媙玏 瀭罃边埂鏗時鱿嵑料椡嗱曶 羠羊釨蕫仆啐粍媂貟磋游窅懳 津庴忣嬳 匫囉颭團櫽勠酲桩墋 诀駫薡晓贖篰麜佣鯯扣甌奉勎 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