支气管哮喘临床药物治疗学ppt课件

支气管哮喘 bronchial asthma 内 容 概述 病因及发病机制 临床表现 治疗原则 治疗药物 药物治疗 定 义 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）以 及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 这种慢性炎症导致气道高反应性增加，通常出 现广泛的可逆性气流受限，引起反复发作性的 喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在在夜间 和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓 解或经治疗缓解 流行病学 全世界1.6亿患者 男女相似，发达国家高于发展中国家，城市高于农 村，儿童高于成人，老年人群患病率有增高的趋势 中国患病率14% 40%患者有家族史 与过敏性鼻炎、鼻息肉等有关 病 因 病因复杂，受遗传和环境的影响 多基因遗传，与哮喘患者亲缘关系越近，患病率越高 环境因素： 呼吸道感染：各种病毒、支原体 变应原：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑 食物：鱼、虾蟹、蛋类、牛奶、面粉、添加剂 环境：冷空气、臭氧、SO2、NO2、各种烟雾 精神因素：焦虑、紧张、大笑 运动：尤其寒冷、干燥的气候条件下 药物：非甾体抗炎药、非选择性阻滞剂 月经、妊娠 发病机制 变态反应 抗原激活T细胞(Th2)，产生白介素(4、5、10、13）， 再激活B淋巴细胞，产生IgE，IgE增高，促进肥大细胞 释放炎症介质 炎症反应：气道炎症哮喘的本质 气道高反应性：气道对各种特异性或非特异性刺激 的收缩反应增强 气道高反应性是哮喘的重要特征 气道高反应性的基础是气道慢性炎症 神经机制 受体功能低下 肾上腺素能神经反应性增强 迷走神经张力亢进 内分泌机制 有些哮喘在青春期消失 在伴有月经、妊娠、甲亢时加重 病理生理 肥大细胞、巨嗜细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、 中性粒细胞等的浸润 粘膜下水肿，血管通透性增加 分泌物在细支气管中滞留 支气管平滑肌收缩 气道纤毛上皮剥脱，基膜暴露 杯状细胞增生，分泌增加 长期发作致气道重塑 临床表现 反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为 主的哮鸣音，呼气相延长，严重病例哮鸣音反而 减弱，称“寂静肺” 上述症状可以自行缓解或通过治疗缓解 严重病例，患者被迫采取座位或端坐呼吸，可伴 有大汗、焦虑、发绀、心率增快、讲话不能连续 成句等 症状在夜间更加严重 咳嗽（有时是唯一症状，称“咳嗽变异型哮喘”） 发作间期可以没有任何症状和体征 诊断 1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变 应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼 吸道感染、运动等有关。 2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为 主的哮鸣音，呼气相延长。 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽 。 5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），至 少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或 运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜 PEF变异率大于等于20%。 符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。 哮喘分期 急性发作期：哮喘症状突然发生，或原有症状 急剧加重 慢性持续期：在相当长的时间内，每周均不同 频度和（或）不同程度地出现症状 缓解期：经过治疗或未经治疗症状、体征消失 ，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以 上 分级临床特点 间歇状态 （第1级） 白天症状每周1次，短期发作（一至数小时） ，夜间症状每月2次，发作间期无症状，肺功 能正常，PEF或FEV180%预计值，PEF变异率 每月2次，PEF或 FEV180%预计值，PEF变异率为20%30%。 