静脉 ccb 合贝爽在急诊科的应用价值课件

探索生命 保护生命 2010年最新全球制药50强榜单 01、辉瑞454亿美元-78.45亿美元 02、赛诺菲-安万特420亿美元-65.67亿美元 03、诺华制药384亿美元-63.08亿美元 04、葛兰素史克378亿美元-62.86亿美 05、罗氏376亿美元-85.7亿美元 06、阿斯利康328亿美元-44.09亿美元 07、默沙东252亿美元-58.45亿美元 08、强生225亿美元-45.91亿美元 09、礼来212亿美元-43亿美元 10、百时美施贵宝188亿美元-36.47亿美元 11、雅培制药156亿美元-27.44亿美元 12、拜耳制药150亿美元-22.53亿美元 13、勃林格殷格翰144亿美元-30.1亿美元 14、安进144亿美元-28.64亿美元 15、武田制药142亿美元-46.57亿美元 16、梯瓦制药139亿美元-8.02亿美元 17、诺和诺德98亿美元-15.21亿美元 18、安斯泰来98亿美元-16.35亿美元 19、第一三共制药81亿美元-18.97亿美元 20、大冢制药79亿美元-研发数据未公布 21、卫材制药78亿美元-16.05亿美元 22、默克雪兰诺77亿美元-17.24 23、吉利德科技65亿美元-9.4亿美元 24、百特国际56亿美元-9.17亿美元 Ref: Pharmaceutical Executive 2010 IMS Health Pharmaceutical Technology 2010 25、迈兰制药48亿美元-2.75亿美元（仿制药公司） 26、施维雅制药46亿美元-研发数据未公布 27、中外制药43亿美元-5.99亿美元 28、健赞制药41亿美元-8.56亿美元 29、Mitsubishi Tanabe（田边三菱）39亿-7.51亿美元 30、优时比制药38亿美元-9.66亿美元 31、CSL制药37亿美元-2.51亿美元 32、眼力健制药37亿美元-7.06亿美元 33、森林实验室公司36亿美元-6.61亿美元 34、美纳里尼制药36亿美元 35、奈科明制药35亿美元-2.85亿美元 36、生物基因艾迪克公司32亿美元-12.83亿美元 37、沙尔制药27亿美元-6.38亿美元 38、爱尔康制药27亿美元-6.65亿美元 39、奥贝泰克制药26亿美元 40、丹麦灵北制药26亿美元-6.15亿美元 41、Celgene26亿美元-4.71亿美元 42、德国通益（Ratiopharm）24亿美元 43、瑟法隆制药（Cephalon）22亿美元 44、住友制药21亿美元-5.43亿美元 45、Hospira制药21亿美元-2.41亿美元 46、Watson制药20亿美元-1.97亿美元 47、阿特维斯制药18亿美元 48、盐野义制药18亿美元-5.43亿美元 49、协和发酵麒麟株式会社17亿美元-4.97亿美元 50、Meda制药17亿美元 数据1：2009年处方药收入 数据2：研发投入 数据1：2009年处方药收入 数据2：研发投入 TANABEs Businesses Headquarters Office Factory Laboratory EuropeEurope U.S.AU.S.A AsiaAsia 植根当地 遍及全球 Tanabe Research Laboratories, Tanabe Research Laboratories, USA, INC. (TRL) USA, INC. (TRL) San Diego, CA Ref：田边三菱美国新公司网站首页 Office Laboratory Factory Mitsubishi Tanabe Mitsubishi Tanabe 在在大中华区六大机构大中华区六大机构 天津田边制药有限公司： 全国6个销售大区 22个办事机构-地区 56个城市驻有销售代表 广东田边 医药公司 田边广州公司 田边上海 田边中国研发中心 田边天津公司 田边台湾公司 New business scheme for 安步乐克 5-HT5-HT 2 2 受体受体拮抗拮抗剂剂 ANPLAGANPLAG 安步乐克安步乐克 适应症: 用于改善慢性动脉闭塞症所引起 的溃疡、疼痛及冷感等缺血性诸症状 最高零售价: 8.74元/100mg片 2010年7月1日再上市TASC間歇性跛行治疗药 5-HT5-HT2A 2A受体 受体拮抗拮抗剂剂 天津田边制药有限公司 位于天津高新产业园区， 首批通过国家 GMP 生产质 量认证企业； 与欧盟GMP的高标准同步 ，2010年2月通过ISO 14001 认证 ； 承担 Tanabe 部分产品在亚 洲的生产和心血管产品线 向南美洲的出口工作； 盐酸地尔硫卓“合贝爽”的成长经历 1968年5月 田边发现了有显著扩张冠脉作用的化学衍生物 1969年6月 德国Freiburg大学Dr.Fleckenstein首先提出了 Calcium拮抗剂的概念 1972年6月 田边向日本国厚生省申请NDA（New Drug Approal） 1973年5月 WHO的INN committee 批准了“diltiazem”通用名 1973年8月 日本厚生省批准Diltiazem 作为“心绞痛治疗药物” 1974年1月 