精品结直肠癌内科治疗的 现状课件

结直肠癌内科治疗的 现状 中南大学湘雅医院肿瘤科 钟美佐 目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放 疗；分子靶向药物治疗；其他 外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅 有手段 现状 新辅助化疗 辅助化疗 姑息性化疗 其他 治疗CRC主要化疗药物 CPT-11 5-FU Xeloda Oxaliplatin 目前常用的基本方案 5-FU和甲酰四氢叶酸钙 FOLFOX系列 FOLFIRI方案 XELOX方案 NO16968研究： XELOX结肠癌辅助治疗 Chemo/ radiotherapy-naive stage III CC N=1886 主要终点: DFS优效性 次要终点: 无复发生存, 总生存, 安全性 n=944 n=942 R A N D O M I S A T I O N NO16968 (XELOXA): 研究设计 Bolus 5-FU/LV Mayo Clinic or Roswell Park XELOX Xeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin 130mg/m2 d1 q3w Schmoll et al. JCO 2007; Haller ESMO 2009 XELOXA 研究背景 研究计划开始的时间是2002年, 当时结肠癌辅助治疗的标准方 案是推注 5-FU/LV (Mayo Clinic 或Roswell Park 方案) 当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注5- FU/LV (NSABP C-07 和MOSAIC研究) 基于X-ACT 研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联 合奥沙利铂对比当时的标准方案 (推注5-FU/LV) 和 NSABP C-07 、MOSAIC研究（含II期和III期患者）不同的 是，本研究中仅包括III期结肠癌患者（ 考虑到X-ACT 研究也 只有III期患者） NO16968 (XELOXA): 基线肿瘤特征 XELOX n=944 5-FU/LV Mayo n=664 5-FU/LV Roswell n=278 原发肿发肿 瘤 (%) T1326 T2878 T3747376 T415189 局部淋巴结结 (%) N1656467 N2353633 淋巴结检查结检查 的数目 12515055 ITT population Schmoll et al. JCO 2007 Footnote textFootnote text NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0123456 XELOX (n=944) 70.9% Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045 3-year DFS 5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) Estimated probability Years NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0123456 XELOX (n=944) 70.9%68.4% Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045 3-year DFS 5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3% HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) Absolute difference at 4 years: 6.1% Estimated probability Years 4-year DFS NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0123456 XELOX (n=944) 70.9%68.4% Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045 3-year DFS ITT population 5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3% 4-year DFS HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) Absolute difference at 4 years: 6.1% Estimated probability 5-year DFS 59.8% 66.1% Absolute difference at 5 years: 6.3% Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) Years NO16968研究: XELOX倾向于具有更优的OS 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0123456 Estimated probability Years ITT population XELOX (n=944) 77.6% 5-year overall survival 5-FU/LV (n=942) 74.2% HR=0.87 (95% CI: 0.721.05) p=0.1486 Absolute difference at 5 years: 3.4% Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) NO16968 (XELOXA)研究: 安全性 Grade 3/4 AEs (%) XELOX n=938 5-FU/LV n=926 中性粒细细胞减少性发热发热0.44.2 中性粒细细胞减少8.815.9 腹泻19.420.2 口腔炎0.68.9 恶恶心5.24.5 呕吐6.23.3 手足综综合征5.40.6 神经经感觉觉异常11.40.1 Schmoll et al. JCO 2007 NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） ITT population DFS FOLFOX4 (%) LV5FU2 (%) HR (95% CI) 3-yr172.265.3 0.76 (0.620.92) 5-yr266.458.9 0.78 (0.650.93) p=0.005 1. Andr et al. NEJM 2004; 2. Andr et al. JCO 2009 NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） DFS FOLFOX4 (%) LV5FU2 (%) HR (95% CI) 3-yr172.265.3 0.76 (0.620.92) 5-yr266.458.9 