中度持续 （第3级） 每日有症状，发作影响活动和睡眠，夜间哮喘症 状每周1次，PEF或FEV1在6079%预计值，PEF 变异率30% 重度持续 （第4级） 症状频繁发作，夜间哮喘频繁发作，严重影响睡 眠，体力活动受限，PEF、FEV130% 慢性持续期严重程度分级 治疗目的 控制症状，防止病情恶化 尽可能保持肺功能正常，维持正常活动能力（包括运 动） 避免治疗副作用 防止不可逆气流阻塞 避免死亡 治疗原则 坚持对因治疗、对症治疗以及预防复发相结合， 最终达到症状消失或减轻，发作次数明显减少， 最大呼气流速峰值接近正常的目标。 给药途径以吸入疗法优于全身注射或口服治疗。 治疗方案需个体化，以最小的剂量、最简单的联 合、最少的不良反应达到最佳控制症状为原则。 每3-6月对病情进行一次评估，然后在根据病情调 整剂量，进行升级或降级治疗。 治疗药物 抗炎药物:消除或抑制 气道变应性炎症，降 低气道反应性。 糖皮质激素 色甘酸钠 酮替芬 白三烯受体拮抗剂 支气管扩张剂:快速缓 解喘息症状 2受体激动剂 茶碱类 抗胆碱能类 （一）糖皮质激素 作用机制 抑制迟发变态反应 抑制气道炎症 抑制气道反应性 抑制炎症介质的释放 抑制炎症细胞的迁移和活化 抑制细胞因子的生成 增强平滑肌细胞2受体的反应性 给药途径 吸入：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松 气雾剂：吸入要求高，建议用储雾器 干粉吸入剂：刺激小，污染少，使用方便，吸入量较多 雾化溶液：对吸入要求不高，起效较快 口服：强的松 适用于病情较重者 一般使用半衰期短的药物，每日或隔日一次顿服 静脉：氢化可的松、甲强龙、地塞米松 用于急性哮喘恶化和慢性严重的哮喘患者 避免使用地塞米松或短期使用 随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步，干粉吸入剂的类型和数量不断增 多，已上市和正在研制中的干粉吸入剂有50多种，装置多种多样 喷射喷雾剂（jet nebulizer）超声喷雾剂（ultrasonic nebulizer） 根据雾化原理不同，常用的喷雾剂有两种类型 （二）2受体激动剂 起效时间作用维持时间 短效长效 速效沙丁胺醇福莫特罗 特布他林 丙卡特罗 非诺特罗 慢效沙美特罗 给药途径 吸入：气雾剂、干粉吸入剂、雾化溶液 口服：不良反应较吸入多，缓释和控释剂适用于夜间哮 喘的预防及治疗 注射：不良反应高，很少用 注意事项： 避免长期单一应用该类药物联用，长期反复使用可出现 “依赖性”，糖皮质激素可减少耐受性产生 严重高血压、心律失常、心绞痛禁用 最好心电监护，心率大于120者不宜使用 副作用：低钾、高糖、手指震颤、心悸。系统给药多见 （三）茶碱类 作用机制 抑制磷酸二脂酶，提高cAMP浓度，舒张支气管 拮抗腺苷受体 增加黏液纤毛的清除作用 降低嗜酸性粒细胞对支气管粘膜的浸润 增加隔肌收缩力 抗炎和免疫调节作用 给药途径 口服 氨茶碱 常用量 0.10.2g tid 多索茶碱 0.20.4g bid 控（缓）释型茶碱 静脉： 静推：0.25g加于10%GS 20 40ml 缓慢静注 静脉滴注 注意事项 与糖皮质激素或抗胆碱类联合具有协同作用 与受体激动剂合用易出现心率增快和心率失常 治疗窗窄，应监测血药浓度，保持在6-15g/ml 西米替丁、红霉素、伊诺沙星等可降低茶碱的清除率，升 高血药浓度 副作用有失眠、恶心、心律失常、震颤、胃肠道症状、低 血钾症、胃食管反流、中枢神经症状 （四）抗胆碱能药物 作用机制：降低迷走神经张力，舒张支气管，作用比 2受体激动剂弱，起效较慢，长期应用不易产生耐药 该类药物与2受体激动剂联合具有协同、互补作用 给药途径：气雾剂、雾化溶液 异丙托溴胺 塞托溴胺 长效 （五）白三烯受体拮抗剂 抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放炎性介质 本品不能取代糖皮质激素，但作为联合用药的 一种，可以减少每天吸入糖皮质激素的剂量 该类药物尤适用于阿司匹林哮喘和运动型哮喘 的治疗 安全性好 一般口服给药。