椎间盘突出症胶原酶溶解术课件

椎间盘突出症胶原酶溶解术 倪家骧 疼痛诊疗中心 首都医科大学宣武医院 椎间盘溶解治疗 1959年瑞典学者Carl Hirsh设想用某种酶 注入椎间盘内，使之纤维化缩小来减轻 对神经根的压迫。 Carl Hirsch的试验结果表明，木瓜酶能使 髓核组织脱水萎缩。 椎间盘溶解疗法 1964年Smith首先采用木瓜凝乳蛋白酶 (chymopapain) 溶解病变的髓核组织治疗腰椎 间盘突出症，使腰椎间盘突出症的治疗进入了 一个重要的历史发展阶段。 用于腰椎间盘盘内及盘外注射治疗椎间盘突出 症的药物有木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、多糖酶 、糜蛋白酶、透明质酸酶和软骨素酶ABC等。 国外常用的有木瓜酶和胶原酶。国内主要使用 胶原酶。 国外研究 1968年美国Sussman用胶原酶进行椎间盘的体 外溶解试验。 1969年首次使用胶原酶来治疗腰椎间盘突出症 。 1981年Sussman将胶原酶用于29例患者。 在体外试验中用胶原酶作用于患者摘除的椎间 盘组织、尸检中获得的正常的椎间盘和邻近组 织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核 和纤维环，而不损伤邻近的血管和其他组织。 国外研究 1981年美国批准了胶原酶的期临床试 验。 1983年在西德召开的胶原酶椎间盘溶解 术国际学术会议上，报道了双盲法的临 床研究结果，治疗效果达到80%以上。 国内研究 1972年上海医药工业研究院开始进行胶原酶的 研究。 1975年上海市徐汇区中心医院应用于临床。 国产胶原酶使用的菌株SIPl.7是上海医药工业 研究院经物理和化学方法处理后得到的诱变菌 ，酶活性稳定在250 U/ml，相对分子质量约为 80000；作用于底物的时间为1824h，胶原纤 维的溶解度在65%90%之间； 国内研究 用于腰椎间盘内的治疗剂量为400600 U/12ml； 用于腰椎间盘外（硬膜外腔、椎间孔内 等）的治疗剂量为1200 U/35ml； 半数致死量为70009000U/kg。 国内 1975年由朱克闻、董宏谋首先开展胶原酶治疗 腰椎间盘突出症的临床应用，在经过临床、 、期并取得了令人满意的治疗效果基础上 ，1995年获批为国家一类新药。 此后胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症在国内各 级医院尤其是中小医院广泛应用，取得了肯定 效果，但也出现了一些问题和争论。 2005年胶原酶治疗腰突症 IV临床试验 由全国8家大型综合医院多中心临床研究 表明，严格选择适应证，依据腰椎间盘 突出症的区域定位法决定穿刺径路和注 射方法，并根据病情制定个性化的治疗 方案，影像下监测下规范操作，胶原酶 化学溶解术治疗腰椎间盘突出症是安全 有效的。 其中远期效率可达90%以上。 胶原酶溶解术的治疗机制 胶原蛋白水解酶(collagenase)，化学本质是蛋白 质，是高度特异性生物催化剂，是唯一能作用 于胶原组织螺旋结构的酶，能在生理pH值及温 度条件下水解天然胶原纤维。 人体内源性胶原酶与胶原分子在细胞内共同合 成，以酶原的方式处于潜伏状态。当椎间盘内 环境改变或受到机械作用时，椎间盘纤维细胞 崩解，酶激活物进入基质激活处于酶原状态的 胶原酶，使其具有生物活性，胶原纤维出现降 解。降解的结果引起椎间盘本身出现自溶，使 纤维环强度下降，出现裂隙或破裂，并引起相 应的临床症状。 