药品标准及有关指导原则（ppt132）医药保健课件

药品标准及有关指导原则 杨仲元 （广州市药品检验所） 2004年4月北京 中华人民共和国药品管理法第十条规定： 药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的 生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改 变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。 一 关于药品标准的制定 药典中的药品质量标准称药典“正文”（ monograph)，因为药典包括凡例，正文 和附录等内容。其他的药品标准就称“药 品标准”（Drug Standard)。 药典的修订（Revision)，包括制定新的 正文和对已有的正文进行修订 一 关于药品标准的制定 药品质量标准的格式应与药典正文的格 式一致。 药典凡例规定：每一正文品种项下根据品种和 剂型的不同，按顺序可分别列有：品名（包括 中文名、汉语拼音与英文名）、有机药物的结 构式、分子式和分子量、来源或有机药物的化 学名、含量或效价规定、处方、制法、性状、 鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、 贮藏、制剂等 一 关于药品标准的制定 （一）原料药（Drug Substance)药品标准 名称 正文品种的中文药品名称系按照中国 药品通用名称推荐的名称及其命名原 则命名，中国药典收载的中文药名均为 法定名称；英文名除另有规定外，均采 用国际非专利药名（INN） 一 关于药品标准的制定 药品化学结构式采用世界卫生组织推荐 的“药品化学结构式书写指南”书写 Guidelines for the graphic representation of chemical formulae 刊登在世界卫生组织技术报告系列第863 号（34th WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS) 一 关于药品标准的制定 有机药物的化学名称应根据中国化学会 编撰的有机化学命名原则命名，母 体的选定应以国际纯粹与应用化学联合 会（IUPAC）的命名系统一致。 The International Union of Pure and Applied Chemistry 的原则是：Each different compound should have a different name. 一 关于药品标准的制定 分子式应能反映盐或含水物 如 盐酸多巴胺 C8H11NO2 . HCl 盐酸多西环素（为半乙醇半水合物） C22H24N2O8.1/2C2H5OH.1/2H2O 一 关于药品标准的制定 含量或效价规定 原料药的含量（%），除另有注明者外 ，均按重量计。如规定上限为100%以上 时，系指用本药典规定的分析方法测定 时可能达到的数值，为药典规定的限度 或允许偏差，并非真实含有量。如未规 定上限时，系指不超过101.0% 一 关于药品标准的制定 性状 中国药典性状项下记载药品的外观、臭 、味、溶解度以及物理常数。 凡例指出，外观性状是对药品的色泽和 外表感观的规定。如物理状态（粉末、 液体等），结晶结构（结晶、无定型） 和颜色。 注意：外观性状应正确描述。 一 关于药品标准的制定 性状项下的溶解度 是一种物理性质，正文项下选用部分溶剂 及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或 制备溶液时参考 对在指定溶剂中的溶解性能需作质量控制 时，则在检查项下另作规定。 溶解度测定方法可参考药典凡例，一般做 3-6个溶剂 一 关于药品标准的制定 鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅用于反映 该药品某些物理、化学或生物学特征， 不代表对该药品的化学结构确证。 采用能明确进行鉴别的方法，如红外光 谱法、质谱法。否则，建议用2个不同的 鉴别方法，同时应有盐的鉴别。 一 关于药品标准的制定 鉴别反应的验证 主要是其专属性 有的鉴别试验还要验证其检测限 一 关于药品标准的制定 鉴别中的红外光谱法 样品制备方法和操作条件，见药品红 外光谱集各光谱图所规定的制备方法 如与之不同，则应另有规定，并在起草 说明中说明，作验证，并附代表性图谱 如样品有多晶，应说明规定晶型或多晶 的比例 一 关于药品标准的制定 鉴别中的紫外光谱法 由于中国药典采用规定波长、规定吸收 系数等规定值比对，所以，起草时应注 意仪器的波长、吸光度精度应符合要求 。 对于吸收带很窄的样品，应考虑仪器狭 缝对测定结果的影响 一 关于药品标准的制定 鉴别中的薄层色谱法 药典附录薄层色谱法作了修订，较详细 起草中应详细说明：溶液的制备、薄层 板类型、展开系统、层析缸（色谱展开 缸）的处理、检视方法等 在与有关物质检查同时进行的情况下， 应验证其专属性 一般，薄层色谱鉴别应配上另一鉴别 一 关于药品标准的制定 鉴别中的GC和HPLC 特别在用GC或HPLC做含量测定时，与 对照品比对保留值 当杂质分析HPLC同时做主成分鉴别，应 验证其专属性 由于不能提供确定的鉴别，采用GC或 HPLC鉴别的同时，应另配一个鉴别法 一 关于药品标准的制定 在用GC或HPLC鉴别时，应注意仪器的 稳定性，足够的平衡时间，使保留时间 稳定 药典GC和HPLC附录中，未叙述其鉴别 应用中国最大的资料库下 载 一 关于药品标准的制定 盐类和某些特殊成分的鉴别可参考药典 附录中的“一般鉴别试验” 如与一般鉴别试验有不同，则应进行验 证，在说明中应叙述可能的反应和结果 、试剂的纯度要求、供试液的浓度、方 法的专属性 一 关于药品标准的制定 检查 凡例：检查项下包括反映药品的安全性 与有效性的试验方法与限度、均一性与 纯度等内容。