扎鲁司特 20mg，bid；孟鲁司 特 10mg，qd；异丁司特 10mg，bid （六）其他治疗药物 色甘酸钠： 抑制肥大细胞脱颗粒和炎性介质的释放 适用于轻、中度持续哮喘的长期治疗，预防变应原、 运动、干冷空气等诱发的气道阻塞，可减轻症状。 20mg tid 干粉吸入剂 抗组胺药物 作用弱，可用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者 酮替芬片，12mg，tid 急性发作期的治疗 哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对 治疗的反应。 治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和低 氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次 急性发作。 轻度和部分中度急性发作可在家庭或社区治疗。 主要措施是重复吸入速效2受体激动剂。在第1 小时每20 min吸入24喷。随后根据治疗反应， 轻度急性发作可调整为每34h24喷，中度急性 发作每12h610喷 如果对吸入性2-受体激动剂反应良好（呼吸困 难显著缓解，PEF占预计值80%或个人最佳值，且 疗效维持34 h），通常不需要使用其他药物 如果治疗反应不完全，尤其是在控制性治疗的基 础上发生的急性发作，应尽早口服激素（泼尼松 龙0.51 mg/kg或等效剂量的其他激素），必要 时到医院就诊 部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医 院治疗。 纠正缺氧（通常90%；孕妇或心脏病患者95%） 重复使用速效2-受体激动剂，推荐在初始治疗 时连续雾化给药，随后根据需要间断给药（每4 h 1次） 前尚无证据支持常规静脉使用2受体激动剂 联合使用2-受体激动剂和抗胆碱能制剂能够取 得更好的支气管舒张作用 茶碱的支气管舒张作用弱于SABA，不良反应较大 应谨慎使用。对规则服用茶碱缓释制剂的患者， 静脉使用茶碱应尽可能监测茶碱血药浓度 中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素，特别是对速效 2-受体激动剂初始治疗反应不完全或疗效不能维持，以 及在口服激素基础上仍然出现急性发作的患者。 口服激素与静脉给药疗效相当，副作用小。推荐用法：泼 尼松龙3050mg或等效的其他激素，每日单次给药。 严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射 或滴注，如甲基泼尼松龙80160mg，或氢化可的松400 1000 mg分次给药。 地塞米松因半衰期较长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强 ，一般不推荐使用。 静脉给药和口服给药的序贯疗法有可能减少激素用量和不 良反应，如静脉使用激素23d，继之以口服激素35d。 重度和危重哮喘急性发作经过上述药物治疗，临 床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给 予机械通气治疗，其指征主要包括：意识改变、 呼吸肌疲劳、PaCO245 mm Hg（1mmHg=0.133 kPa）等。可先采用经鼻（面）罩无创机械通气， 若无效应及早行气管插管机械通气。 不推荐常规使用镁制剂，可用于重度急性发作（ FEV1 25%30%）或对初始治疗反应不良者 严格控制抗菌药物的使用的指征，除非有细菌感 染的证据，或属于重度或危重哮喘急性发作 支气管哮喘防治指南2008 长期治疗 如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方 案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至 少3个月后，治疗方案可考虑降级。 建议减量方案 单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减 少50%； 单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药； 联合吸入激素和 LABA 的患者，将吸入激素剂量减少约 50%，仍继续使用 LABA 联合治疗。 