0.78 (0.650.93) p=0.005 ITT population 1. Andr et al. NEJM 2004; 2. Andr et al. JCO 2009; 3. Haller et al. ESMO 2009 XELOX 5-FU/LV 0.80 3-yr3 70.9 66.5 (0.690.93) p=0.0045 NO16968 NO16968 XELOX 5-FU/LV 5-yr3 66.1 59.8 XELOX(n=944) *中位观观察时间时间 : 57.0 months *中位随访访: 71.3 months 交叉试验试验 比较较 ITT population FOLFOX4(n=672)72.2% 3-yr DFS5-yr DFS 66.4% 70.9% 1.0 0.4 0.6 0.8 NO16968 (XELOXA)1* MOSAIC2,3* 66.1% Years 01234 1. Haller et al. ESMO 2009 2. Andr et al. NEJM 2004 3. Andr et al. JCO 2009 NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） Estimated probability 56 Median follow up (months) FOLFOX4 (%) LV5FU2 (%) HR (95% CI) 4-yr180.277.0 0.86 (0.691.08) 6-yr372.968.7 0.80 (0.650.97) p=0.023 ITT population NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: OS（III期患者） 5-yr2 XELOX 5-FU/LV 0.87 77.6 74.2 (0.721.05) p=0.1486 NO16968 1. de Gramont et al. ASCO 2005 2. Haller et al. ESMO 2009 3. Andr et al. JCO 2009 1.0 0.4 0.6 0.8 1. Haller et al. ESMO 2009 2. Andr et al. JCO 2009 12345678 Years 0 XELOX(n=944) FOLFOX4 77.6% 5-yr OS 72.9%(n=672) NO16968 (XELOXA)1* MOSAIC2* 6-yr OS Estimated probability *中位观观察时间时间 : 57.0 months *中位随访访: 81.9 months 交叉试验试验 比较较 ITT population NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: OS（III期患者） NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: 安全性 Schmoll et al. JCO 2007 *MOSAIC trial: Andr et al. NEJM 2004 Grade 3/4 AEs (%) XELOX n=938 FOLFOX4 (MOSAIC)* n=1108 中性粒细细胞减少性发热发热0.41.8 中性粒细细胞减少8.841.1 腹泻19.410.8 口腔炎0.62.7 恶恶心5.25.1 呕吐6.25.8 手足综综合征5.42.0 神经经感觉觉异常11.412.4 疗效 与推注5-FU/LV相比，XELOX显著提高 DFS、RFS 倾向于具有更好的OS（随访正在进行中） 与FOLFOX4方案交叉分析比较，具有相似的DFS和 OS获益 良好的安全特性 服药方便 更少的随访次数，无须中心静脉置管 NO16968 (XELOXA)研究：小结 局部进展期直肠癌III期研究概况 ML18544/ACCORD 12新辅助研究：希罗 达放疗 vs XELOX+放疗。结果显示两组 在病理完全缓解率方面无显著差异，但放疗 XELOX组有更高病理完全缓解率和更低 切缘阳性率的趋势。 局部进展期直肠癌： 术前XelodaRT vs术后XelodaRT III期研究 剂量：Xeloda 1650mg/m2/d；RT: 50Gy 入组时间：2004.3-2006.4，117位LARC患者（ cT3或者N）进入术前放化疗组，123位患者进 入术后放化疗组 两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌(距 肛缘 5cm)较多 （60 vs46，p0.041） J.Park et al. ESMO 2009（Abstra PD-6029） 疗效：低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保 肛率（60 vs 46，p0.008） 两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差 别。 安全性: 3级不良事件的发生率：术前放化疗组为15；术 后组为16。 结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好 的耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。 l l 贝伐珠单抗CRC关键临 床研究 mCRC一线治疗：AVF2107g研究 Hurwitz, et al. NEJM 2004 * 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好） 未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 安慰剂 (n=411) IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402) 5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110) * 疾病进展 疾病进展 疾病进展 主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次 Months Months Proportion surviving 0.2 2001030 0 0.8 1.0 0.4 0.6 Median OS IFL + Placebo IFL + Avastin 0.2 01020 0 0.8 1.0 0.4 0.6 Proportion progression-free HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p27.7 HR=0.58 (95% CI: 0.340.99) HR=0.69 (95% CI: 0.371.3) 不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益 Ince et al. JNCI 2005 0 5 10 15 20 25 MonthsMonths 0 5 10 15 202530 