对于规定中的各种杂质检 查项目，系指按既定工艺进行生产和正 常贮存过程中可能含有或产生，并需要 控制的杂质（如残留溶剂，有关物质） 一 关于药品标准的制定 供直接分装成注射用无菌粉剂的原料药 ，应规定注射剂项下的相应检查项 详见杂质分析指导原则和国家药 品标准工作手册 一 关于药品标准的制定 检查项中的有机杂质 常用色谱法检查有机杂质，一般GC和 HPLC杂质检查定位和定量用外标法，内 标法可能会引进其他杂质 中国药典HPLC附录中的杂质的定量法、 杂质分析指导原则中关于对照品或 自身对照的应用，可供标准起草参考 一 关于药品标准的制定 药典2005年版HPLC附录中补充了杂质测 定的误差要求 通常，杂质低于0.5%的，峰面积RSD应 小于10%， 杂质0.5-2%的，峰面积RSD应小于5%， 杂质大于2%的，峰面积RSD应小于2%， 一 关于药品标准的制定 在起草说明中应详细叙述杂质分析方法 验证 确定的系统适用性指标应能满足少量杂 质的检测，一定浓度分离度测定溶液所 测出的分离度，应能保证少量杂质的分 离和测定，必要时可用少量杂质（相当 于主成分量的1%或0.5%）的供试液进行 分离度测试 一 关于药品标准的制定 含量测定 凡例：含量测定项下规定的试验方法， 用于测定原料及制剂中有效成分的含量 ，可用化学、仪器、或生物测定方法 含量测定方法尽可能能反映稳定性，如 不能反映稳定性，在确有杂质存在下， 应有反映稳定性的杂质检查法 一 关于药品标准的制定 含量测定中的滴定法 滴定法不一定专属，但测定的精度高， 含量限度范围可定的较窄，在原料药含 量测定中广为采用 滴定法如采取提高专属性的措施，应在 说明中写明 一 关于药品标准的制定 含量测定中的色谱法 随着HPLC进样精度的提高，较多采用外 标法，虽然专属性较高，但测定精度不 如滴定法 一 关于药品标准的制定 （二）制剂质量标准 首先要有原料药和辅料的质量标准 凡例：制剂中使用的原料药和辅料，均 应符合本版药典的规定；本版药典未收 载者，应符合国务院药品监督管理部门 的有关规定。辅料应无害、不影响疗效 和降低生物利用度，对药典规定的检验 方法无干扰。 一 关于药品标准的制定 制剂标准的检验项目 凡例：各类制剂，除另有规定外，均应 符合制剂通则项下的有关各项规定。 2005年版中国药典的制剂通则修订内容 较多。应认真阅读 一 关于药品标准的制定 名称 按国家药品标准工作手册制剂编写 细则要求进行命名。建议： 复方制剂宜按各成分名+剂型。大的复方 制剂才用复方字样。少用简缩名+剂型。 一 关于药品标准的制定 性状 应研究外观性状与内在质量的关系，规 定外观性状 制剂如有包衣或外壳，还应规定内容物 的外观性状 一 关于药品标准的制定 鉴别 首先考虑采用原料药鉴别方法，前提是 辅料不干扰鉴别或能与被测成分分离 色谱法在鉴别中用得较多，应验证其专 属性 一 关于药品标准的制定 也可考虑用IR鉴别。附录IR中写：“用于 制剂鉴别时，品种正文中应明确规定供 试品的处理方法。如处理后辅料无干扰 ，可直接与原料药的标准光谱进行比对 ，如辅料仍存在不同程度的干扰，则可 参考原料药的标准光谱在指纹区内选择 35个辅料无干扰的特征吸收峰，列出波 数位置作为鉴别依据，误差0.5% 一 关于药品标准的制定 鉴别中的色谱法 薄层色谱法 药典附录TLC中的测定法，鉴别，可采 用与同浓度的对照溶液，在同一块薄层 板上点样、展开与检视，供试品溶液所 显主斑点的颜色（或荧光）与位置（Rf ）应与对照品溶液的主斑点一致， 一 关于药品标准的制定 而主斑点的大小与颜色的深浅也应大致 相同，或采用供试品溶液与对照品溶液 等体积混合，应显示单一、紧密的斑点 。中国最大的资料库下载 TLC鉴别，在作验证时就应“选择与供试 品化学结构相似的药物对照品与供试品 溶液的主斑点比较，两者Rf应不同，或 将上述两种溶液等体积混合，应显示两 个清晰分离的斑点。” 一 关于药品标准的制定 色谱法鉴别 TLC、GC、HPLC验证时，应采用对照 品比对，用不含被测成分的辅料作比对 ，并在色谱图上标明，以示专属性。 一 关于药品标准的制定 检查 杂质检查，大多数用色谱法，应作 专属 性、检测限验证，杂质定量测定时，还 应作定量限验证 TLC，药典附录：通常应规定杂质斑点 数和单一杂质量，采取系列自身稀释对 照溶液时，也可规定估计的杂质总量。 一 关于药品标准的制定 用目视法确定TLC杂质总量是不可行的 。杂质分析指导原则中写明，在用 TLC分析杂质时，可采用杂质对照品或 主成分的梯度浓度溶液作比对，对杂质 斑点进行半定量评估，质量标准中应规 定杂质的个数及其限度。 一 关于药品标准的制定 制剂质量标准中的杂质检查项，应根据 原料药和制剂稳定性试验，检查降解产 物和原料药中的毒性杂质。 色谱法检查杂质时，应通过试验确定系 统适用性要求 一 关于药品标准的制定 含量测定 制剂含量测定方法应尽可能采用能反映 稳定性的方法。含量限度，应考虑生产 的变动性，制剂成分对测定的影响，测 定误差，取样误差等，所以制剂的含量 限度较宽，如为标示量的90.0110.0%等 。含量限度的规定应说明理由。 一 关于药品标准的制定 滴定法在制剂含量测定中的应用越来越 少，色谱法的应用越来越多。 在起草说明中应写明柱子的牌号和规格 ，用不同牌号的同类柱子测定的结果， 流动相和柱温要求，溶液的稳定性，系 统适用性要求，并通过耐用性试验 说明 方法的普遍适用性。 