强直性脊柱炎资料课件

2015年健康讲堂 强直性脊柱炎 什么是强直性脊柱炎？ 2 强直性脊柱炎的定义 强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，主要侵犯脊柱和骶髂关节， 以脊柱炎及骶髂关节炎为标志。 强直性脊柱炎英文简称：AS （Ankylosing spondylitis） 以中轴肌腱端炎和滑膜炎为主要特点，最终导致骶髂关节和脊柱 的纤维化和晚期骨性强直。 3 强直性脊柱炎：流行病学 4 我国AS患病率：约0.3% 男性多见，女性病情较轻 遗传倾向 发病年龄为10-40岁，高峰在15-35岁 50岁及8岁发病者少见 强直性脊柱炎的特征 有家族史 45岁前发病，隐匿起病 炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛 腰背痛持续3个月以上 有晨僵、活动后减轻 急性前色素膜炎 下肢非对称性滑膜炎 足跟肌腱端炎 X线骶髂关节炎 5 病 因 遗传因素 、感染因素 生活环境 内分泌失调或代谢障碍 感染因素 AS患者都有泌尿系统及肠道感染病史，提示感染可能是AS的诱发因素。Braun等人的一项研究显示:HLAB27转基因老鼠暴 露于正常环境下会出现肠道感染及关节炎，而无菌环境下生长的老鼠则不会出现上述情况，这一现象提示AS除与遗传因素相 关外，感染也可能是一个重要的发病因素。Keller等人发现:AS患者与对照组人群相比发生慢性牙周炎的概率显著增加 (41.5%vs25.9%)，提示AS的发病可能与慢性牙周炎之间存在密切联系。 免疫因素 在AS的发病过程中同样发挥重要的作用Harrington等人经过深入研究发现:HLAB27二聚体通过先天的免疫机制引起包括 Th17通路的活化，从而激活自身免疫系统是导致AS发生的原因。 内分泌因素 可能也是AS发病的一个重要因素。Kebapcilar等人通过对49例AS患者及对照组对比研究发现:在年龄、体重、性别、腰围等因 素无差别的情况下，两组人的基础激素分泌无差别，而在注射小剂量的促肾上腺素后，AS患者激素分泌无明显增加，这一结 果提示:AS患者下丘脑垂体肾上腺轴受损可能是造成AS发病的原因之一。 6 7 TNF是强直性脊柱炎发病的重要因素 致病因素 （遗传、感染、） 自 身 反 应 性 炎 症 免疫系统免疫系统 功能紊乱功能紊乱 小关节 类风关 脊柱关节 强直性脊柱炎 皮肤 银屑病 TNF- 8 客观认识HLA-B27-三不能 定义：HLA-B27是HLA-B位点的等位基因。 不能认为HLA-B27阳性者必定会发生强直性脊柱 炎 不能认为HLA-B27阴性者必定不会发生强直性脊 柱炎 更不能认为HLA-B27阳性就是强直性脊柱炎 9 强直性脊柱炎临床表现 10 关节表现 中轴关节表现 骶髂、腰椎、胸椎、颈椎 “由下而上”发展 周围关节病变 髋、肩、膝、踝关节等 关节表现 11 臀部的疼痛腹股沟内侧的放射痛膝,髋,踝肿痛 足跟痛 胸廓活动度下降 关节外表现1 眼睛：葡萄膜炎 多为眼前段 发生率约25-30% 心血管系统： 升主动脉炎，主动脉瓣关闭不全，（均少见） 肾脏 淀粉样变性 65:442-52 传统药物治疗 非甾体抗炎药（NSAIDs） 肾上腺糖皮质激素 改善病情抗风湿（DMARDs） 21 非甾体抗炎药(NSAIDs) 目前治疗AS的主要药物 有抑制炎症，快速消除关节红、肿、热、痛，改善关节功能，减轻僵 硬和肌肉痉挛作用，撤药后很快复发 对实验室检查如：类风湿因子、血沉、CRP等不产生影响 常见副作用为胃肠反应，包括上腹不适、消化不良、甚至胃粘膜溃疡 出血、穿孔 其他副作用包括：肾毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反应等 22 非甾体抗炎药（NSAIDs） 是治疗的一线药物 减轻患者的疼痛和僵硬有效 可用于疾病的各个时期 品种个体化、剂量个体化 注意药物的副作用 Zochling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:44252 