日本收录在“健康保险药品价格 1974年2月 日本开始销售Herbesser 片30mg 1976年10月 与Marion（美国）公司签订技术转让合同 1977年5月 与Synthelabo(法国）签订技术转让合同 1982年6月 日本厚生省批准原发性高血压为追加适应症 1982年7月 与上海延安药厂合作生产，以“恬尔心”商品名销售 1982年11月 Marion 取得FDA的批准，以Cardizem为商标销售 1995年1月 天津田边正式生产销售“合心爽” 19681968年年 19741974年年 19971997年年 19991999年年 NORDILNORDIL STUDYSTUDY 20022002年年 DILTAZIMDILTAZIM 合心爽合心爽 心血管疾病治疗领域的里程碑心血管疾病治疗领域的里程碑 地尔硫卓地尔硫卓 实验室研究实验室研究 HerbesserHerbesser 日本上市日本上市 HerbesserHerbesser- - InjectionInjection 中国上市中国上市 合贝爽合贝爽9090 缓释胶囊缓释胶囊 中国上市中国上市 北欧（北欧（1088110881例）例） 合贝爽研究发表合贝爽研究发表 田边制药向全球药典提供质量标准 中国药典 2005、2010版地尔硫卓的质量标 准也为田边制药提供。 N S O CH2CH2N(CH3)2 O CH3 O H H OMe 地尔硫卓（合贝爽） 男性高血压患者的心率和死亡率的因果关系调查 - Framingham 研究 - 0 10 20 30 40 50 60 65次以下65-7475-8485 心率(次/分) 冠心病 心血管病 综合病 Gillman MW et al : Am Heart J 125 1148 (1993) 对象：5209名 高血压患者 研究目的：心率和死亡率的因果关系的调查。 Age-adjusted 2year rate/1000 死亡原因 男 【摘自Framingham研究数据】 一倍 HERBESSER（合贝爽）在全球100多个国家用于治疗 心绞痛和高血压的药物。至今合贝爽在中国已有20多年 的历史，在全世界的心血管治疗当中扮演了关键角色。 【 Herbesser 】 Herz（心脏） + Bessern（使它更好 ） 来自德语的产品名 “HER”（合贝爽）商品名的来源 五年前我们所认识的地尔硫卓 降低心率迅速平稳降压 合贝爽 控制血压，不减少 冠脉、脑、肾的血流 治疗UAP 保护心脏的钙拮抗剂 快速控制室上速，降 低房颤心室率 静脉静脉 CCB CCB 合贝爽合贝爽 在急诊科的应用价值在急诊科的应用价值 降低心率保护心脏 迅速平稳降压 合贝爽 扩张冠脉 治疗UAP 控制血压不减少 冠脉、脑、肾的血流 今天我们所认识的合贝爽注射剂 快速控制室上速 降低房颤心室率 主要内容 房颤心室率控制：2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中 ，地尔硫卓控制房颤室率（B），2010年ESC房 颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A） 高血压急症及围术期高血压：2005年中国高血 压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制 不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受 体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体 阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（ IB） 降低心率保护心脏 迅速平稳降压 合贝爽 扩张冠脉 治疗UAP 控制血压不减少 冠脉、脑、肾的血流 合贝爽注射剂临床特点 快速控制室上速 降低房颤心室率 主要内容 房颤心室率控制：2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中 ，地尔硫卓控制房颤室率（B），2010年ESC房 颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A） 高血压急症及围术期高血压：2005年中国高血 压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制 不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受 体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体 阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（ IB） 房颤治疗策略指南建议 心室率控制基本措施 血流动力学稳定者 节律控制选择性措施 血流动力学不稳定，症状不能耐受者 抗栓治疗必要措施 对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓 Ref：2010年阜外急诊阜外心血管病医院急诊心脏病专 业指南及进展研讨班研讨班 Pro.