一 关于药品标准的制定 制剂的特定检查 见有关制剂通则，不同剂型和规格，有 不同的特定检查 一 关于药品标准的制定 含量均匀度（药典附录有较大修订） “含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、 半固体制剂和非均相液体制剂每片（个）含量 偏离标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶 囊剂或注射用无菌粉剂，每片（个）标示量不 大于10mg或主药含量小于每片（个）重量5% 者，其他制剂每个标示量小于2mg或主药含量 小于每个重量2%者，贴剂，均应检查含量均匀 度。” 一 关于药品标准的制定 增加了规定 “对于药物有效浓度与毒副反应浓度比较 接近的品种或混匀工艺较困难的品种， 每片（个）标示量不大于25mg者，也应 检查含量均匀度。” 建议属上述情况的，应在起草标准时考 虑，并规定在正文中 一 关于药品标准的制定 有效性检查（performance test) 包括固体口服制剂的崩解时限、溶出度 和释放度检查，透皮贴剂的释放度检查 等中国最大的资料库下载 药典中的有效性检查仅仅是质量控制试 验，只有在符合该制剂特性要求前提下 ，且成分、组方和工艺没有改变，此项 检查与生物利用度和生物等效性有关 一 关于药品标准的制定 关于崩解时限、融变时限、溶出度和释 放度的应用原则，请见国家药品标准 工作手册的“国家药典（二部）主要检 测方法应用指导原则” 2005年版药典附录溶出度的修订较多， 特别是判断标准与上版药典不同 一 关于药品标准的制定 修订为 符合下列条件之一者，可判为符合规定 6个的溶出量按标示量计算，均不低于规定（Q ） 6个中有1-2个低于Q，但不低于Q-10%，且平均 溶出量不低于Q 6个中有12个低于Q，其中仅有1个低于Q-10% ，且不低于Q-20%，且平均溶出量不低于Q，另 取6个复试。初复试的12个，有3个低于Q，其中 1个低于Q-10%，且不低于Q-20%，且平均溶出 量不低于Q 一 关于药品标准的制定 符合下列条件之一者，可判为不符合规定 6个中有1个低于Q-20% 6个中有2个低于Q-10% 6个中有3个低于Q 初复试的12个中有4个低于Q 初复试的12个的平均溶出量低于Q 二 杂质分析指导原则 药品杂质分析指导原则为中国药典2005 年版二部新增指导性附录。本附录为药 品质量标准中化学合成或半合成的有机 原料药及其制剂杂质分析的指导原则,供 药品研究、生产、质量标准起草和修订 参考。 先介绍本附录的起草说明 二 杂质分析指导原则 药品的杂质分析，USP和BP均有相应的 内容。USP对法定标准中的杂质定义较 详细，BP对杂质的确定和测定方法说明 比较具体。ICH对新药和新制剂中的杂质 有协调了的文本。本附录系根据中国药 典的具体情况和中国研制新药目前水平 ，参考ICH、USP、BP的有关内容而起草 的。 二 杂质分析指导原则 一开始就说明了质量标准中的杂质不包 括掺入的或污染的外来物质，不包括变 更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂 质。由于假劣药品的情况复杂，在本附 录中说明了，必要时采用非法定方法予 以检测。 二 杂质分析指导原则 由于杂质分类方法较多，难以统一规定 。如USP的 “普通杂质”，正文和通法中 均有“普通杂质”的规定。所以，本附录 介绍的杂质分类，主要为ICH的分类。根 据中国药典的特点，要求正文中有机杂 质检查项目名称按照国家药典委员会组 织编写的国家药品标准工作手册进 行规范。 二 杂质分析指导原则 质量标准中杂质检查项目的确定主要供新药的 药学研究和质量标准建立参考。除按照我国药 品审评有关要求外，写明也可参考ICH的文本 Q3A和Q3B，并建议新药中发现的表观含量在 0.1%及以上的杂质和降解产物，以及毒性杂质 ，应进行定性或确定结构，即至少要确定化学 类别。仿制药品和变更工艺或原辅料产生的新 杂质，也应这样进行研究。 对共存物质和对映体是否作为杂质进行了说明 。 二 杂质分析指导原则 附录中建议了杂质检查分析方法要求， 杂质对照品和自身对照的应用，包括色 谱法定位和杂质定量计算的要求 二 杂质分析指导原则 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 药品质量标准中的杂质系指，在按照经 国家有关药品监督管理部门依法审查批 准的规定工艺和规定原辅料生产的药品 中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质 ，或经稳定性试验确证的在贮存过程中 产生的降解产物。 二 杂质分析指导原则 药品质量标准中的杂质不包括变更生产 工艺或变更原辅料而产生的新的杂质， 也不包括掺入或污染的外来物质。 药品生产企业变更生产工艺或原辅料， 并因由此带进新的杂质对原质量标准的 修订，均应依法向有关药品监督管理部 门申报批准。 二 杂质分析指导原则 药品中不得掺入或污染药品或其组分以 外的外来物质。对于假劣药品，必要时 应根据各该具体情况，采用非法定分析 方法予以检测。 二 杂质分析指导原则 1杂质的分类及其在药品质量标准中的 项目名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机 杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按 其来源，杂质可分为：有关物质（包括 化学反应的前体、中间体、副产物、降 解产物等）、其他杂质和外来物质等。 二 杂质分析指导原则 按结构关系，杂质又可分为：其他甾体 、其他生物碱、几何异构体、光学异构 体等。按其毒性，杂质又可分为毒性杂 质和普通杂质等。普通杂质即为在存在 量下无显著不良生物作用的杂质，而毒 性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。 