抗血小板与消化道出血精要课件

抗血小板治疗与消化道出血 神经内科 丁菁 目 录 n 抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性 n 缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估 n 对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规 范治疗的探讨 主要抗血小板治疗药物 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa拮抗剂 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 西洛他唑 摄取 缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点 首个证实阿 司匹林预防 脑梗死的随 机双盲安慰 剂对照研究 发表 1977年 FDA批准阿司 匹林用于缺血 性卒中的防治 1988年 CAPRIE研究 证明氯吡格 雷预防缺血 性卒中优于 阿司匹林 ESPS2研究证 明阿司匹林+ 缓释双嘧达 莫疗效优于 阿司匹林 全球规模最大的 IS二级预防试验 :PRoFESS发表， 证明氯吡格雷与 阿司匹林+缓释 双嘧达莫疗效相 当 1996年2008年2014年 新型抗血小板药 Vorapaxar 获得 FDA 批准，但因其 出血风险被禁用于卒 中/TIA/ICH史患者 英国最新文章证实氯 吡格雷对所有缺血性 卒中患者疗效均优于 阿司匹林 2010年 CSPS2研 究证明西 洛他唑预 防IS疗效 与阿司匹 林相当 MATCH研究 证明氯吡格 雷+阿司匹林 不优于氯吡 格雷 2004年 阿司匹林相关循证证据 证明其用于缺血性卒中治疗的有效性 1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327 US 阿司匹林研 究 加拿大研究 AICLA研究 ESPS研究 1977年1987年 ATC研究 WARCEF研究 1997年2012 HAEST研究 WARSS研究 ATC研究 WASID研究 2007年 SPAF研究 UK TIA研究 DutchTIA 研究 ATC 研究 ESPS2研究 CAST研究 IST研究 SPIRIT研究 ATC FASTER CHANCECHANCE SAMPPRISSAMPPRIS 氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展 关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究 研究名称研究类型研究时间研究药物主要结果 PRoFESS1 随机、双 盲、22 析 因试验 2008 阿司匹林+缓释双嘧达莫，氯 吡格雷 两组疗效（卒中复发，卒中、心梗及血 管性死亡复合事件）相当； 氯吡格雷出血风险更低 CASISP2 前瞻性随机 双盲研究 2008 西洛他唑，阿司匹林西洛他唑疗效不劣于阿司匹林，不增加 出血风险； 但西洛他唑组停药率更高，头痛、头 晕、心动过速发生率更高CSP23 前瞻性随机 双盲研究 2010 ASOP4 5年回顾性 研究 2011氯吡格雷，阿司匹林 氯吡格雷较阿司匹林显著提高缺血性卒 中患者5年无复合血管事件生存率和5年 总生存率 台湾研究5 真实世界回 顾性 队列研究 2014氯吡格雷，阿司匹林 对于正在服用阿司匹林发生缺血性卒中 的患者服用氯吡格雷较阿司匹林显著降 低不良事件风险，颅内出血风险更低 丹麦全国队 列研究6 真实世界回 顾性 队列研究 2015 氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹 林（ASA）+缓释双嘧达莫（ DP） 氯吡格雷 与 ASA+DP无显著差异； 与ASA+DP相比，ASA显著增加卒中和 出血风险； 与ASA相比，氯吡格雷显著降低卒中和 出血风险 100.16.002.033 1.N Engl J Med 2008;359. 2.Lancet Neurol. 2008;7(6):494-9. 3.Lancet Neurol 2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450 5. BMJ Open 2014;4:e006672 6. BMC Neurology (2015) 15:225 各国指南一致推荐： 抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的重要组成部分 1. Stroke 2014;45(7):2160-236; 2. Int J Stroke. 2015;10(3):282-91; 3.中华神经科杂志 2015;48(4):258-273 4. