课件抗真菌药物尹茜

侵袭性真菌感染 Invasive Fungal infection 临床药学 张蕊 尹茜 条件致病菌 表浅部感染 真菌感染 深部感染 真菌感染真菌感染 真菌感染的危险因素 粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 2 处 念珠菌尿(105/ml) 主要侵犯内脏器官和深部组织 念珠菌属、曲霉菌 新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌 侵袭性真菌感染（IFI） 抗生素类：两性霉素B及其脂类制剂，制霉菌素 咪唑类 ：酮康唑 吡咯类 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等 棘白素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 氟胞嘧啶（5-FC） 抗真菌药物分类抗真菌药物分类- -按结构分类 按作用机制分 作用于真菌细胞壁：葡聚糖合成酶 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 作用于真菌细胞膜： 两性霉素B、制霉菌素麦角固醇 烯丙胺类（特比萘芬）2，3-角鲨烯环氧化酶 吡咯类细胞色素P450 作用于真菌细胞核酸：氟胞嘧啶 抗真菌药物抗真菌药物 预防治疗 伊曲康唑、氟康唑。 经验治疗 伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净。 临床诊断治疗(抢先治疗) 应根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、 两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。 治疗原则治疗原则 确诊后治疗 可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值效 能比及病人的具体情况选择用药。 联合治疗 两性霉素B与5一氟胞嘧啶 两性霉素B与棘白菌素类 唑类与棘白菌素类 两性霉素B与唑类 ？ 治疗原则治疗原则 疗程 对于真菌血症患者，一般治疗大约23周 对于临床诊断确诊IFI患者常需36个月 治疗原则治疗原则 抗深部真菌药 两性霉素B (AmB) Amphotericin B 两性霉素两性霉素B-B-作用机理作用机理 AmB 属多烯类药物,可与真菌细胞膜上的麦 角固醇结合,在膜上形成微孔,改变膜的通透 性,从而引起细胞内小分子和离子,如钾、钠 等外渗;随着其浓度的增高,大分子也可通过 细胞膜外渗,导致细胞内成分不可逆地丢失 而致真菌死亡 但AmB 与真菌麦角固醇结合的特异性不高, 亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺 细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合,引 起同样的损伤,故其毒性较大 治疗许多危重深部真菌感染的首选药物之一。 尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。 抗菌谱广 部分曲霉属（土曲霉菌）对本品耐药。 皮肤和毛发癣菌则大多耐药。 对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。 两性霉素两性霉素B-B-药效学药效学 几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。 本药在体液(除血液外)中浓度很低，在脑脊液中渗透能 力有限，本药在肾组织中浓度最高。 本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%95%。 可通过胎盘屏障 肾脏排泄缓慢。 不易被透析清除，在碱性尿液中药物排泄增多。 两性霉素两性霉素B-B-药动学药动学 15mg 根据全身反应 0.60.7 （0.020.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg 鞘内注射 0.250.5mg 5ml GS 最高单次剂量不超过1mg/kg。 一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能 损害 两性霉素两性霉素B-B-用法与用量 肾脏 对肾小管的损伤 低钾血症 与非甾体抗炎药合用会增加潜在的肾脏损害 恶性高热、寒战头痛、食欲不振、恶心、呕吐 等。 氢化可的松0.7mg/kg 哌替啶2550mg 肝脏 血液系统 两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应 两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应 心血管系统 快速输液可能出现心律失常 神经系统 过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发 生。 注射部位可发生血栓性静脉炎，外用 可有局部刺激。肝素1000单位 当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义 时，要考虑停药或减少剂量。 本药与许多药物有配伍禁忌，因此宜单 独滴注。 本药宜缓慢避光滴注，常规制剂每次静 脉滴注时间为4至6小时或更长。 两性霉素两性霉素B-B-注意事项 本药不可用NS稀释，应用5%GS稀释，浓度不 超过1mg/ml。 本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量 （2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。 静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2 日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发 生。 