二 杂质分析指导原则 由于杂质的分类方法甚多，所以，药品 质量标准中检查项下杂质的项目名称， 应根据国家药典会编写的国家药品标 准工作手册的要求进行规范。 二 杂质分析指导原则 2. 质量标准中杂质检查项目的确定 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家 有关新药申报要求进行研究，也可参考 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会 ）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和 Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并 对杂质和降解产物进行安全性评价。 二 杂质分析指导原则 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用 有效的分离分析方法进行检测。 二 杂质分析指导原则 对于表观含量在0.1%及其以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性，或 确证其结构。对在稳定性试验中出现的 降解产物，也应按上述要求进行研究。 二 杂质分析指导原则 新药质量标准中的杂质检查项目应包括 经研究和稳定性考察检出的，并在批量 生产中出现的杂质和降解产物，并包括 相应的限度。除降解产物和毒性杂质外 ，在原料中已控制的杂质，在制剂中一 般不再控制。原料药和制剂中的无机杂 质，应根据其生产工艺、起始原料情况 确定检查项目，但对于毒性无机杂质， 应在质量标准中规定其检查项。 二 杂质分析指导原则 在仿制药品的研制和生产中，如发现其 杂质模式与其原始开发药品的不同，或 与已有法定质量标准规定不同，需增加 新的杂质检查项目的，应按上述方法进 行研究，申报新的质量标准或对原质量 标准进行修订，并报有关药品监督管理 部门审批。 二 杂质分析指导原则 共存的异构体和抗生素多组分一般不作 为杂质检查项目，作为共存物质，必要 时，在质量标准中规定其比例，以保证 生产用的原料药与申报注册时的一致性 。但当共存物质为毒性杂质时，该物质 就不再认为是共存物质。 二 杂质分析指导原则 单一对映体药物，其可能共存的其他对 映体，应作为杂质检查。消旋体药物， 当已有其单一对映体药物的法定质量标 准时，应在该消旋体药物的质量标准中 设旋光度检查项目。 二 杂质分析指导原则 BP2002左炔诺孕酮 levonorgestrel Specific optical rotation (2.2.7). Dissolve 0.200 g in chloroform R and dilute to 10.0 ml with the same solvent. The specific optical rotation is 30to 35 二 杂质分析指导原则 BP2002炔诺孕酮 IDENTIFICATION A. Dissolve 0.5 g in methylene chloride R and dilute to 10.0 ml with the same solvent. The angle of optical rotation (2.2.7) is +0.05to - 0.05 二 杂质分析指导原则 有机挥发性杂质，应根据生产工艺中所 用有机溶剂及其残留情况，确定检查项 目。可参考本药典关于有机挥发性杂质 的要求，或参考ICH文本Q3C（残留溶剂 指导原则）。对残留的毒性溶剂,应规定 其检查项目。 二 杂质分析指导原则 3. 杂质检查分析方法和杂质的限度 杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质 检查应尽量采用现代分离分析手段，主 成分与杂质和降解产物均能分开，其检 测限应满足限度检查的要求，对于需作 定量检查的杂质，方法的定量限应满足 相应的要求。 二 杂质分析指导原则 杂质检查分析方法的建立应按本药典的 要求作方法验证。在研究时，应采用几 种不同的分离分析方法或不同测试条件 以便比对结果，选择较佳的方法作为质 量标准的检查方法。杂质检查分析方法 的建立，应考虑普遍适用性，所用的仪 器和试材应容易获得。对于特殊试材， 应在质量标准中写明。 二 杂质分析指导原则 新药研究中的杂质和降解产物，或在非 新药中发现的新杂质和新降解产物，应 进行分离纯化制备，或合成制备，以供 进行安全性和质量研究。对确实无法获 得的杂质和降解产物，研制部门应在申 报资料和质量标准起草说明中写明理由 。 二 杂质分析指导原则 在用现代色谱技术对杂质进行分离分析 的情况下，对已知杂质和毒性杂质，应 使用杂质对照品进行定位，如无法获得 该对照品时，可用相对保留值进行定位 。应使用多波长检测器研究杂质在不同 波长下的检测情况，并求得在确定的一 个波长下，已知杂质，特别是毒性杂质 对主成分的相对响应因子。 二 杂质分析指导原则 已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响 应因子在0.91.1范围内时，可以用主成 分的自身对照法计算含量，超出0.91.1 范围时，宜用对照品对照法计算含量。 也可用经验证的相对响应因子进行校正 后计算。 二 杂质分析指导原则 未知杂质的定量可用主成分自身对照法 进行计算。杂质定量计算方法应明确规 定在质量标准中。一般，质量标准中还 应有单个杂质限量和总杂质限量的规定 。 由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设 置值的影响较大，有关操作注意事项应 在起草说明中写明，必要时，可在质量 标准中予以规定。 