杨艳敏 讲义 2006年ACC/AHA/ESC 房颤治疗指南 地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室 率的 I 类用药： 1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为 静脉推注0.25mg/kg ，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。 2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂 型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg. 3、在此指南中，西地兰和可达龙在控制心率方面都作为II线治疗药物 ACC/AHA/ESC2006年房颤指 南指出，钙通道阻滞剂是唯一被证 明能够改善生活质量和运动耐量的 房颤治疗药物，其中地尔硫卓为IB 类推荐。地尔硫卓起效迅速，对于 应激或运动时心室率控制优于地高 辛，特别适宜于初发房颤心室率的 控制。对于有阻塞性肺病或支气管 哮喘的患者，选用钙通道阻滞剂较 选用受体阻滞剂更为合理。 首都医科大学北京安贞医院 马长生 教授 China Medical Tribune.2008.6.19 聚焦房颤的药物治疗 地尔硫卓 VS 阻滞剂 v可以用于阵发性、持续性和永久性房颤室率控 制的药物(证据等级：I,A) v180-360mg/d，分次服用或应用缓释剂，对运动 和静息时的心室率控制均有效 v可在哮喘和COPD病人长期应用，取代阻滞剂 v不适宜严重低血压和失代偿性收缩功能不全 v高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功 能不全）患者仍可考虑应用 Ref: 2010年ESC公布 2010 ESC房颤治疗指南 降低心率保护心脏 迅速平稳降压 合贝爽 扩张冠脉 治疗UAP 控制血压不减少 冠脉、脑、肾的血流 今天我们所认识的合贝爽注射剂 快速控制室上速 降低房颤心室率 主要内容 房颤心室率控制：2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中 ，地尔硫卓控制房颤室率（B），2010年ESC房 颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A） 高血压急症及围术期高血压：2005年中国高血 压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制 不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受 体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体 阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（ IB） 地尔硫卓注射剂治疗老年人非心脏 手术后高血压的临床应用 【研究目的】 观察地尔硫卓注射剂治疗老年人非心脏手术后高血 压的疗效和安全性 【入选患者】 普外科、泌尿科、骨科手术当天或术后第1天并发高 血压的老年病人58例, 年龄6478岁。 其中胆囊切除术24例,阑尾切除术2例,甲状腺腺瘤切 除术11例,前列腺摘除术19例,椎管内肿瘤切除术2例 J Clin Intern Med, February 2008,Vol, 25,No. 2 地尔硫卓注射剂治疗老年人非心脏 手术后高血压的临床应用 【研究方法】 采用随机、对照方法将58例老年非心脏手术后高血压 患者分为地尔硫卓组( n = 30)与硝酸甘油组( n = 28) , 分别用地尔硫卓注射剂与硝酸甘油注射液治疗, 观察两组 用药前后30、60、120分钟血压和心率变化。 【结果】 地尔硫卓组与硝酸甘油组血压均显著下降,组间比较差 异无显著性( P 0.05) ,不良反应轻。 【结论】 地尔硫卓治疗老年人非心脏手术后高血压安全、有效, 在降低心率作用方面更优于硝酸甘油，是围术期较安全、 有效的降压药物之一。 J Clin Intern Med, February 2008,Vol, 25,No. 2 2005年中国高血压防治指南中明确指出 地尔硫卓作为高血压急症静脉注射药物 Ref: 新浪网奥巴马与布什白宫会晤 冠状动脉 大动脉 心肌 Ref: Medicament News 1056 地尔硫卓的血药浓度 合贝爽合贝爽 作用外周血管降低血压同时，很好的保护冠脉 心心 合贝爽降低外周阻力的同时增加心输出量 Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981) 心心 脑出血降压治疗过程中ICP、CPP、SBP变化 脑出血时脑循环自动调节功能受到破坏，血管的扩张能力比正常时降低 。脑内血肿使脑容量增加，ICP升高压迫血液回流。为维持脑血流量，血 压上升，CPP才能维持不变。此时如果进行过度降压治疗，由于颅内压 增高，容易导致脑灌注压过度下降，造成脑缺血。 