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010 他汀类 药物 降压药物 抗血小 板药物 ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织 APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF） 一致 推荐 * 100.16.005.003 抗血小板治疗需要长期坚持，才能 最大程度降低卒中复发风险 *坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药 美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的 缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响 卒中复发 再住院风险减少 73% 坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗* P十二指肠) 肠病 胶原性结肠 炎? 出血(胃十二指肠) IBD复发 穿孔 多发、无痛、可以溃疡出血或穿孔为首发症状 抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3： 女，61岁，胃溃疡 男，66岁，胃溃疡 女，46岁，重度溃疡性结肠炎 男，63岁，十二指肠炎 女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂 男，53岁，十二指肠球部溃疡出血 图片来自C-GIVE病例收集项目 胃肠道出血是抗血小板药物的主要不良反应 胃肠道出血患者比例 1.Farrell B,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(12):1044-54. 2.The Dutch TIA Trial Study Group.N Engl J Med 1991;325:1261-1266 一项随机双盲研究，从1979年1985年，总计纳入2435例TIA或缺 血性卒中患者，随机分组至阿司匹林1200mg/天组（n=815），阿司匹林 300mg/天组（n=806），安慰剂组（n=814）。主要研究终点为严重血管 性事件和死亡事件。研究结果显示，阿司匹林1200mg/天组与阿司匹林 300mg/天组未见明显差异。 P=NS 胃肠道出血占 主要出血性并发症患者比例 P=NS 使用阿司匹林的患者易发生胃肠道出血1胃肠道出血是主要的出血性并发症2 一项随机双盲d对照研究，总计纳入3131例TIA或缺血性卒中患者， 随机分组至阿司匹林30mg/天组（n=815），阿司匹林283mg/天组（ n=1555），安慰剂组（n=1576）。主要研究终点所有血管性死亡、非致 命性卒中、非致死性心肌梗死的发生率。研究结果显示，阿司匹林30mg/ 天组与阿司匹林283mg/天组未见明显差异。 100.16.005.008 中国患者因胃肠道出血住院 占所有药物不良反应住院的36.8% 患者比例 患者因胃肠道出血住院比例 因胃肠道出血住院为我国主要的药物不良反应1因胃肠道出血患者住院率，中国高于其他地区 122 1. THOMAS Y. K,et al.Pharmacoepidemiology 17(1):25-31. 1992年10月至1993年2月，总计纳入925例患者，旨在研究药 物相关问题导致住院的重要性。研究结果显示，88例患者（9.5%） 住院的主要原因是药物相关问题。其中，57例患者为药物不良反应 ，22例为药物中毒，9例为不遵医嘱或不恰当的减少剂量导致的治 疗失败。 一项比较研究，旨在比较耶路撒冷和柏林两个地区患 者住院与药物相关问题之间的关联，耶路撒冷地区总计 2499例患者入组，柏林地区总计2933例患者入组，总计 纳入925例患者。 100.16.005.009 胃肠道出血的患者脑卒中复发风险也显著增高 卒中复发比例 P=0.0001 ODonnell MJ,et al.Neurology 2008;71:650-655 一项加拿大研究，总计纳入6853例急性缺血性卒中患者，旨在研究急性缺血性卒中后 胃肠道出血的发生率、危险因素和临床临床预后。 100.16.005.010 为什么胃肠道出血的患者脑卒中复发风险更高？ 作者在原文分析可能的作用机制： 胃肠道大出血后的血流动力学变化是缺血性 卒中重要的决定因子 胃肠道大出血发生后，停用抗栓药物也显著 增加了缺血性卒中复发风险 出血会导致血小板和凝血反应激活，从而引 发前血栓状态，从而增加血栓性事件发生风 险 ODonnell MJ,et al.Neurology 2008;71:650-655100.16.005.011 所以， 必须重视缺血性卒中胃肠道出血风险的评估， 并给予适当的预防和治疗！ l 出血是抗血小板临床治疗上最常见的药物不良事件。 l 临床医生需要评估患者出血风险增加的证据，如有出血性 疾病史、胃肠道出血、和/或溃疡。 