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion surviving p=0.25p=0.04 IFL + Avastin IFL + placebo K-Ras mutant (n=78, 34/44) K-Ras wild-type (n=152, 67/85) K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率 60 37 43 41 Response rate (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL + Avastin IFL + placebo n = 230 Hurwitz et al. oncologist 2009 AVF2107g:安全性概况 *p0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004 患者（%）IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393） 任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好 *p15%患者经历严重皮肤毒副反应 一线治疗：OPUS研究（II期） 主要研究终点： ORR 次要研究终点 PFS time OS time Rate of curative surgery for metastases Safety ERBITUX + FOLFOX4a 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks FOLFOX4a Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks EGFR-detectable mCRC n=337 R Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000) aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity OPUS研究(II期): K-ras 野生型患者疗效数 据 Cetuximab plus FOLFOX4 vs FOLFOX4 (n=179) OS, months22.8 vs 18.5 (HR=0.855; p=0.3854) PFS, months8.3 vs 7.2 (HR=0.567; p=0.0064) ORR, %57.3 vs 34.0 (OR=2.5512; p=0.0027) Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6079) 最新公布的OS数据， 加或不加Cetuximab 未见显见显 著性差异 OPUS 研究：结论 l在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓 解达10 (46% vs 36%，) l对于KRAS表达野生型患者，FOLFOX联合爱必妥 ： OS无显著增加 可以显著提高： 缓解率 (57.3% vs 34%; p=0.0027) PFS (HR=0.567; p=0.0064) l10%患者经历严重皮肤毒副反应 CRYSTAL和 OPUS研究meta分析 Meta分析共纳纳入845位来自CRYSTAL和OPUS的Kras野生型患者，其中CRYSTAL研究660位。 Meta分析显显示cetuximab组组OS、PFS、ORR均有显显著性差异 Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077) OS CRYSTAL和 OPUS研究meta分析解读 l该meta分析结果需谨慎理解： II期和III期研究数据均采用 两个研究的终点不一样：CRYSTAL研究用PFS，OPUS研究用ORR ；研究用药也不一样： CRYSTAL研究用以 irinotecan为基础化疗 方案；OPUS研究用以oxaliplatin为基础方案 大部分数据均来自CRYSTAL研究（占79% 分析患者） 即使OPUS研究的HR=1.0, meta分析也可能是阳性结果 COIN研究结果应纳入，以充实以oxaliplatin为基础方案的数据 。 西妥昔单抗研究总结 l KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗 的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗 联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型 患者OS l 对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康 治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长 TTP,但不能显著延长OS l 相对于BSC，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无 进展生存 贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较 Hurwitz oncologist 2009 Saltz JCO 2008 Maughan ECCO 2009 Van Cutsem ECCO 2009 14 12 10 8 6 4 2 0 Avastin PlaceboCetuximab Placebo IFLXELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOXFOLFIRI P=0.0001p0.0001p0.0001n.s.p=0.0012 PFS (months) Avastin PlaceboAvastin PlaceboCetuximab PlaceboAvastin Placebo XELOX/FOLFOX Hurwitz NEJM 2004 IFL p0.001 8.6 KRAS WTKRAS WT KRAS WT 贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较 Hurwitz oncologist 2009 Saltz JCO 2008 Maughan ECCO 2009 Van Cutsem ECCO 2009 13 03 04 24 20 16 12 8 4 0 Avastin PlaceboCetuximab Placebo IFLXELOX/FOLFOXFOLFIRI P=0.0001p=0.077p=0.0094p=0.068 PFS (months) Avastin PlaceboAvastin Placebo Cetuximab Placebo XELOX/FOLFOX Hurwitz NEJM 2004 IFL p0.001 KRAS WT KRAS WT KRAS WT 20.3 21.3 23.5 17 15.6 17.9 27.7 2019.9 17.6 总结 n 贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结 直肠癌一线二线治疗中均有显著 OS 获益的靶向药物。 