两性霉素两性霉素B-B-注意事项 两性霉素B-相关新药 两性霉素B脂质体 AmB 与脂质体结合以后,由于脂质体具有趋 向真菌感染灶的特性,以及其本身对真菌细 胞膜有亲和力,因此增强了L-AmB 对真菌细 胞膜的亲和力,从而提高了抗真菌活性。 脂质体还有定向靶向性释药的特性,而吞噬 细胞是脂质体的主要靶细胞,因此药物在富 含吞噬细胞的肝、脾等组织中浓度较高,而 在肾脏中浓度较低,从而降低药物的肾毒性 两性霉素B脂质体 优点： （1）减低了两性霉素B的静脉滴注时的 局部刺激和毒副作用，可增加每天用 量达普通两性霉素B的10倍。 （2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺 组织的药物浓度。 多烯类脂质体制剂 名 称 商品名 脂质体 含量* 两性霉素B AmBisome 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG 两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇 50 % 胶体分散剂 Amphotec 两性霉素B NS-718 大豆油/卵磷脂 ? 脂质纳米球 (试验编号) (1:1) * 两性霉素B在制剂中的含量 PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油 DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 （1）IFI的经验及确诊治疗。 （2）无法耐受两性霉素B的患者，因长时 间用药使患者不能耐受普通剂型两性霉 素B。 （3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B 常规制剂的患者。 两性霉素B脂质体-适应症 经验治疗：每天3mg/kg 确诊治疗：每天3mg或5mg/kg 静脉输注的时间不应少于1h 注意事项： （1）清除半衰期为100150h （2）两性霉素B脂质体还有一项独特的毒性反应综 合征 两性霉素B脂质体-用法用量 每天1mg/kg 吡咯类抗真菌药 氟 康 唑 fluconazol 氟康唑药效学 抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌。 对光滑念珠菌为剂量依赖敏感、对克柔 念珠菌无活性。 对曲霉菌感染无效。 氟康唑药动学 口服迅速吸收，进食对药物吸收无影 响。胃内ph值升高时，吸收依然良好 蛋白结合率低。 血浆半衰期为2030 h。 可经透析清除。 中枢神经系统渗透性好且安全 氟康唑不良反应 常见的不良事件来自胃肠道。 长期治疗者亦需监测肝功能。 氟康唑-用法用量 侵袭性念珠菌病：200400 mgd 念珠菌病的预防：50400mgd，疗程 不宜超过23周。 伊 曲 康 唑 itraconazole 伊曲康唑药效学 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药。 抗真菌谱：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和 组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性 较低,对毛霉菌感染无效。 不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治 疗。 伊曲康唑药动学 本药血浆蛋白结合率高达99，半衰期为2030h。 在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高 两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏 膜组织中保留14周。 本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4。 胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。 口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。 不易被透析清除。 伊曲康唑不良反应 n常见胃肠道不适 n充血性心力衰竭 n三联征高血压、低血钾、水肿（如肺水肿） n有个例报告出现了外周神经病变和Stevens- Johnson 综合症（重症多形红斑），但原因不 明。 n长期治疗的患者中有70发生血清转氨酶升高 伊曲康唑-用法用量 静脉给药 IFI的确诊、临床诊断和经验治疗: 第12天:200mg,Bid; 第314天:200mg, Qd;输注时间不得少于1h; 之后序贯使用口服液,200mg,Bid, 直至具有临床意义的中性粒细胞减 少症消除。 IFI的预防治疗: 每天5mg/kg,疗程一般为24周。 长期治疗时应注意对肝功能的监护,且不 得与其他肝毒性药物合用。 注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除 率小30ml/min的患者。 不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合 用。 宜进食时服用。 伊曲康唑-注意事项 伏 立 康 唑 voriconazole 伏立康唑药效学 是FDA批准的第一个适应症为治疗深部 曲霉菌病，以及对氟康唑耐药的严重深 部念珠菌病（包括克柔念珠菌）及放线 病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 抗真菌谱：念珠菌属、新生隐球菌、曲 霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌 等致病真菌,对接合菌无活性。 伏立康唑药动学 口服吸收迅速，生物利用度高达96。 经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期 为69h。 组织分布广，包括分布到脑脊液中。 80%经肝脏代谢。 伏立康唑-用法用量 负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2 次。 