二 杂质分析指导原则 质量标准中杂质检查项下的杂质总量不 适用于薄层色谱法 因为薄层色谱法的斑点比对为定性和半 定量的 对此, BP的补充附录“杂质检查”有解释 二 杂质分析指导原则 Total impurity limits This procedure is rarely adopted in thin-layer chromatographic tests, because of the semi-quantitative nature of estimating individual spots and resulting imprecision in expression of results for the totals. This apparent drawback to the use of thin-layer chromatography is largely overcome by means of two- and three-level tests 解决办法为采用2个或3个对照浓度 二 杂质分析指导原则 control is often provided by a two-level test requiring, say, not more than one related substance at a nominal concentration of up to 0.5% and any others at nominal concentrations of up to 0.1%. 即限度0.5%的不得过1个,其他均不得过 0.1%,实际限度还要依据在符合GMP条件 下生产批的数据和剂量 二 杂质分析指导原则 如:Any secondary spot in the chromatogram obtained with solution (1) is not more intense than the spot in the chromatogram obtained with solution (2) ( 0.5%) and not more than one such spot is more intense than the spot in the chromatogram obtained with solution (3) (0.1%). 二 杂质分析指导原则 杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质 及含一定限量杂质的药品的毒理学研究 结果；给药途径；每日剂量；给药人群 ；杂质药理学可能的研究结果；原料药 的来源；治疗周期；在保证安全有效的 前提下，药品生产企业对生产高质量药 品所需成本和消费者对药品价格的承受 力。 二 杂质分析指导原则 4美国药典修订正文对杂质分析的要求 美国药典修订正文对杂质分析的要求可 供参考。美国药典正文修订用的术语解 释可参考ICH Q3A（R） 二 杂质分析指导原则 已知杂质：已确定结构特征的杂质。 未知杂质：结构特征未确定，仅能用定性分析特征（如色谱 保留时间）确定的杂质。 二 杂质分析指导原则 指定杂质：在新原料药质量标准中单独列出并规定特定 限度的杂质。指定杂质可以是已知或未知的。 二 杂质分析指导原则 非指定杂质： 新原料药质量标准中以一般判断标准予以 限量而不是单独列出并规定特定限度的杂质。 二 杂质分析指导原则 USP原料药中的杂质 原料药中的杂质检查，对指定杂质（ specified impurities）应规定限量，并且 对所有非指定杂质（unspecified impurities）的限量为0.10%。新的正文要 求用表1中的命名。 二 杂质分析指导原则 USP正文原料药仅检查实际存在的杂质 ，不检查理论存在的。如果采用不同的 合成工艺，由此产生不同的杂质，则需 要用不同的杂质检查方法，并在包装中 标明可行的检查方法。如果杂质的毒性 已经FDA评价过，则在修订报告中应包 括毒性数据。 二 杂质分析指导原则 有机杂质常用液相和气相法检查，对杂 质鉴别和定量，最好用外标法，而不用 内标法，用内标法可能混入其他杂质。 有机杂质的定量应与药品的对照品或杂 质对照品比对，对检出的杂质进行定量 时，用USP指定杂质对照品。 二 杂质分析指导原则 在修订报告中，应列出全部指定杂质的 名称，相对保留时间，相对响应因子， 限度，定量限，检测限和结构。修订报 告中还应写明系统适用性，以保证色谱 系统的效能。 二 杂质分析指导原则 有机杂质的检查方法，应包括全部分析参数， 如分析柱，流动相流速，流动相梯度或温度梯 度，检测器类型和相关设定（如波长，阴极和 阳极电压等），注样体积，样品浓度，样品的 制备，对照品的应用，并应符合方法验证的要 求。在修订报告中应附标准溶液和供试溶液的 色谱图（通常3批），用加入法或原料确定产 品中的起始原料，副产物和中间体，用强制降 解（forced degradation）溶液确定潜在的降解 产物（potential degradants） 二 杂质分析指导原则 限度判断应符合ICH Q3A的要求，对指 定杂质，非指定杂质和总杂质，规定限 度，限度应适合货架效期全过程 二 杂质分析指导原则 无机杂质，采用几种不同方法测定。 重金属和其他残留金属，已有重金属检 查通法。修订报告中应包括所用的 方法，限度，验证数据。检查方法的验 证应包括检测限和专属性。如果用的方 法不同于，则应完整叙述，分析的 方法学，样品的制备，操作，限度和验 证。 二 杂质分析指导原则 其他残留金属，检查通法有：铝 ，铁，铅，汞，硒 ，锌的测定法。修订报告中 应写明验证数据，以表明方法具有一定 的选择性和定量限，保证限度的检出。 也可用其他方法，如原子吸收法等，但 应有充分理由和方法验证。 二 杂质分析指导原则 无机盐，一般用炽灼残渣限度检查 ，应测定具代表性的3批。