胶原酶溶解术的治疗机制 酶原被激活的另一种结果，可能是部分 腰椎间盘突出患自愈的一个重要因素。 形态上以突破后纵韧带或脱出型为常见 。其同时可能的机制是突出的间盘组织 以异物抗原引发一系列免疫反应肉芽 形成、巨噬细胞聚集、炎性细胞的释放 。 胶原酶溶解术的治疗机制 当外源性胶原酶以酶原的形式大量注入病变的 椎间盘，便被其中的酶激活物激活。胶原酶被 激活后作用于胶原分子的全部3条-链，距氨基 酸端的3/4处，将胶原分子水解为3/4和1/4两个 片段，使之溶解度增加，易解链变性被其他 蛋 白酶水解，最终降解为相关的氨基酸，被血浆 中和吸收。由于椎间盘的总体积明显缩小，从 而使突出物减小或消失，对神经组织的压迫得 以缓解或消除，临床症状得以改善或消失。 胶原酶溶解术的治疗机制 孙磊等将胶原酶注入兔椎间盘内后观察 到：胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构 破坏；1w后髓核浓缩，纤维组织增生； 2w时椎间盘髓核结构界线不清；4w时椎 间隙狭窄，髓核结构消失。被纤维软骨 替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无 变化。 胶原酶溶解术的适应症 目前国内外公认的适应证标准，凡具备 下列条件之一者，可考虑施行胶原酶椎 间盘溶解术： 1. 单侧腰腿痛，并经影像学证明有明显 的神经根压迫征象和临床症状。 2. 有明显的神经根压迫的临床症状。 3. 经3个月正规保守治疗无效者。 4.符合手术切除指征。 胶原酶溶解术的适应证 该治疗方法的作用机制是将胶原酶注入 病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠 胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解 胶原组织，使突出物减小或消失，缓解 或消除其对神经组织的压迫，改善临床 症状。利用体位变动来得到溶解似乎又 成为适应证。 胶原酶溶解术的适应症 胶原酶对已钙化的突出物治疗效果也差 ，因为胶原酶只能溶解胶原纤维、髓核 及纤维环，对结晶钙盐无溶解作用。对 于骨性腰椎管狭窄症，也不适宜采用胶 原酶注射治疗。因为椎间盘中的胶原纤 维被溶解后，椎间盘高度下降，导致脊 椎小关节过度重叠，神经根通道变窄， 原有的狭窄进一步加重。 胶原酶溶解术的禁忌症 1. 过敏体质者。 2. 马尾神经综合征者。 3. 代谢性疾病者。 4. 椎间盘炎或椎间隙感染者。 5. 有心理变态者。 6. 骨性腰椎管狭窄并腰腿痛者。 7. 非椎间盘源性腰腿痛者。 8. 孕妇和14周岁以下的儿童。 9. 突出物游离于腰椎管外者。 10. 突出物已钙化或骨化者。 胶原酶溶解术的实施方法 胶原酶注射方法可简单分为盘外注射法 和盘内注射法。将胶原酶注射到突出的 腰椎间盘髓核或纤维环内的方法即盘内 法。胶原酶溶解术已有近20年的历史.国 外主要采用盘内注射方法,因其术后反应 重,适应证范围小,已逐渐少用。盘外法是 经棘突间隙进针从硬膜外间隙注射或置 入导管注射。 胶原酶溶解术的实施方法 根据酶促反应动力学基本理论和胶原酶 注射疗法的作用机理，“药达病所，酶达 低物”实胶原酶化学溶解术治疗的基本要 求。安全性和微创性是该疗法存在的基 础；而影像学监视是重要的保证手段。 无论设计何种穿刺途径和注射方法，都 应该遵循这三个要素。 盘外注射法 将注射用胶原酶注射到突出的腰椎间盘 髓核或纤维环周围的方法即盘外法。