维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。 治疗不耐受者:将维持剂量降至 3mg/kg,Q12h。 伏立康唑不良反应 一过性光敏感（5） 视觉异常（1545） 转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生 率大于10。 头痛的发生率大于10，偶可发生幻觉。 外周皮疹、水肿发生率大于10。 偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类 过敏反应。 伏立康唑注射剂的作用特点 注射剂是以二丁醚硫环糊精（S ED)为赋形剂 的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具 有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊 精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强。但 环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担. 伏立康唑用药须知 输注速率不得超过每小时3mg/kg,在12h内输 完,输液浓度不得超过5g/L。 本品在静脉滴注前使用5ml专用溶媒溶解，再稀 释至2-5mg/ml，不宜用于静脉推注。 静脉用药的疗程不宜超过6个月。 中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。 片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 由于口服片剂的生物利用度很高，所以在有临 床指征是静脉滴注和口服两种给药途径可以互 换。 配制方法：先溶解至10mg/ml，再稀释至2 5mg/ml 伏立康唑用药须知 三唑类药物相互作用 三唑类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢 ，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。 CYP450诱导剂：利福平、卡马西平和苯巴比妥 CYP450 3A4抑制剂:磺胺异恶唑，利托那韦、 红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等 同样通过CYP450同工酶代谢的药物：麦角生 物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二 氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙 必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。 与其他唑类药物不同的是，伏立康唑与雷尼 替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影 响地高辛的药代动力学性质。 三唑类药物相互作用 卡泊芬净 caspofungin 卡泊芬净作用机制 葡萄糖多聚物-1,3-D-葡聚糖是许多真 菌细胞壁的主要成分,功能为保持细胞 壁结构完整,使药物不能渗入, -1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚 葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制 -1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期 停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压 不稳,导致细胞溶解。 卡泊芬净抗菌谱 包括多种致病性曲霉菌菌属和念珠菌 对新生隐球菌和镰刀霉菌属,毛霉菌,结合菌等 无活性。 卡泊芬净药代动力学 蛋白结合率96%。 组织分布以肝脏为高，脑脊液中几乎不能 检出。 经肾脏排泄。 清除半衰期为4050h。 卡泊芬净用法用量 常规剂量（静脉滴注） 首日给予单次70mg的负荷剂量，之后给予一日 50mg的维持剂量。 n对于疗效欠佳且对本药耐受性较好的患者可将 维持剂量加大到一日70mg。 卡泊芬净注意事项 慎用(用药后病情可能恶化)(国外资料) (1)肝脏功能不全或肝疾病患者(2)骨髓抑 制患者(3)肾功能不全患者 不推荐18岁以下的患者使用 对妊娠及哺乳影响尚不明确 不建议将本品与环孢霉素同时使用 应使用生理盐水配制 卡泊芬净不良反应 常见的不良反应包括头痛、发热、恶心 、呕吐、腹泻等。 长期使用需监测肝功能指标。 米卡芬净 Micafungi 米卡芬净作用机理 米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物 ，能竞争性抑制真菌细胞壁的必须成 份1，3-b-D葡聚糖的合成，对真菌细 胞具有较高的特异性，能迅速杀灭真 菌，而对人体正常细胞影响不大。 米卡芬净对深部真菌感染的主要致病 真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真 菌活性。 米卡芬净用法用量 曲霉病：50-150mg q.d 念珠菌病：50mg q.d 对于严重或者难治性患者，根据病人 情况剂量可增加至300mg/天。在此用 量时安全性尚未完全确立，故必须谨 慎使用。 米卡芬净不良反应 静脉炎 PICC 消化系统不良反应 畏寒、发热 腹泻、稀便 心脏毒性反应 神经系统不良反应 其安全性优于二性霉素B脂质体 米卡芬净注意事项 下列患者应慎用： 有药物过敏史的患者； 肝功能不全的患者。 配伍禁忌： 当本品与其他药物一起溶解时可能产生沉 淀。 本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低 氟胞嘧啶 Flucytosine 氟胞嘧啶药效学 本药可进入真菌细胞内转变为具有抗 代谢作用的氟脲嘧啶，后