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文档简介

自身免疫性疾病 一. 概述 1. 基本概念 自身免疫 autoimmunity 自身免疫病 autoimmune disease 机体对自身成分发生免疫应答的现象 而导致 的疾病状态 自身免疫 生理性 病理性 清除衰老和损伤细胞、平衡 应答水平、维持自身稳定 生理状态已知可测出的一些 自身抗体 : 肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、 DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱 性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、 铁蛋白、IgG、各种激素 自身免疫病 2. 自身免疫病的基本特征 血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身 应答性T淋巴细胞 自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应 的组织细胞损伤或功能障碍 病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 反复发作和慢性迁延 3. 分类 器官特异性 器官非特异性又称全身性或系统性 器官特异性: 毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病) 原发性肾上腺皮质萎缩(Addison病) 慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病 重症肌无力 非器官特异性:(系统性) 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮(SLE) 自身免疫病的分类 二. 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病 1. 以自身抗体引起的损害 细胞或基底膜破坏 功能紊乱 免疫复合物沉积 自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征 Graves病、重症肌无力 SLE 系统性红斑狼疮(SLE): 自身细胞核抗原IgG型自身抗体 复合物沉积于 肾小球、关节 和其它器官的细胞壁 细胞损伤 释放更多的核抗原 2. 自身反应性T 细胞引起的损害: 胰岛素依赖型糖尿病(IDDM): CD8 + CTL 对胰岛的细胞发生免疫应答 实验性变态反应性脑脊髓膜炎(EAE): 髓鞘碱性蛋白(MBP) 多发性硬化症 三. 自身免疫性疾病的发生的相关因素 1. 免疫隔离部位抗原的释放: 精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 手术、外伤、感染 交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎 2. 自身抗原发生改变 : 生物、物理、化学(包括药物)等因素 肺炎支原体感染红细胞抗原改变 变性IgG 抗自身IgG抗体(类风湿因子) 中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶 多种药物 如 甲基多巴血细胞抗原改变 如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼 SLE样综合征 3. 分子模拟 (或交叉抗原) 微生物抗原 自身抗原 相似决定基(或交叉抗原) 感染 激活自身应答 损 伤 溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜 急性肾小球肾炎、风湿性心脏病 柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病 热休克蛋白 肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎 4. 多克隆刺激剂的旁路活化 佐剂、超抗原、丝裂原等 非特异性激活耐受状态的T细胞 提供辅助信号 活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞 超抗原 APC APC 非自身反应T细胞克隆 自身反应T细胞克隆 超抗原激活作用 5. 决定基扩展 抗原表位 优势表位 隐蔽表位 初始接触时 激活免疫应答 后续免疫应答中 免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程 中,会相继识别隐蔽决定基,使诱发应答的抗 原表位数目不断增加。 是自身免疫病迁延并不断加重的原因,如在SLE 、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病 6. 免疫忽视的突破 自身抗原(浓度太低 ) 自身应答性T不能激 活也不能无能 激活 多克隆激活剂、CK等 损伤 7. 遗传因素 补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷 MHC与疾病关联 自身免疫病与MHC的相关性 疾病 HLA型别 相对危险率 强直性脊柱炎 B27 87.4 急性前葡萄膜炎 B27 10.04 肺肾综合征 DR2 15.9 多发性硬化症 DR2 4.8 Graves病 DR3 3.7 重症肌无力 DR3 2.5 SLE DR3 5.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2 类风关 DR4 4.2 8、性别 自身免疫病与性激素的相关性 疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5 多发性硬化症 10.0 Graves病 4-5 重症肌无力 1 SLE 10-20 I 型糖尿病 1 类风关 3 桥本氏甲状腺炎 4-5 四. 自身免疫病的防治原则 1. 预防和控制病原体感染: 分子模拟、 多克隆旁路激活、 炎症刺激协同刺激分子表达异常、 自身抗原改变、 免疫复合物形成 2. 使用免疫抑制剂 环孢菌素A、FK506: 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤: 抗有丝分裂 特异性TCR受体拮抗肽 3. 抗炎治疗: 皮质激素 水杨酸类 前列腺素抑制剂 补体拮抗剂 4. 细胞因子调节治疗 调节Th1/Th2的平衡 5. 特异性抗体治疗 抗TNF-抗体 对类风关有效 抗MHC或CD4抗体 可减缓SLE和类风关 抗独特型抗体 6. 口服自身抗原全身耐受 实验动物模型: EAE、关节炎、葡萄膜炎、 重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎 人类临床试验: 多发性硬化症、类风关 、葡萄膜炎、I型糖尿病 (YB*Sq9I-DO92jp-dw&Tt-P!V03q-P#CuDB4eTPFmU7qs1d5pnwcuAf&(QHp)ht4khUYGE!FLG$0iQ3K98kaU-EvmpEh&xNgABuzn$Q)LhD3+XDnErYTt8zSnR%PCI#nRf%*c!ZJlfYdC0pS#QIV04!oTE1sX&9C(!Yl+7r+U(9ASL(nCXhT1TPF#9%QDu)pBQ#QEx$-jdK(hJSALqDCZoRCYB+kOE6iC1vN-c#5SfEu!o8vVmCy#90N(4hu4(QNJ2P#T-jn$lT)1IKoICJSi23%2*mzN4j)#MFc%b!JUyCRf0gzYsPOIxR8RIW3cr)1CZ%8Iv*A0gB5dbZc()auZbA3Bi(t+q(g*n0U7fkx+-(WomYTvJ(AWtvb7Mv5e)0mIISU6vaZAO2G-e9vK00-1%CmH)YyJkN- wVw%CN+Kb5f(ki3boemulTQnF%af3J!TNt0o+IRyaKe68h7kN)FWd62pHB!TTF)uc0kYydbyXu)Y7Jo2B#ZDMs8Pb700mvpcpWdp)p08X+Lj*DWzGMAhk()1wJy#7A+PDf6gRLUqsKpBS%62iOe&XuHi-cIm6urhs0hZ7HN20QRZvo8KUvpr0ttoNSX41SX9OQ)isLYxVA8$tfg(PLQT-2$a#YEx*q8UnsNFvYPLFe()%-HANDD)5g-eB8sxPLc1+hndLPW7QSEPkJ!(c*0IQbQ(DwGIMlW9og)OgwxjrXhOEFn#PK7JcoYr5-dW1h(JCATi%I$PNOl$8+ZtynoOt5qq)kS-NyWBr-aXy7BuSXE2P&S)jLuw+Vp&iZj$g#$*7E3x$eezenB-aqB7(kMnvS!GApdBoh6EpBq- 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