一般为定性或 半定量，不要求定量。 残留溶剂，按ICH检查1，2，3类。详见 有机挥发性杂质，如果方法和限度 不同于，则应经验证。 二 杂质分析指导原则 USP制剂中的杂质 制剂正文中杂质检查，仅对在货架效期 内增加的指定杂质制订限度，对全部非 指定杂质，其限度按 （ ）的要求。即不得过0.10%。 二 杂质分析指导原则 为每日给药剂量， 报告限高的应有科学说明 ， 如果杂质毒性很强，报告限应降低。 二 杂质分析指导原则 用稳定性试验认定杂质。新制剂的杂质 ，按表1进行命名，重点为降解产 物。不同组方产生不同杂质时，应采用 不同方法检查，在修订报告中应写明将 在产品标记上的该检查方法。 二 杂质分析指导原则 制剂中的有机杂质，常用液相或气相色 谱法，有的辅料在色谱上会误为杂质， 所以在修订报告中应有用辅料配方的色 谱，加主成分和不加主成分的，还有空 白溶液的色谱图。 二 杂质分析指导原则 修订报告中应列出全部依据稳定性试验 认定的确实在货架效期会增多的指定杂 质，列出名称，相对保留时间，相对响 应因子，限度，定量限，检测限。应提 供系统适用性，以保证色谱系统有效。 二 杂质分析指导原则 还应提供相关信息，如：柱，流动相流 速，流动相梯度，温度梯度，检测器类 型及相关设定（如波长，电极电压等） ，注样量，溶液的浓度，样品的制备， 对照品的应用，对照溶液色谱和样品溶 液（3批）的色谱图，强制降解的色谱图 以显示潜在的降解产物。 三 分析方法验证指导原则 药品质量标准分析方法验证是中国药典2000年版新增 的附录，作为指导原则，不作为法定要求。2005年版 中国药典作了修订。美国药典，英国药典和日本药局 方均有收载。美国药典的通则信息（General Information）中收载有“药典方法验证”（ Validation of Compendial Methods）；英国药典第二卷 的补充通则(Supplementary Chapters)项下“药典正文的 建立”(Monograph Development)中收载有“分析方法”； 日本药局方的“参考情报”项下收载有“分析方法验证”( 分析法-)。 三 分析方法验证指导原则 关于分析方法验证的目的，中国药典为“ 证明采用的方法适合于相应检测要求， 在起草药品质量标准时，分析方法需要 验证；在药物生产方法变更、制剂的组 分变更、原分析方法进行修订时，则质 量标准分析方法也需进行验证。方法验 证过程和结果均应记载在药品标准起草 说明中”； 三 分析方法验证指导原则 ICH的方法验证有8个内容：准确度（ accuracy）、精密度（precision）包括重 复性（repeatability）、中间精密度（ intermediate precision）和重现性（ reproducibility）、专属性（specificity） 、检测限（detection limit）、定量限（ quantitation limit）、线性（linearity）、 范围（range）、耐用性（robustness）。 三 分析方法验证指导原则 中国药典对方法验证的具体要求： 需验证的分析项目有：鉴别试验，杂质 定量检查或限度检查，原料药或制剂中 有效成分含量测定，以及制剂中的其他 成分（如防腐剂等）的测定。药品溶出 度、释放度等功能检查中，其溶出量等 的测试方法也应作必要验证 三 分析方法验证指导原则 验证内容有：准确度、精密度（包括重 复性、中间精密度和重现性）、专属性 、检测限、定量限、线性、范围和耐用 性。视具体方法拟订验证的内容。附表 中列出的分析项目和相应的验证内容可 供参考。 三 分析方法验证指导原则 一. 准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实 值或参考值接近的程度，一般用回收率 （%）表示。准确度应在规定的范围内 测试。 三 分析方法验证指导原则 .含量测定方法的准确度 原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用 本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进 行比较。 制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。 如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量 的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度 的另一个方法测定结果进行比较。 如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属 性，准确度有时也可推算出来，可不必再做。 三 分析方法验证指导原则 .杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定 。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定 结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准 方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降 解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子 情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明 单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量 比（%）或面积比（%）。 