n 不论K-RAS状态，贝伐珠单抗用于mCRC 治疗均有生存获益。 n 西妥昔单抗联合依立替康为基础方案 对KRAS野生型mCRC患者有效。 n 结直肠癌肝转移药物治疗 Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy 可切除的CRCLM -Neo- and adjuvant 可能切除的CRCLM - neo-adjuvant 不可切除的 - Conversion chemotherapy 结直肠癌肝转移治疗选择 Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy 可切除的CRCLM 术前化疗，短期判效，可短至1-2周，最长6周高效率 、准确！个体化！（在体药敏） 循证医学证据：延长DFS！ 结直肠癌肝转移治疗选择 Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy 可能切除的CRCLM 先手术不合适！ 创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM 可能切除者：手术前化疗仍首选！ 结直肠癌肝转移治疗选择 Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy 不能切除的CRCLM 先手术仍然不合适！ 转化性术前药物治疗 创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM 手术前转化性化疗还是首选！ 一线联合化疗RR 45-55% 一线靶向药物治疗 RR 可以达到 59-77% 肝转移灶对药物反应更好 初治患者耐受性很好 p循证医学已证实： 首选化疗的信心！ 结直肠癌肝转移治疗选择 先进行药物治疗优势 结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者 首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶 2009年ASCO报告，来自Sloan-Kettering Cancer Center 从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移CRC，首选 化疗（FOLFOX/FOLFIRI/IFL贝伐） 整个治疗中，217例（93%）不需要切除原发灶，16例（7%）因梗 阻或穿孔需要紧急干预，其中10例（4%）非外科干预（支架、放疗 ） 213例（89%）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中47例（ 20%）在切除转移灶时选择性切除原发灶，8例（3%）开腹时HAI时 切除原发灶 COX回归分析紧急干预并未改善OS 结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无 须对原发灶进行预防性切除 G. A. Poultsides, E. L. Servais, L. B. Saltz, et al：ASCO 2009 Abstr CRA4030 总结结直肠癌同时性肝转移 治疗优化选择？ 先进行药物治疗提供更多手术切除机会，先手术增加肿 瘤进展、失去转移灶R0切除风险。 延长DFS，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并避 免不必要的损害 不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症， 不增加死亡率 维持治疗 概念：在完成一线化疗既定的治疗周期后 ，对获得疾病控制的患者继续给予药物治 疗。 目的：巩固一线化疗的临床获益，延长疾 病控制时间（DCR）。 相关研究 Maughan(2003) 354例转移性结直肠癌。6个月5-FU CIV；缓解或稳 定者随机分为两组，一组原方案继续治疗至PD，另一组 待PD后再原方案治疗 治疗组 （月） 对照组（月） P值 OS 11.3 10.8 0.23 PFS 4.9 3.7 0.10 皮肤反应 33% 17% 粘膜炎 44% 17% 腹泻 53% 49% OPTIMOX OPT 1：转移性结直肠癌，第一组FOLFOX4持续至治 疗失败（TTF）；第二组6个疗程的FOLFOX7，后续给 12疗程的s5-FU/LV，序贯6疗程的FOLFOX7. 结果： 一组（月） 二组（月） PFS 9 8.7 OS 19.3 21.2 副作用：奥沙利铂间歇治疗组可减少3级以上神经毒性 的发生。 OPT2：一组与OPT 1的二组同；另一组是第1阶段的 FOLFOX7达到疾病缓解，停止治疗，PD时再原方案治 疗。 结果 一组（月） 另一组 （月） OS 23.8 19.5 关于FOLFIRI（含伊立替康） 研究提示：单药或联合方案耐受性差， 未被推荐。 卡培他滨（希罗达） Petrili(2006):32例患者，一线FOLFOX4，患者PR或SD ，希罗达2500mg/m2（1-14天）维持化疗，PD后再原 方案。 结果：PFS与OPT 1的二组同，安全性好。 希罗达在转移性结直肠癌中作为初始治疗有效后的维持 治疗已被接受。 靶向药物作为维持？ 西班牙的MACRO（三期研究）-2010年ASCO报道： 480例转移性结直肠癌患者，6程的XELOX联合贝伐珠单抗后，随机分为 两组，一组原方案，另一组贝伐珠单抗维持。 结果： PFS 11：10.3月，P=0.59； OS 25.3：20.7，P=0.63 ORR 60%：57% P=0.51 转移灶切除率 10%：8.3% P=0.51 副作用： 贝伐单药 联合用药 手足综合症 6% 12% 外周神经病变 7% 20% 度腹泻 11% 13% 结论：贝伐单抗可作为维持用药 前景：探索，期待 病人的耐受，依从性，经济状况. 其他 中药治疗 支持对症治疗 免疫治疗 总 结 明确治疗目的，掌握好化疗指证。 注意选择合适的化疗方案 肿瘤的综合治疗与规范治疗 个体化治疗是发展方向 谢 谢！ $rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z- w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z- w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A- w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8K8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A- w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D4D1A- w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A- w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oW