盘 外法又分为硬膜外前间隙和硬膜后间隙 法。 硬膜外后间隙穿刺注射法，由于注射点 远离突出的椎间盘髓核或纤维环，给药 量相对要大，临床疗效较差临床不推荐 应用。 盘外注射法 硬膜外前间隙法依局部解剖和进针径路不同以分 为四种方法： 1. 经椎间孔安全三角区进针至突出髓核或纤 维环的椎旁入路法； 2. 经骶管裂孔插管从硬膜外前间隙至突出髓 核周围的骶管裂孔前间隙法； 3. 经棘突间隙进针从硬膜外后间隙插管至突 出髓核周围的硬膜外前间隙法； 4. 经椎板外切迹或小关节内缘穿刺至铡隐窝 的硬膜外前间隙法。 盘外注射法的治疗机理 腰椎间盘突出多为髓核和/或纤维环一并向 后外侧突出，在椎间孔处刺激挤压神经 根是产生临床症状的关键。同时，该处 神经外膜和束膜均不发达，淋巴回流也 差，一旦受压刺激易发生水肿粘连炎变 。盘外直接冲击注射能更迅速充分切实 地溶解降压。 盘外注射法的治疗机理 椎间盘是个渗透系统，纤维环和软骨终 板具有半透膜性质，硬膜外注射药液可 直接对突出物起作用外，仍有部分药液 渗入盘内。 由于胶原酶可以在盘外注射这一木瓜酶 无法相比的优点，提高疗效和安全性， 扩大适应症范围。 国内由此提出胶原酶化学溶解术的概念 。 盘外注射法的治疗机理 胶原酶是专一溶解胶原分子的蛋白水解酶,在生 理和温度条件下,胶原酶能特异性溶解椎间 盘中的胶原成份,使突出物缩小或消失,达到解 除对神经根压迫之目的。 在国外多采用胶原酶椎间盘内注射,但国内的研 究资料表明,由于纤维环和软骨板都具有半透膜 的作用,髓核具有高浓度固定电荷密度,总离子 浓度高于血浆等特点,均有利于胶原酶向椎间盘 内渗透或直接与突出的底物结合。 盘内注射法 椎间盘内注射后,近期椎间盘和突出物体积增大 。 观察的34例椎间盘内注射患者,注射1周内2/3的 病例体积增大、6周内仍有1/4的病例体积增大 。 溶解术后3天通常是反应的高峰期,很多患者疼 痛较剧烈,甚至不能下床,有腰部断裂的感觉,部 分患者有明显的无力感,随后症状逐渐减轻。 盘内注射法 膨出型反应一般稍轻,但时间长,近期疗效 较差。 原因可能是纤维环尚未完全破裂,溶解产 物不能流出,而只能缓慢地渗透出去。 一般盘外注射胶原酶1200U/23ml 盘内或突出物内一般注射300U/0.51ml 。 关于溶解术术前准备 部分开展椎间盘化学溶解术的医院在完成术前 检查后立即实施治疗。 症状明显患者，合并较严重的神经根炎症和神 经根水肿，宜消炎脱水使症状缓解再行穿刺， 以减少神经根损伤和其它意外伤害的风险，分 次硬膜外腔注射糖皮质激素局麻药混合液。 对于神经根炎症较重的患者，可以在硬膜外腔 置入导管，连续微量泵入药液，药液中含有低 浓度的局麻药和小剂量的糖皮质激素。如果没 有经过抗炎症治疗，胶原酶溶解术的疗效多不 理想。这也是许多医生因疗效不佳，倍感困惑 的原因之一。 术前的患者沟通很重要，达到充分的知情和同 意。 骶裂孔穿刺入路前间隙置入导 管注射法 术前静注地塞米松5mg。 俯卧位，使用硬膜外穿刺针经骶裂孔穿刺成功 后，置入带钢丝硬膜外导管置入深度从13 19cm。经造影，确定导管位于硬膜外前间隙。 注入1.3利多卡因重比重液4ml, 25分钟后无脊 麻现象，胶原酶24ml,（12002400）。 置入硬膜外导管深度计算方法，从病变椎间盘 平面的棘突间隙至穿刺针入口处的距离（cm） 加3cm。取俯卧位或患侧卧位8小时。 适应症： 1. 中央型、游离型腰椎间盘突出症。 2. 突出物中心钙化，周围未钙化的腰椎间盘突 出症。 3. 双侧巨大凸起型。 