Robert Guthrie.Adv Ther.2011;28(6):473-82 100.16.005.012 目 录 n 抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性 n 缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估 l 胃、十二指肠出血风险评估 l 小肠（十二指肠、空回肠）出血风险评估 n 对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规 范治疗的探讨 100.16.005.013 使用抗血小板药物胃肠道出血高风险的危险因素 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版） HP: 幽门螺杆菌 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270 n 使用抗血小板药物胃肠道出血高风险的危险因素： l 年龄 65岁 l 消化道溃疡及并发症病史 l 消化不良或胃食管反流病 l 消化道出血史 l 使用糖皮质激素 l 双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗 同时还指出需检测HP ,如阳性则给予治疗 100.16.005.014 服用低剂量阿司匹林（75mg/d）， 老年患者发生溃疡穿孔的风险显著增加1 溃疡穿孔年发生率（1/10万） OR：10.1（95%CI 6.1-16.8） 大型回顾性分析，共纳入1997-2006苏格兰西南部人口255,390例，其中，216,273例65岁，39,117例65岁以上。 1.AS TAHA et al.Aliment Pharmacol Ther 2008;878-85；2.郑义. 中国老年学杂志 2013;33:4044-45; 3.余凌云等.分子影像学杂志 2014;37(3):175-177 分析原因： l可能是由于随着年龄增长血管弹性逐渐变差及硬化，而且肝脏血流及肾小球滤过率降低，阿司匹林因此 可能更容易蓄积在体内2。 l 老年人有动脉粥样硬化，胃黏膜下小动脉增厚，动脉腔变细，局部血流减少，从而导致胃粘膜变薄3； l老年人十二指肠液、碳酸氢盐分泌减少，胃排空液体有延缓，使胃粘膜的屏障保护作用降低3； l老年人生长抑素和前列腺素等保护性激素减少，非甾体类抗炎药的应用，与细胞修复相关的细胞因子减 少可能是胃肠道出血风险增加的综合原因3。 100.16.005.015 酸相关性疾病*（消化道溃疡、胃食管反流病、消化 不良等）是导致胃肠道出血的常见原因 酸相关性疾病 57.8% 其他原因 42.2% 胃肠道出血原因分析1 （N=413） 余凌云等.分子影像学杂志 2014;37(3):175-177 *酸相关性疾病：是指胃酸作为主要致病因子的一类上消化疾病，通常包括胃食管反流病、 消化性溃疡、慢性胃炎和十二指肠球部炎、急性胃粘膜病变和一部分功能性消化不良。 一项回顾性分析，共纳入413例上消化道出血的老年患者。 100.16.005.016 胃食管反流病与上消化道出血 n 胃食管反流病包括非糜烂性反流病、糜烂性食管炎和Barrett食管。主 要是后两者易发生上消化道出血。 n 糜烂性食管炎由于食管粘膜糜烂可发生出血，且多为慢性少量出血。 但食管炎严重者，则因食管溃疡形成，引起大量出血。 n Barrett食管炎及Barrett食管溃疡受胃酸的侵蚀可发生出血，与糜烂 性食管炎一样，多为慢性少量出血，但Barrett食管溃疡如侵蚀较大血 管也可引起较大量出血。 韦红.医学新知杂志 2006; 4(4):203-204100.16.005.017 幽门螺杆菌感染 是服用低剂量阿司匹林人群胃肠道出血的独立危险因素 1.Lanas A et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779-786 2. 林三仁. 中华内科杂志 2002;41(9):577-578 一项病例对照研究，连续纳入因服用低剂量阿司匹林导致胃肠道出血的患者695例，其中98例仅服用阿司匹林而未服用其 他NSAIDS药物对照组为147例服用低剂量阿司匹林未发送胃肠道出血的患者。 HP阳性率 OR 3.88（95%CI：1.84-8.15） 分析原因，幽门螺杆菌多数菌株含有CagA 和Vac A 2种毒素， 可以使胃粘膜炎症加重2。 100.16.005.018 与其他抗血小板或抗凝药物联用、与糖皮质激素联 用均显著增加阿司匹林胃肠道出血风险 P3个月）服用小剂量阿司匹林且疑似发生小肠损伤的患者。 100.16.005.027 阿司匹林导致小肠粘膜受损的可能原因 n 肠粘膜在药物吸收前和药物全身分布时，多次接触药物； n NSAIDS对肠细胞存在直接的毒性作用： l NSAIDS可溶解肠粘膜表面磷脂的脂质成分；可损伤线粒体消耗细胞能量 ，导致钙外流和自由基的形成，因而，细胞间隙中断，肠粘膜通透性增 加；NSAIDS导致肠粘膜屏障功能减弱，同时肠管腔内容物（如胆汁酸、 肠道细菌及其讲解产物，食物大分子和其他毒素）渗出，导致肠粘膜发 生炎症 l 现在已证实COX-1缺乏或被抑制，COX-2被抑制，均不利于保持小肠的 完整性，导致炎性肠病的发生 Hiroki Endo et al.J Gastroenterol 2015;50:378386 注：氯吡格雷无胃肠道粘膜直接损伤作用；对于放射性肠损伤，氯吡格雷对小肠有保护作用。 100.16.005.028 ACCFACGAHA2O08降低抗血小板治疗及 应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识指出： Bhatt DL,et al.Circulation. 2008;118(18):1894-909 l 应用预防心血管疾病的小剂量阿司匹林可以使上消 化道事件的风险增加24倍。 l 肠溶或缓释剂型并不能降低出血的风险。 