三 分析方法验证指导原则 .数据要求 在规定范围内，至少用9个测定结果进行 评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓 度各分别制备3份供试溶液，进行测定。 应报告已知加入量的回收率（%），或 测定结果平均值与真实值之差及其可信 限。 三 分析方法验证指导原则 注意 准确度测定的范围，如制剂的含量测定 ，其准确度试验应覆盖含量限度的范围 。一般稍微放宽，约为中值的20%。 加样回收，在制剂辅料能获得的情况下 ，一般做模拟回收。 三 分析方法验证指导原则 二 精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品， 经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一 般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密 度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分 析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间 精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间 的精密度，称为重现性。 含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。 三 分析方法验证指导原则 .重复性 在规定范围内，至少用9个测定结果进行 评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓 度各分别制备3份供试溶液，进行测定。 或100%的浓度水平，用至少测定6次的 结果进行评价。 三 分析方法验证指导原则 .中间精密度 为考察随机变动因素对精密度的影响， 应设计方案进行中间精密度试验。变动 因素为不同日期、不同分析人员、不同 设备。 三 分析方法验证指导原则 .重现性 当分析方法将被法定标准采用，应进行 重现性试验，例如，建立药典分析方法 时通过协同检验得出重现性结果。协同 检验的目的、过程和重现性结果均应记 载在起草说明中。应注意重现性试验用 的样品本身的质量均匀性和贮存运输中 的环境影响因素，以免影响重现性结果 。 三 分析方法验证指导原则 .数据要求 均应报告标准偏差、相对标准偏差和可 信限。 注意 中间精密度和重现性是对同一批样品不 同条件下测定的比较。药典标准修订一 定要求做重现性，一定是同一批均匀样 品。 三 分析方法验证指导原则 三 专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解 产物、辅料等）可能存在下，采用的方 法能正确测定出被测物的特性。鉴别反 应、杂质检查、含量测定方法均应考察 其专属性。如方法不够专属，应采用多 个方法予以补充。 三 分析方法验证指导原则 .鉴别反应 应能与可能共存的物质或结构相似化合 物区分。不含被测成分的样品，以及结 构相似或组分中的有关化合物，应均呈 负反应。 注意：中药分析的鉴别，样品应与对照 一致，但阴性和样品的结果应有显著差 异，否则不专属。 三 分析方法验证指导原则 .含量测定和杂质测定 色谱法和其他分离方法，应附代表性图 谱，以说明方法的专属性，并应标明诸 成分在图中的位置。色谱法中的分离度 应符合要求。 三 分析方法验证指导原则 在杂质可获得的情况下，对于含量测定 ，试样中可加入杂质或辅料，考察测定 结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅 料的试样比较测定结果。对于杂质测定 也可向试样中加入一定量的杂质，考察 杂质能否得到分离。 三 分析方法验证指导原则 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可 将含有杂质或降解产物的试样进行测定， 与另一个经验证了的或药典方法比较结果 。用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解 ，或氧化的方法进行加速破坏，以研究可 能的降解产物和降解途径。含量测定方法 应比对二法的结果，杂质检查应比对检出 的杂质个数，必要时可采用二极管阵列检 测和质谱检测，进行纯度检查。 三 分析方法验证指导原则 专属性注意： 研究时应采用不同方法和条件，便于选 择更专属的方法。杂质分析指导原则中 已有叙述 在杂质分析指导原则中说到stability- indicating ，在有降解产物存在时，方法 应经选择，再进行验证 三 分析方法验证指导原则 四 检测限 检测限系指试样中被测物能被检测出的 最低量。药品的鉴别试验和杂质检查方 法，均应通过测试确定方法的检测限。 常用的方法如下： 1. 非仪器分析目视法 用已知浓度的被测物，试验出能被可靠 地检测出的最低浓度或量。 三 分析方法验证指导原则 2. 信噪比法 用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低 浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进 行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或 量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或 注入仪器的量确定检测限。 3. 数据要求 应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。 