硬膜外前间隙穿刺或置入导管 注射法 患者取俯卧位，皮肤消毒，局麻后，经后正中 棘突间隙穿刺或经关节突关节内侧缘穿刺，至 病变相应节段的硬膜外后间隙回抽无血液、脑 脊液。插入硬膜外导管（不带钢丝）向患者侧 间隙置管23cm，导管遇有骨性感，表明导管 前端抵达锥体后缘，然后注入2ml造影剂，行 正侧位椎管造影摄像，确定导管位于硬膜外前 间隙或侧间隙（接近侧隐窝），注入1.3利多 卡因比重液3ml,15分钟除外脊麻征象，即可注 入康宁克通A40mg和胶原酶液（24ml）. 适应症： 1. 侧型腰椎间盘突出症。 2. 凸起型突入单侧侧隐窝。 3. 颈、胸椎间盘突出症。 盘外溶解术的综合治疗方案 1. 术前静注地塞米松5mg。 2. 常规静脉输液，开放静脉通道备用。 3. 准备麻醉机或呼吸急救装置，备抢救用品 。 4. 术中监测。 5. 术前30分钟安定10mg 肌注。 6. 术中严重并发症的对症处理。 7. 延迟性脊麻：（特点：回抽无脑脊液，15 分钟后出现脊麻）的处理：常规试验剂量观察 15分钟。发现脊麻征调节体位至半卧位，防止 脊麻平面升高，必要时对症处理。必要时放弃 胶原酶溶解术，1周后再做。 术后综合处理 1.体位：术后俯卧位或患侧卧位8小时，以 后转成仰卧位。绝对卧床48小时后转平 卧位至术后8天。 2. 手术当日给抗菌素和。 3. 根性痛严重者，术前三天静滴七叶皂 甙钠20mg+N.S 250ml 714天。 4. 术后残留痛处理 术后疗效观察 1. 术后1个月评价近期疗效。术后13个月 不要负重和过度劳累，不要剧烈扭腰和弯腰， 可逐渐开始腰背肌锻炼，此期属于恢复和适应 期。 2. 术后3个月评价中期疗效，此期可做轻微 工作。 3. 术后6个月至一年后评价远期疗效，定期 随访病人。 经腰椎间孔硬膜外腔置管注射 俯卧位，腹下垫薄枕（20cm高），将18 号硬膜外腔穿刺针从CT指示的最佳进针 点刺入皮肤，垂直向下进针。进针到预 定深度，等硬膜外腔穿刺成功的指征明 显后，将硬膜外腔穿刺针的勺状面对向 椎间孔，插入硬膜外导管30mm，退针后 固定留管。 经腰椎间孔硬膜外腔置管注射 注入2%利多卡因3ml，观察510min无全脊髓 麻醉的现象出现，腰腿痛征象减轻或消失，或 穿刺相应椎间孔神经支配区有麻木感，确认硬 膜外导管置入突出椎间盘压迫神经根处后，并 置患侧（置管侧）向上侧位1h，将1200 U胶原 酶稀释液4ml内注入硬膜外腔。 观察1h后无过敏及其他并发症后，置患侧向上 侧卧位12h，注药后2496h如有疼痛，可再从 留置硬膜外导管内注入胶原酶稀释液4ml止痛 。绝对卧床1周后拔除硬膜外导管。 盘内注射胶原酶的操作 先静滴有地塞米松10mg的5%葡萄糖液100ml。 取侧卧位或俯卧位. 选用7号或9号蛛网膜下腔穿刺针，距突出间隙中线8 10cm平行斜向脊柱中点的椎间盘穿刺 C型臂X线机下进行穿刺，移动放射管球容易。 确认穿刺针已进入椎间盘内，注入2ml含有胶原酶 600U的溶液，注射药液的速度宜缓慢，最好在3min以 上，以防止注药速度过快引起腰痛加剧。 注射完毕后留置穿刺针5min后拔出，以防药液从椎间 盘内高压外溢导致治疗效果不佳及高浓度药液沿穿刺 途径返流，灼伤脊神经根 注药后的处理 注射完毕即取平卧位，严密观察。 部分患者可出现腰痛，10%患者为严重腰痛。 持续数小时甚至数天，疼痛严重者可给予镇痛 药，必要时可给吗啡等。 盘内注射可以在突出物内注射，要注意突出物 距离神经根很近，穿刺容易损伤神经根，一旦 有被刺中的异感发生，停止注射胶原酶。 