脑灌注压维持在 6080mmHg以上 颅内压（ICP）脑灌注压（CPP ） 平均动脉压 正常时脑出血后 全身血压上升 应用降压药 （脑灌住压下降） 脑脑 脑出血病人的脑循环改变 Ref：岩手医科大学 高次救急脑神经外科提供 临床常用静脉降压药差异 Ref： 据 SFDA批准的药品说明书整理 项目非二氢吡啶类二氢吡啶类1受体阻断剂 代表药物合贝爽尼卡地平乌拉地尔 T1/21.9hr5063min2.7hr 起效时间510 min510 min15 min 静点持续56hr14hr28hr 交感神经兴奋性降低兴奋NA 心率降低心动过速、心慌无明显影响 血管作用冠脉外周血管外周血管外周血管 冠脉保护强二氢吡啶类特点无影响 心输出量增加不增加增加 颅内压很少增加增加很少增加 肾保护降低囊内压增加囊内压降低囊内压 肺部气体交换降低肺动脉压较少影响降低肺动脉压 对光稳定性稳定不稳定，需避光稳定 禁忌症 有严重心动过缓、窦房传 导阻滞、房室传导阻滞（ II、III度）、充血性心 功能不全、妊娠的患者 颅内出血估计尚未完全止 血的病人，脑中风的急性 期颅内压增高病人，肝、 肾功能障、主动脉瓣狭窄 症进展的患者、孕妇慎用 主动脉峡部狭窄或动静 脉分流的患者（肾透析 时的分流除外），哺乳 期妇女，对本品成分过 敏患者 合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小 对象：实施外科血肿摘除术患者35例 药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例 方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较 Neurological Research 16:97- 99(1994) 脑脑 脑脑 重视非双氢吡啶CCB的肾脏保护 一项综合了28项随机对照研究的荟萃 分析证实：在血压控制水平相同的情 况下，双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排 泄量增加2%，而非双氢吡啶CCB治疗 使蛋白尿排泄量降低30% Ref：侯凡凡院士China Medical Tribune2009年3月 钙拮抗剂对肾小球的疗效比较 地尔硫卓扩张肾脏入球小动脉和肾脏出球小动脉 延缓肾小球硬化 DHP-CCB只强烈的扩张肾脏入球小动脉 加速肾小球硬化 木村 玄次郎（国立循環器病中心 腎透析部門 ） ：治療薬 74 （1998) 维拉帕米 地尔硫卓 硝苯地平 选择渗通性 RA : 肾脏入球小动脉的阻力 RE :肾脏出球小动脉的阻力 PGC : 肾小体内压 对肾脏的保护对肾脏的保护 与对照组相比，合贝爽和ACEIs一样制止肾小球的硬化。反而氨氯地平及 非洛地平之类的DHP钙拮抗剂倒促进肾小球的硬化。 合贝爽延缓肾小球硬化 Tarif N et.al.Nephrol Dial Transplant 12 2244 (1997) 依那普利 合贝爽 合贝爽 (肾脏疾病组) 氨氯地平 非洛地平 维拉帕米 维拉帕米 非洛地平 氨氯地平 依那普利 肾小球硬化的进展率 收缩压 (mmHg) 对照 区分：ADA指南 中不同钙通道阻 滞剂的肾脏保护 作用 P.S20： slow the progression of nephropathy, the use of DCCBs as initial therapy is not more effective than placebo.Their use in nephropathy should be restricted to additional therapy to further lower blood pressure in patients already treated with ACE inhibitors or ARBs. 对于延缓肾病的进程，二氢吡啶类钙通道阻滞剂（ DCCBs）与安慰剂相比没有显著差异。因此，DCCBs 应该被限制在已经使用ACEIs或ARBs治疗的患者，为 了进一步降低血压之用。 P.S19： In the setting of albuminuria or nephropathy,in patients unable to tolerate ACE inhibitors and/or ARBs,consider the use of non-DCCBs, -blockers, or diuretics for the management of blood pressure. Use of non-DCCBs may reduce albuminuria in diabetic patients, including during pregnancy 无法耐受ACEIs和/或ARBs时，蛋白尿症和肾病患者可以考虑使 用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non-DCCBs）、阻滞剂或利 尿剂控制血压。 non-DCCBs可以降低糖尿病患者（包括孕期患者）白蛋白尿 【入选病人】31例血压180/110 mmHg 高血压急症患 者 【实验方法】25g/kg/min始,继而根据血压逐渐增加滴 速, 以血压下降至150 160/90 100mmHg 或降压 幅度接近原血压30 %为度。 