肾上腺糖皮质激素 全身用糖皮质激素不能改善中轴炎症症状 副作用多且严重 免疫-增加感染的易感性 内分泌和代谢 -高血脂、高血糖、向心性肥胖 心血管-高血压、体液潴留 胃肠道-胰腺炎、溃疡病 肌肉骨骼-骨质疏松、缺血性坏死 皮肤-多毛、座疮 24 DMARDs的疗效还没有证据 在具有外周关节炎的患者中可以考虑使用柳氮磺 胺吡啶 在使用甲氨喋呤治疗轴性疾病方面还没有进行过 荟萃分析 沙利度胺（反应停） 在使用其它DMARDs方面支持性证据很少 Zochling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:44252 Zochling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:44252 改善病情抗风湿药(DMARDs) 26 柳氮磺吡啶(SASP) 可改善AS的关节疼痛、肿胀和发僵 可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标 特别适用于改善AS患者的外周关节炎 并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用 通常推荐用量为每日2.0 g, 分23次口服 剂量增至3.0 g/d, 疗效虽可增加,但不良反应也明显增多 磺胺过敏者禁用 沙利度胺（反应停） 抑制TNF-的表达 免 疫 调 节 作 用 阻断白细胞趋化和吞噬 抑制由丝裂原、超抗原和异体抗原诱导的淋巴 细胞增殖 推荐剂量：50-100mg/d 传统药物治疗的不足 可以改善病情,但不能抑制关节的破坏和骨桥的形成 DMARDs仅对部分外周关节病变有效,对于中轴关节病变无效 激素治疗强直性脊柱炎无效 29 生物制剂治疗 主要包括: 依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。 ASAS对于使用TNFi的建议为符合AS纽约诊断标准 的患者，至少经2种NSAIDs药物治疗4周以上无效 患者则可使用TNFi治疗。 治疗效果至少要在用药12周后进行评估。 而对于外周关节受累的AS患者则应规律应用改善 症状(DMARDs)药物治疗，其中优选柳氮磺胺吡 啶(SSZ)。 生物制剂治疗 最新的研究发现:长期应用TNFi可抑制新骨形 成，延缓AS患者影像学进展，尤其是对于尽早使 用和长期维持的患者来说保护效应更佳。 Baraliakos等人长期随访研究证实:连续使用TNFi8 年可减慢AS患者中轴新骨的形成，且TNFi无论是 治疗累及中轴的还是周围关节的患者，其疗效均 明显优于SSZ。 关于TNFi在治疗AS患者中的使用剂量，Va- stesaeger等人进行了对比研究，结果发现:高剂量 (50mg2次/周)与常规剂量(50mg1次/周)依那西普 在治疗AS的疗效上并无显著性差异。 生物制剂 TNF拮抗剂的研发历史、现状 迄今为止，只有通过阻断TNF-a活性被广泛证明能够有效而安全地治疗 中重度类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎 以及中重度银屑病 已开发的TNF-a拮抗剂主要有两大类 融合蛋白 单克隆抗体 32 TNF抑制剂治疗的特点 1Enbrel Summary of Product Characteristics, Wyeth Pharmaceuticals, 2008 2Humira Summary of Product Characteristics, Abbott Laboratories Ltd, 2009 3Remicade Summary of Product Characteristics, Schering-Plough Ltd, 2009 依那西普1阿达木单抗2英夫利昔单抗3 结构TNF 受体人类单克隆抗体嵌合单克隆抗体 抑制性抗体 的出现 未观察到可能可能 半衰期3 天14 