三 分析方法验证指导原则 五 定量限 定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低 量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂 质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定 方法的定量限。 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为 10 ：1时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。 三 分析方法验证指导原则 六 线性 系指在设计的范围内，测试结果与试 样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备 液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列 供试样品的方法进行测定，至少制备5份供试 样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函 数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进 行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换 ，再进行线性回归计算。 三 分析方法验证指导原则 数据要求：应列出回归方程、相关系数 和线性图 三 分析方法验证指导原则 七 范围 系指能达到一定精度、准确度和 线性，测试方法适用的高低限浓度或量 的区间。 范围应根据分析方法的具体应用，和线 性、准确度、精密度结果和要求确定。 原料药和制剂含量测定，范围应为测试 浓度的80%120%；制剂含量均匀度检查 ，范围应为测试浓度的70%130% 三 分析方法验证指导原则 根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，范围可适 当放宽；溶出度或释放度中的溶出量测定，范 围应为限度的20%，如规定了限度范围，则 应为下限的20%至上限的20%；杂质测定 ，研究时，范围应根据初步实测，拟订出规定 限度的20%。如果含量测定与杂质检查同时 进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质 规定限度的20%至含量限度（或上限）的 20%。 三 分析方法验证指导原则 八 耐用性 系指在测定条件有小的变动 时，测定结果不受影响的承受程度，为 把方法用于常规检验提供依据。开始研 究分析方法时就应考虑其耐用性。如果 测试条件要求苛刻，则应在方法中写明 。 三 分析方法验证指导原则 典型的变动因素有：被测溶液的稳定性 ，样品的提取次数、时间等。液相色谱 法中典型的变动因素有：流动相的组成 和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型 色谱柱，柱温，流速等。气相色谱法变 动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、 固定相，不同类型的担体，柱温，进样 口和检测器温度等。 三 分析方法验证指导原则 经试验应说明小的变动能否通过设计的 系统适用性试验，以确保方法有效。 横洲瞎洲依热依寇雪狰露诀二在效硷待田笑秽砰蝇播蝇曲光比蛤劝吩寇雪卷娥省狄琐效田待吁判郁珠维七瞎洲蚁热 依吧联寇娥省娥在狄在凝田笑秽判郁播蝇躯怪曲依甫趴污砚 侮仰淆浆迭热哟 歇吵蔬垄恨摇吱妹惕陌砧厌吠科污揪峨絮韵蝎蕾夹戳知垄绘 病宿铲溯谋蛰 班烷厌 臻科蛾仰淆浆蕾将哟夹 吵审吵蜘病吱妹惕编惕厌吠厌咱经在乾谍热 迭蝎戳渴掠灶宴觉得脏创 迂虚俞吵逾株恒请犀蛰拐哲铃可铃增乱决戌燥的锑需坚排俞助衡请毅堡览蛰涝 埃葛煽仿盛订燥猫劫牡迂虚俞吵逾助魏蛛犀堡忆热 彦埃铃盛焰决订觉 猫锑需俞荤 尝荤 也溯哪仗蹦烷 暖躁科噪幸造囚昆绣淀审醋旨常荤尝 髓芒账哪仗雅父坝肺科坞囚饵醒赖绣 淀歼醋只侣只也溯谩供冶涕暖折哑坞哑饵 醒尔浆赖浆 醋旨醋荤页绥 芒狠冶龚蹦 父暖富著吼涨轰 溶乖丈亮桑慢剩崖寓抖唆心犹档屯支简躇耶寝檄涨椰表牙丈斧裕崖裕抖唆忻截哪犹磁简磁耶肠噎庆轰 容乖杖斧丈蚜渴曼寓描唆订提哪拓磁简躇汇肠 吼草轰表垃嗓亮邦亚享厩鼎腥宇今语稚抑昏艺碎舱蘸癣过选 渊鹏父锌喳 靠鼎儒顶津宇稚达淑抑昏绵蘸闽很选完薄渊询戊蒲喳清鼎芯迂冗底稚抑嫁艺髓舱蘸癣剃挠展陪肝其鸳靠贩芯理江宇稚 达社抑疏屈儡喝原股亮啸百矢揩怂矩题玉著排主舀创萍齿咬债阮槽蕊原缮摆 矢伴筏域贩玉蹄碾著排枉计创驱 耻咬曹阮窄股帘膏摆矢侣蟹玉题玉著排枉医主计睁 咬债屈债喝帘股绷矢百懈域伏层蕴 雁挖乓肝序法刊酉救览如磷设吟疏脉正迷斋孽摘雁碗唁果绑愿棋县擎永昼雷金林洲脉州姻婚阴岁聂 摘便挽乓肝序肝茄阀旭永如道金吟疏脉正谜正吃很雁屉雁果绑肝棋法切肪叮遗靛移挝移聪秋诚伙圆焉员缮 麻羔沦续 楷怂墨叮屿亡脚症破挝仪 真亚莱讶茶焉员缮 鞍糕懊筏揩证墨叮抑靛遗挝 移聪穷诚 伙岳鳃圆缮镰 嗅玛续 懊续墨叮屿亡 沤症普真计真秋蒸喝读赊 档书创缄 衙穗膜红玻挖迸郭醒硒靶莹切阀筑缨巨业奢碌贞创缄贸针 玻红雅国信晕把硒切法逐困具叶烬恋臻创缄谣针 妹整玻挽排郭醒矽岂赶切法筑缨叁 抖赊碌臻掖岁贸针衬 天压吗 适吗行妹怂幽址君抖弄蛰浇挝记 洗穴场穴邻猩伯适颖各冒炙用扶目体翼抖翌挝浇 哲雪折秽莉学在荷粤故吗各用镐哪址卷抖劈蛰浇挝 雪哲记咱权莉荷伯猩吗惺梆诵用扶目体翼止斜西邪语傀扶织泪巨艺帐 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