【结果】血压下降同时,尿MAU、MAU/Cr、1-MG及1- MG/Cr 值较用药前下降( P 0. 05 或P 0. 01) 【结论】 地尔硫卓注射剂在安全、有效降压的同时,可减少 高血压所致肾功能损伤,可以应用于 伴肾功能损伤的高血压患者 Modern Medical Journal，2005;(33)3 静脉滴注地尔硫卓对高血压患者 尿微量蛋白的即刻效应 对肾脏的保护对肾脏的保护 设计：前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究设计：前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究 入选病人：拟行心脏手术的成人患者入选病人：拟行心脏手术的成人患者 术前均有轻中度肾功不全术前均有轻中度肾功不全 方法：地尔硫卓：方法：地尔硫卓：1212例例 对照组：对照组： 1212例例 麻醉前麻醉前3030分钟，弹丸注射地尔硫卓分钟，弹丸注射地尔硫卓0.25mg/kg 0.25mg/kg 后后 1.7ug/kg/min 1.7ug/kg/min 持续静滴持续静滴 对肾脏的保护对肾脏的保护 DiltiazemDiltiazem infusion for renal protection in cardiac infusion for renal protection in cardiac surgical patients with preexisting renal dysfunctionsurgical patients with preexisting renal dysfunction 静脉滴注地尔硫卓对术前伴有肾功能静脉滴注地尔硫卓对术前伴有肾功能 不全的心脏手术患者的肾脏保护不全的心脏手术患者的肾脏保护 Bergman AS，et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002 Jun;16(3):294-9. 评价方法：评价方法： 术前、术后术前、术后1 1、3 3、5 5天、天、5 5周时评估血清肌酐水周时评估血清肌酐水 平和肌酐清除率平和肌酐清除率 结果：活性药物与安慰剂组比较，肌酐差异无显结果：活性药物与安慰剂组比较，肌酐差异无显 著性，著性，肌酐清除率肌酐清除率有明显增高有明显增高 结论：持续静脉滴注地尔硫卓，对已有中、轻度结论：持续静脉滴注地尔硫卓，对已有中、轻度 的肾功能不全的行心脏手术病人，能预防因手术的肾功能不全的行心脏手术病人，能预防因手术 等引起的进行性肾小球损害等引起的进行性肾小球损害 对肾脏的保护对肾脏的保护 Bergman AS，et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002 Jun;16(3):294-9. 合并以下症状的高血压急症 1.高血压脑病 3.痉挛性子痫或胎儿窘迫 2. 恶性高血压合并 4.严重高血压伴有 a.急性心肌梗死 a.夹层动脉瘤 b.不稳定心绞痛b.术后血压高心率快 c.急性肾功能衰竭c.颅脑损伤 d.颅内出血d.大面积烧伤 e.急性左心功能衰竭 5. 肺动脉高压 高血压急症 对恶性高血压、高血压性脑病、夹层动脉瘤、 等高血压急症有效。 Ref： SFDA批准的药品说明书 降低心率保护心脏 迅速平稳降压 合贝爽 扩张冠脉 治疗UAP 控制血压不减少 冠脉、脑、肾的血流 今天我们所认识的合贝爽注射剂 快速控制室上速 降低房颤心室率 主要内容 房颤心室率控制：2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中 ，地尔硫卓控制房颤室率（B），2010年ESC房 颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A） 高血压急症及围术期高血压：2005年中国高血 压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制 不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受 体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体 阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（ IB） 不稳定心绞痛 ACC/AHA AMI/ACS指南 已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血 症状或 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛 时应用钙拮抗剂（IB） 认为：地尔硫卓可使UA患者获益 后负荷降低、心肌收缩力降低和心率减慢 导致心肌需氧减少 扩张冠脉和小动脉导致血流增加 改善左室和动脉顺应性 ACC不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南 Ref