有时候，神经在较长时间的椎间盘压迫下，感 觉已经迟钝，被刺中后无反应性异感。 盘内注射也可以和盘外注射结合起来。 盘内注射胶原酶 颈椎间盘胶原酶溶解术 颈部硬膜外腔穿刺，不熟练者易刺入蛛网膜下 腔或神经根，具有较高危险性，在影像介入引 导下穿刺操作的安全性和准确性都明显提高， 在C形臂透视或CT引导下可顺利穿刺，应尽可 能在影像介入引导下穿刺颈部硬膜外腔，可以 增强疗效，减少并发症。 胶原酶椎间盘溶解术治疗颈椎间盘突出症的方 法尚处于初始阶段。根据胶原酶不但溶解髓核 中的胶原纤维蛋白，还溶解纤维环的药理作用 ，将胶原酶注入硬膜外侧间隙，接近椎间盘突 出的部位，使突出于硬膜外腔内的椎间盘溶解 ，从而根治颈椎间盘突出症。 椎间盘突出症胶原酶溶解术操作 应在C形臂透视下或CT扫描引导下进行 确认导管位置，防止严重的并发症 胶原酶注入硬膜外前间隙才能获得良好疗效 胶原酶和椎间盘密切接触，使突出椎间盘溶解 用穿刺针直接穿刺注射胶原酶，凭借患者异感 来判断是否刺中神经不可靠，有时患者神经被 毁损较重，刺中时并无感觉，造成胶原酶被注 入神经组织，产生并发症 定位 定好椎间盘突出的准确间隙 于该间隙进行硬膜外间隙穿刺置管 一般突出物多位于腰45间隙或腰5骶1间隙 ， 通过置管可以将导管送人病变的间隙 以接近病变的椎间盘为佳 也可经骶裂孔穿刺置入导管 在腰45以上间隙用穿刺针直接穿刺风险较大 ，穿刺针易毁损硬膜 腰椎间盘突出症 应在C形臂透视下或CT扫描引导下进行 确认导管位置，防止严重的并发症 胶原酶注入硬膜外前间隙才能获得良好疗效 胶原酶和椎间盘密切接触，使突出椎间盘溶解 用穿刺针直接穿刺注射胶原酶，凭借患者异感 来判断是否刺中神经不可靠，有时患者神经被 毁损较重，刺中时并无感觉，造成胶原酶被注 入神经组织，产生并发症 不良反应 1、术后疼痛。 2、硬膜外感染。 3、脊髓毁损。 胶原酶误注蛛网膜下腔会引起脊髓严重毁损，甚至截瘫 。 4、神经损伤。 5、椎间盘组织脱落。 6、胶原酶过敏反应。 颈椎间盘胶原酶盘外溶解术的 操作方法 取侧卧位，16号或18号硬膜外腔穿刺针，行正 入路硬膜外后间隙穿刺，穿刺成功后，置入硬 膜外导管2cm以内，从硬膜外导管内注入1%利 多卡因3ml，5min后，测试颈椎间盘突出症的 临床症状是否减轻，麻醉范围在何处，以判定 硬膜外导管的确切位置。透视或CT扫描证实导 管的前端位于硬膜外侧间隙病变颈椎间盘突出 处，无“全脊髓麻醉”及其他不良反应后，注入 生理盐水稀释的地塞米松10mg组成的混合液 5ml，行脱敏治疗。2h后俯卧位，从留置的硬 膜外导管内注入生理盐水稀释的胶原酶1 200U 混合液4ml，注射完毕严密观察患者的病情， 绝对卧床8h方可适当活动。 颈椎间盘胶原酶盘内溶解术的 操作方法 颈椎间盘胶原酶盘内溶解术的操作主要采用前 入路穿刺法。 选择患者颈部病变椎间隙，患者取仰卧位，根 据体质情况，适当在上背部下方放置靠垫，口 微张开，颈部放松，皮肤消毒后，用手指在气 管旁向外推开颈动脉，指尖触及颈椎横突根部 ，在相邻的两个横突之间，持7号或9号穿刺针 ，斜向内侧穿刺。穿刺针进入椎间盘有阻力增 大的感觉，可用透视或CT扫描确认穿刺针的位 置，注入生理盐水稀释的胶原酶200400U混 合液12ml，注射完毕严密观察患者的病情， 绝对卧床24h方可适当活动。 并发症和注意事项 术后疼痛 尿潴留与肠麻痹 脊柱失稳性腰背痛此种情况可发生在进行椎间 盘内注射的患者，与胶原酶的应用剂量和浓度 具有直接关系,人体腰椎间隙（椎间盘厚度） 大约为9mm，椎间盘被溶解后椎间隙变窄，脊 椎小关节出现重叠，椎间关节的关节囊有窦返 神经分布，而窦返神经对牵拉反应较为敏感， 这样就会出现反射性腰背部不适感和疼痛。 