抗帕金森病药课件_1

抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs 帕金森病（原发性）（parkinsonism) 帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome) Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta . Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震 颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹 的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） PD四组征候群 静止性震颤 (resting tremor) 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸 运动障碍(akinesia) 姿势异常 (postural dysfunction) Pakinson disease, 也称震颤麻痹 病变部位： 黑质 纹状体 (substantia nigra) (striatum) 病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍 锥体外系 主要通过 两种神经 通路调节 运动功能 DA能神经 Ch能神经 黑质病变DA能功能 Ch能功能 胆碱能神经 DA神经 脊髓前角运动细胞 DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体： 黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处 Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失， 纹状体内DA 依据：阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体 DA能神经元 帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体/组织学 帕金森病/帕 金森氏征 Sketch map of PD On On physiologyphysiology state state Ach（+ ） DA（-） On PD On PD statestate DA（-） Ach（+） Medical Therapies of PDMedical Therapies of PD DA + 药物药物Ach 增强DA的功能 AchDA 药物药物 拮抗Ach的功能 DA + 药物药物 Ach 药物药物 联合用药 Drugs treated on PD 左旋多巴 卡比多巴 溴隐亭，培高利特 金刚烷胺 司来吉兰 苯海索、苯扎托品、丙环环定 DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) Ach：(Anticholinergic therapy) 左旋多巴 levodopa, L-dopa Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转 化为DA；外周作用增大副作用 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴 左旋多巴（levodopa，L-dopa） 治疗作用 多巴脱羧酶 多巴胺 L-dopa Pharmacokinetics 外周不良反应 L-dopa 口服 90%被外周代谢 在肠 壁内 多巴脱羧酶 多巴胺 在外周细胞 （胞浆） 10%进入循环、 外周组织 高香草 酸，苦 杏仁酸 极少量（1%） 进入中枢 脑 内 PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者 效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻 痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗? L-dopa的治疗特点： n起效缓慢，疗效维持久。 n对轻症或年轻患者效果好，而老年或重 症患者由于纹状体内DA神经严重变性 ，残存功能无极，对L-dopa的生物转化 能力明显减弱。则疗效降低。 n改善肌强直及运动迟缓症状效果好，对 缓解震颤效果差。 n给予L-dopa治疗PD属于替代疗法。需要 擦很难过期应用 n元气疗效有逐渐下降趋势，3-4年内疗 效显著，可维持7-8年。此后疗效逐渐 减弱。 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝内氧化 正常 肝功 血中浓度 神经细胞内脱羧 苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA NA能 L-dopa转化成NANA能N功能 UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区 CTZ) 2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心 动过速或心律失常 3.不自主异常运动, “开关现象”(on-off phenomenon) 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边 缘系和下丘脑-垂体DA通路有关) Relationship with other drugs 1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6Vit-B6 因因Vit-B6Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周 脱羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、不良反应 2.2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平 因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L- dopa的作用 3. 3. 禁止同时服用禁止同时服用MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂 因可阻断因可阻断NANA代谢代谢, ,升高血中升高血中NANA浓度浓度, ,升高血压升高血压 4. 4.可合用多潘立酮可合用多潘立酮 5. 5. 因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-RDA-R阻断剂阻断剂, ,可减少可减少L-dopaL-dopa 的不良反应的不良反应 药物相互作用 卡比多巴 carbidopa 甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通 过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义 。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入 CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有 效量比单独用时减少75% 用法用法: : carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比 1:10 1:10合剂：合剂：sinemetsinemet B B：L-dopaL-dopa与与carbidopacarbidopa合用合用 A A：单独应用单独应用L-dopaL-dopa 卡比多巴和左旋多巴合用已成为常规用药 信尼麦（L-dopa:carbidopa为 100:10/250:25、100:25三种比例配伍） 苄丝肼与卡比多巴有相同效应，苄丝肼与 左旋多巴按照1:4比例制成的复方制剂称美 多巴，亦用于临床。 MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹 状体降解 单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI） 司来吉兰（selegiline） 因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物 质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致 DA神经元死亡 Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒 性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa 的疗效，可与L-dopa合用 Pharmacological effects -对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用 -对-R有弱激动作用 溴隐亭（bromocriptine） 长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动 DA受体，仍可获得疗效 -对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放 中枢多巴胺受体激动剂 Clinical uses 1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对 L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状 2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症 影响DA释放与再摄取药 缓解PD症状作用抗胆碱药。起效快，用药数天达 最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效。与抗胆 碱药、复方多巴制剂合用协同 2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用 1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 金刚烷胺（amantadine) Pharmacological effects Clinical uses 中枢抗胆碱药 早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用协同 Pharmacological effects Clinical uses 苯海索（trihexyphenidyl) 又称安坦，artane 中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用 口服口服 L-dopaL-dopa 司来吉兰 （-） 药物相互作用 1%极少量 透 治疗作用治疗作用 过血脑屏 障 90%90%被外周代谢被外周代谢 多巴胺多巴胺 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 外周不良外周不良 反应反应 DADA受体受体 、 受体受体 - 多潘立酮 COMTMAOC