天89.5天* 肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂 可显著缓解AS临床症状和体征，同时获得临床及放射学缓解 近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能 TNF拮抗剂起效快, 停药后易复发 ASAS推荐: 对于有中轴病变者, 应用TNF拮抗剂之前无需尝试 传统DMARDs 34 TNF拮抗剂一览表 产品 益赛普 E RH （依那西普）（依那西普）（英夫利昔）（阿达木） Etanercept Etanercept Infliximab Adalimumab 结构 全人受体-抗体 全人受体-抗体 人-鼠嵌合 重组全人 融合蛋白 融合蛋白单克隆抗体单克隆抗体 药代动力学 达峰时间 51hours51hours5minutes130hours 峰值血液浓度 3ug/ml3ug/ml77ug/ml4.71.6ug/ml 半衰期 3-5.5days3-5.5days8-9.5days12-14days SFDA批准 类风湿关节炎 类风湿关节炎 类风湿关节炎 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎 银屑病 克罗恩病 规格 12.5mg/瓶 25mg/瓶 25mg/瓶100mg/瓶40mg/瓶 用量用法 25mg皮下注射 2次/周 25mg皮下注射 2次/周 静脉滴注RA：3mg/kg； AS：5mg/kg；第0,2,6周 后 40mg皮下注射 1次/2周 价格（元） RMB/瓶740/25mg/瓶2400/25mg6300/100mg7400 35 生物制剂 TNF拮抗剂治疗误区 误区一：费用昂贵！？ 这类生物制剂在全球范围都是价格较贵的药物，研发和生产的成本非 常高。 TNF拮抗剂被形容为“生物导弹”具有疗效确切而副反应小的特点。 益赛普的价格只是国外同类药物的1/3，性价比还是较高的。 误区二：是否会导致肿瘤的发生！？ 美国食品药物管理局（FDA）只是发出了儿童淋巴瘤发生风险增高的 警示，让患者知情，但是FDA也认为至今为止，经过充分权衡风险和 收益，适应症内的病人是可以使用这一类生物制剂的。 36 益赛普的特点 靶向治疗，针对性强： 可溶性TNF受体，阻断TNF作用 起效快，1-2周起效，晨僵、关节痛改善，血沉下降，疲倦乏力改善 长期使用可保护骨关节 全人蛋白，耐受性好： 不良反应少，程度轻 不通过消化道，对肝脏毒性小 注射使用，每周25mg/2次，皮下注射 37 获得中国专家共识推荐 关于TNF-拮抗剂剂依那西普治疗类风疗类风 湿关节节炎和强直性脊 柱炎的建议议 依那西普治疗类风 湿关节炎和强直性脊柱炎专家组. 中华内科杂志. 2010; 49: 546-9. 依那西普治疗疗幼年特发发性关节节炎的专专家共识识 全国儿童风湿病协作组. 临床儿科杂志.2011;6:587-591. 中国银银屑病治疗疗指南(2008版) 中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.中华皮肤科杂志 2009;42(3):213-4. 治疗费用更被国内患者接受 依那西普25mg规格 E=国外同类产品 我们日常随访及评估内容？ 40 体格检查 骶髂关节 颈椎受累 扩胸度 脊柱 髋关节 41 检查骶髂关节 42 4字试验(Patrick试验)Gaenslen征 检查颈椎受累 43 枕 壁 距 或 耳 壁 距 颈 部 旋 转 度 检 测 病员靠墙壁站立, 测量枕部或外 耳廓距墙壁直线距离 检查扩胸度 44 患者双手自然下垂或置于脑后, 以第4肋间隙(女性乳房下缘)为测量部 位, 记录尽可能深吸气和深呼气时胸围的差距(cm)。 两者之差的正常值不小于2.5 cm。 改良Schober实验 45 患者直立, 在双髂后上棘连线与脊柱交叉点做一标记, 在该标记上方 10cm处作第二个标记, 嘱患者尽量前屈, 测量两标记点在前屈和直立之 间的差值。正常人可达16-22cm，而重型强直性脊柱炎仅增加1