当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或 停用LABA，单用吸入激素治疗。 若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1 年，并且哮 喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。 药物低剂量（ug ） 中剂量（ug ） 高剂量（ug ） 二丙酸倍氯米松2005005001000大于1000 布地奈德200400400800大于800 丙酸氟替卡松100250250500大于500 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量高低与互换关系 缓解期的治疗 防止急性发作及恶化 提高生活质量 1.测定PEF 监视病情变化，记录 哮喘日记。注意有无 发作先兆，一旦发现 ，应及时加用药物以 减轻发作症状 2. 避免接触各种 诱导物 上海试发花粉指数预报 宜 赏花与否上网查询可知 （2009-04-16 新闻晨报） 尝试采用4级预报机制，每 天在网上对公众发布信息 。低、中、高、极高4个级 别预示着花粉浓度逐级上 升，当级别达到高浓度级 别时，轻度过敏患者需适 当防护，而重度过敏患者 就要特别注意 3.脱敏治疗 4.其他 免疫调节剂：卡介苗、胸腺肽等，提高免疫力，增 强抗感染、抗过敏能力 药物预防：色甘酸钠、酮替芬等 特殊哮喘患者的药物治疗 妊娠期哮喘 避免触发因素，预防哮喘发作 不治疗比药物治疗更危险 应同非妊娠患者一样积极治疗 轻度发作：吸入2受体激动剂，分娩前应停用 中度发作：需加吸入糖皮质激素，首选倍氯米松 重度发作：氧疗、吸入2受体激动剂，短期全身 应用糖皮质激素 吸入色甘酸是安全的 茶碱不常用，作为三线治疗药物 儿童哮喘 治疗策略同成人相同，剂量较低 早期应用吸入2受体激动剂和糖皮质激素 吸入色甘酸钠或口服酮替芬预防 全身性应用糖皮质激素仅限于严重急性发作的治疗 抗胆碱药物不推荐用于儿童哮喘的长期治疗 老年哮喘 慎用茶碱类 2受体激动剂宜减量使用 高剂量吸入糖皮质激素时，应监测骨密度，防止骨 质疏松 全球性哮喘防治创议 （Global Initiative for Asthma，GINA） 防治哮喘的重要指南 2006年GINA要点 哮喘治疗药物可分为控制哮喘药物和缓解症状药物 大多数患者需要长期每天使用控制药物 吸入糖皮质激素（ICS）是目前公认治疗持续性哮喘最有效 的抗炎药物 单用ICS未能控制时，联合吸入长效2受体激动剂（LABA ）是首选方案 吸入性短效2受体激动剂是急性加重时缓解气道痉挛的有 效药物 严重哮喘急性加重时全身性应用糖皮质激素非常重要 白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱药物为上述不能控制时的附 加治疗药物 实 例 某患者，女性，42岁，以“咳嗽、气短1月”主诉 于2010.5.24入院 现病史：1月前无明显诱因出现咳嗽、气短，夜 间加重，伴流清鼻涕、打喷嚏、咳痰，痰量少 、泡沫状、不黏，难咳出，伴头晕，无发热、 胸痛、咯血及胸闷，无反酸、烧心、腹痛、腹 泻，在当地医院被诊断为“支气管炎”，给予抗 炎、平喘、化痰等治疗（具体不详）好转后出 院，1周前再次出现上述症状，不伴有伴流清鼻 涕、打喷嚏，余基本同前，为求进一步诊治遂 来我院。起病以来，夜休差,食纳、精神可，二 便如常，体重无明显变化。 既往史：既往体健，否认肝炎、结核病等急慢性传 染病史，否认高血压病及糖尿病史，1年前因“胆囊 结石”行“胆囊切除术”，3月前因“宫颈糜烂”行“电 刀环切术”，否认输血史及外伤史，预防接种史不 详，否认药物过敏史 个人史：出生并久居原籍，无长期外地居住史，无 毒物接触史，无疫区居住史，无烟酒嗜好。 婚姻生育史：适龄婚育，爱人及子女均体健。 家族史: 父母健在，母亲患有高血压，家族中否认 类似疾病，否认高血压、糖尿病等家族遗传性疾病 。 各项检查 体检：双肺可闻及弥漫性哮鸣音，25日下午14点 30分出现气短、咳嗽加重，大汗淋漓，话语不能 连续，听诊可闻及双肺弥漫性鼾音 血常规：中性 45.5%，嗜酸性 13.4% 支气管舒张试验：阳性，FEV改善率为20% 血气分析：碱血症、低碳酸血症、中度低氧血症 、低碱血症、呼碱失代偿、