l 上消化道事件的风险随阿司匹林剂量的增加而增加 100.16.005.030 肠溶或缓释剂型并不能降低出血的风险 n 从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用小 ，但目前尚无泡腾片或肠溶片或缓释剂型较平片明显降低阿司匹林消 化道损伤危险的临床证据1。 n 另外，有研究提示，阿司匹林肠溶片是阿司匹林小肠损伤的独立影响 危险因素2。 1.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270 2. Hiroki Endo et al.Gastrointest Endosc 2014:1-05.031 氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同 导致出血机制及风险不同 . 1. Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469; 2.中华内科杂志. 2013:52(3):264-70；3.Circulation 2008;118:1894-1909 对已存在溃疡的患者 其他： 对既往无溃疡的患者 局部+全身损伤 促进溃疡形成 无直接损伤作用 阿司匹林 （ASA） n直接刺激消化道黏膜 n破坏胃黏膜的疏水保护屏障 n抑制环氧化酶(COX)，减少 前列腺素的合成，从而减少胃 黏膜血流量，不利于胃黏膜修 复 肯定延缓愈合 n抑制血小板聚集，可能抑制 内皮生长因子，影响溃疡的愈 合 可能延缓愈合 如 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 100.16.005.032 CAPRIE研究： 氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林 CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339 前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受 氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。 100.16.005.033 CAPRIE研究：氯吡格雷因胃肠道不良反应 导致的停药率低于阿司匹林 P3个月）服 用阿司匹林的患者。 分析原因： n肠道细菌在NSAIDS药物诱导的肠 损伤中有着重要的作用。 n胃酸对肠道细菌有抑制作用，PPI 抑制胃酸分泌会导致肠道细菌过 度生长，从而损伤肠粘膜 100.16.005.041 如何降低阿司匹林导致的小肠损伤？ 专家指出： 防治阿司匹林导致的小肠损伤最理想的方法 是停用阿司匹林。 目前有研究提示米索前列醇, 干酪乳杆菌, 瑞 巴匹特和L-肌肽锌对阿司匹林造成的小肠损 伤有治疗作用，但还需进一步研究证实。 Endo H,et al.J Gastroenterol. 2015;50(4):378-86. 100.16.005.042 目 录 n 抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性 n 缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估 n 对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规 范治疗的探讨 l 胃肠道出血的预防措施 l 怀疑胃肠道出血，该怎么办？ 100.16.005.050 非静脉曲张上消化道出血诊治流程 中华内科杂志编委会等.中国实用乡村医生杂志 2012;19(24):6-9 中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 2012 中华内科杂志编委会 中华消化杂志编委会 中华消化内镜杂志编委会 100.16.005.051 关于胃镜检查是否需要 停用抗血小板药物的推荐意见日本指南 Fujimoto K,et al.Dig Endosc. 2014;26(1):1-14. l 诊断用途的内镜检查，不取活检，就不需要停用抗凝血药物（抗血 小板药物或者其他抗凝药） l 对于内镜活检，进行单一抗血栓治疗的患者无需停药抗血栓药物。 对于服用华法林作为单一抗凝药物的患者，要确保凝血酶原时间国 际标准化比值（INR）在所需的治疗范围 100.16.005.052 不同药物在做内镜或活检时 是否需要停药的推荐意见 标准内窥镜活组织检查 胃肠内镜手术 出血低风险 胃肠内镜手术 出血和高风险 阿司匹林无需停药根据情况而定根据情况而定 根据情况而定 或停药35天 噻吩吡啶无需停药根据情况而定根据情况而定 更换阿司匹林/ 西洛他唑或停 药35天 其他抗血小板 药物 无需停药根据情况而定根据情况而定停药1天 华法林无需停药 根据情况而定 治疗范围 根据情况而定 治疗范围 更换肝素 达比加群无需停药根据情况而定根据情况而定更换肝素 Fujimoto K,et al.Dig Endosc. 2014;26(1):1-05.053 抗血小板治疗患者的内镜治疗 使用抗血小板药物内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾 病及内镜操作出血危险 心血管疾病出血风险方法 低高至少停用抗血小板药物5d 高高内镜检查，避免取活检或内镜治疗 高低不停用抗血小板药物 如果缺血性卒中患者服用抗血小板药物的同时 发生消化道出血，那么