过敏反应 无报道胶原酶椎间盘溶解术的过敏反应在。 但作为一种生物制剂，其存在发生过敏反应的 高度可能性。 为何无过敏反应的报道，可能与临床注药前采 取相应的抗过敏措施等较为妥当有关。 故在临床进行胶原酶椎间盘溶解术时，注射后 首先应观察患者有无过敏反应的发生，一旦出 现，应立即给予对症处理，原则与其他药物过 敏相同，胶原酶本身没有特异性的拮抗药物。 椎间隙感染 椎间隙感染患者的主要临床表现为腰背部肌肉 痉挛明显，腰痛加剧，有深压痛，白细胞计数 和分类正常，血沉明显增快，早期X线检查无 特异征象。大约在1个月后出现注药椎间隙变 窄，椎体骨质破坏，伴有硬化，34个月出现 椎体融合。 临床处理包括给予抗生素，腰部制动或双下肢 皮牵引，必要时行双髋人字石膏固定，固定和 应用抗生素的时间应为6周以上。椎体融合后 腰背痛症状即可消失。 神经损伤 腰椎间盘胶原酶化学溶解术的安全性一直是业 界关注与争论的焦点问题。 早期由于许多操作者无视操作常规，或胶原酶 化学溶解术的基本理论知识的不足，以及其它 因素存在一定的滥用现象，也发生了一些严重 的不良事件，比如病人致死，瘫痪，感染等。 近年来随着技术规范与医疗技术准入制度的完 善，特别是在影像引导下的操作，安全性极大 地提高，上述严重事件已明显减少。 但近几年来有关术后神经根损伤的个例时有发 生。为此有必要对术后神经根损伤的发生机制 与治疗进行关注与研究。 神经损伤 溶解术后神经根损伤的机制。对可以排 除为术中穿刺造成的神经根损伤的病例 进行分析发现，此类病人出现神经根损 伤症状的 时间均在术后3天以后，期间大 多伴有患侧肢体的麻木与/或疼痛症状加 重的过程，继而出现下肢肌力损害。发 生率约为0.43%（7/1650）（而文献报导 的的开放手术损伤的发生率约为1.8%） 。 神经损伤 MRI影像提示突出间盘信号紊乱部分体 积增大并T2相信号增高，术中发现，椎 间盘残存组织形态呈胶冻状，并少量脆 性肉芽胶冻样组织，神经根受压不明显 ，张力不高，部分神经根变白或呈暗红 色伴不同程度肿胀，提示神经根炎性改 变。术中大量盐水冲洗。术后3周至6个 月6例全部康复，一例术后一年随访未完 全恢复 神经损伤 造成神经损伤的主要原因是在穿刺过程 中误伤脊髓神经外膜，高浓度的胶原酶 溶液使神经根发生脱水变性等。 严重者可发生下肢截瘫。 国内发生下肢截瘫的已有多例教训惨痛 。 神经损伤 胶原酶注射的部位主要在椎间盘外 ，目 前多采用盘外的硬膜外腔注射胶原酶( 注 射部位邻近椎间孔)而邻近最重要的神经 结构是富含假单极神经元的背根神经节 （DRG），DRG被认为是与腰背痛和根 性痛有关的关键结构( 有功能性脊柱单位 的)“大脑”之称。 DRG的位置并非恒定 ，它可在椎管内,椎间孔内或椎间孔外， 取决于其所在的节段水平但均邻近椎间 孔。 神经损伤预防措施 1. 在局部麻醉下进行穿刺，进针速度应缓慢， 避免神经损伤。 2. 一旦发生误穿神经根时应停止操作，等7 10d后再行穿刺。 3. 注药前应认真行回抽检查，如有血液或脑脊 液应放弃注射。 4. 如出现神经损伤的体征，应每天检查受累神 经根区的感觉、肌力、深反射、病理反射、脑 膜刺激症状、腰背痛情况、体温变化等。同时 给予大剂量的神经营养药物，并同时选用针灸 、电刺激、穴位注射或埋线等辅助治疗手段。 化学性脑脊髓膜炎和截瘫 乃最严重的并发症，是胶原酶误入蛛网 膜下腔造成化学性脑