《2015 esmo 共识指南更新解读》医疗培训课件

2015 ESMO 共识指南更新解读 中山大学肿肿瘤医院 王风华风华 ESMO指南不断与时俱进 2.Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516. 3Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9. 强化治疗 (组 1)中度强化治疗(组 2) 否否 否 否 否 是 是 是 是 患者能否承受高强度化疗? A 化疗后潜在可切除 ？ 患者是否能够承受大型手术? B出现症状或前兆 ? 肿瘤快速进展? C极晚期/大块病灶 ? 非强化/序贯治疗(组 3) 患者能否耐受高强度化疗? 是 是否 Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516 2012 ESMO：mCRC分组及治疗目标 2014 ESMO指南:目标导向的治疗策略 Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9 1组: 起初不可切除的 转移性癌症患者 2组: 不可切除的 转移性 高肿瘤负荷 或出现肿瘤相关症状的患者 3组: 明确不可切除的转移性，无 症状性及较低侵袭性或合并 症癌症患者 转化为可切除的症状控制生存时间 和 QoL 强化治疗次强化治疗 0组: 起初可切除的 转移性癌症患者 治愈 QoL，生存质量 2015 ESMO mCRC共识 诊断 治疗策略 MDT选择最佳治疗策略 分子病理及生物标志物 RAS/RAF和MSI 化疗敏感性/毒性生物标志物 新兴标志物/新兴技术 外科 转移性疾病的切除 特殊情况 全身治疗 细胞毒药物 生物靶向制剂 局部和毁损性治疗，寡转移疾病 初始可切除mCRC肝转移：围手术期治疗 初始不可切除mCRC肝转移：转 化为治疗目标 寡转移性疾病 弥散转移性疾病 临床适合患者，目标是疾病控制 临床适合患者，目标是肿瘤退缩 一线全身治疗 维持治疗 二线治疗联合靶向 抗EGFR制剂在后线治疗的应用 三线及后续治疗 老年患者的治疗 个体化医学 疗效评估和随访 2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键 Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 改善mCRC生存的关键键 提高一线线治疗疗的疗疗效个体化选择选择最佳治疗疗 提高“治愈的机会”转转移灶的手术术切除（和其他局部消融治疗疗） 采用“治疗疗的延续续”在不同线线数的治疗疗中选择选择最优优化的治疗疗方案 mCRC一线线治疗选择疗选择 中最重要的问题问题 患者临临床上是否适合接受标标准治疗疗？ Fit / Unfit 肿肿瘤特征患者特征患者偏好 临临床表现现 肿肿瘤负负担 肿肿瘤部位 年龄龄毒性 肿肿瘤生物学体力状态态灵活性 RAS 突变变状态态器官功能社会经济经济因素 BRAF 突变变状态态合并症 生活质质量 患者预预期和偏好 影响一线线治疗疗决策的重要因素 2015 ESMO 指南建议议 基于3大考量因素制定治疗疗目标标 Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 2015ESMO指南治疗根据不同的治疗目标选择方案 患者的临临床分类类 适合 目标标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝贝伐珠单单抗 减量双 联联化疗疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯单纯 手术术 手术术伴围围手术术 期/术术后CT 转转移灶明显显 可切除的患者 疾病控制(控制进进展 ) 细细胞数减少 (肿肿瘤缩缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联联化疗疗 + 抗EGFR抗体 三联联化疗疗 + 贝贝伐珠单单抗 双联联化疗疗 + 贝贝伐珠单单抗 再评评估/每2个月评评估肿肿瘤缓缓解情况 目标标 手术术 细细胞数减少 (肿肿瘤缩缩小)疾病控制 疾病进进展 继续继续 继续维继续维 持治疗疗或暂暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝贝伐珠单单抗 不常见见 参见见文章 CT + 贝贝伐珠单单抗 再评评估/每2-3 个月评评估肿肿瘤缓缓解情况 继续维继续维 持治疗疗或暂暂停 疾病进进展二线线二线线 mCRC一线线治疗选择疗选择 中最重要的问题问题 患者的治疗疗目标标？ 必须须由MDT讨论讨论决定：患者的分类类，治疗疗目标标和治疗疗策略 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 2015 ESMO 指南治疗根据不同的治疗目标选择方案 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC 可切除 新辅助化疗 手术 辅助化疗 手术 辅助化疗 确定治疗顺序是关键：先新辅助化疗 VS 先手术 ? 围手术期治疗方案的选择：毒性的控制 Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC 不做术前治疗 (辅助治疗？) 围手术期FOLFOX 术前FOLFOX (或最佳系统治疗) ？ “最佳全身性”转化 治疗 预后信息 差 良 优 “容易”“困难” 技术可行性 2015 ESMO: 初始可切除mCRC D Arnold, et al. WCGIC 2015 注： 术前新辅助尚无标 准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物 可切除mCRC的预后信息参考因素 多个转移灶 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0） 原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物（CEA）升高 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 2015 ESMO 指南治疗以肿瘤缩小作为主要目标 肿瘤缩小 转化为可切除 减轻症状 预防症状的出现 ORR 抗-EGFR 试验n治疗组ORROR增加的缓解率 CRYSTAL*1367 FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFIRI 66% 39% 3.11 (p0.001) 27% PRIME*2512 FOLFOX + 帕尼单抗 FOLFOX 60% 47% NR (p=0.003) 13% BELIEF*3 93 CT + 西妥昔单抗 CT 62.2% 29.2% 4.00 (p=0.002) 33% *RAS野生型（回顾性分析） 生物标记物-未经选择的患者 NR, 未报告; ORR, 总缓解率 1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 2. Douillard J-Y, et al. Eur J Cancer 2015;51:12311242; 3. Xu J, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2117); 标准两药化疗基础上增加抗EGFR单抗能提高RAS野生型患者的ORR 贝伐珠单抗试验n对照的组别ORROR增加的缓解率 NO1696631401 FOLFOX/XELOX +贝伐珠单抗 FOLFOX/XELOX 38% 38% 1.00 (p=0.9 9) 0% ITACa4376 FOLFOX4/FOLFIRI + 贝伐珠单抗 FOLFOX4/FOLFIRI 51% 50% (p=0.87)1% *RAS野生型（回顾性分析） 生物标记物-未经选择的患者 NR, 未报告; ORR, 总缓解率 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019; 4. Passardi A, et al. Ann Oncol 2015;26:12011207 标准两药化疗基础上增加贝伐珠单抗提高患者ORR有限 试验n治疗组ORR (%) 增加的 缓解率(%) Falcone et al1244 FOLFOXIRI FOLFIRI 60 34 26 Souglakos et al2 283 FOLFOXIRI FOLFIRI 43 34 9 TRIBE3508 FOLFOXIRI + Bev FOLFIRI + Bev 65 53 12 OLIVIA480 FOLFOXIRI + Bev FOLFIRI + Bev 81 62 19 1. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:1670-1676; 2. Souglakos J, et al. Br J Cancer 2006;94:798805 3. Loupakis F, et al. N Engl J Med 2014;371:16091618; 4. Gruenberger T, et al. Ann Oncol 2015;26:702708 与两药化疗贝伐珠单抗相比，三药化疗贝伐珠单抗能提高患者的 ORR 不良事件(%)FOLFIRI + 爱必妥 仅FOLFOXIRI FOLFOXIRI + 贝 伐珠单抗 FIRE-3*1Falcone3TRIBE4 腹泻122019 中性粒细胞减少症245050 发热性中性粒细胞减 少 259 60-天 死亡率02NR 三药方案3-4级毒性反应较大 1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 2. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract no, 3506) 3. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676; 4 Loupakis F, et al. N Engl J Med 2014;371:16091618; 5 Erbitux SmPC June/2014 使用FOLFOXIRI治疗是可行且有效的，但是与FOLFIRI+爱必妥相 比，其毒性反应更大,且亚裔人群更难以耐受 *KRAS外显子2野生型数据 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗5；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知 mCRC患者的治疗5 2 头对头研究：与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗联合化疗显著提 高ORR 1.Stintzing S, et al._ESMO 2014 (Abstract no. LBA11). *回顾性分析 p= Fishers确切检验（双侧）；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估 2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 501O), *n=319 可评价缓解情况, 回顾性分析 KRAS wt*RAS wt*KRAS wtRAS wt P值0.016 0.003 0.020.01 ORR（%） ETS defined as 20% at 6 weeks, based on independent radiological review Cetuximab + FOLFIRI (n=126) Bevacizumab + FOLFIRI (n=140) % mPFS (mo) HR, (p- value) mOS (mo) HR, p- value ETS9 (0.0037) 38.30.52 0.0023 No ETS31.85.820.5 % mPFS (mo) HR (p- value) mOS (mo) HR, p- value ETS1 (0.03)31.90.48 0.0001 No ETS50.98.321.2 ETS (49.1%) ETS (68.2%) ETS与更长的生存显著相关，与治疗组无关 Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown2; FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate (ORR) in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators read3; This figure has been created for illustrative purposes only using data from Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11) 1. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), adapted from updated information presented at the meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed June 30 2015); 2. Erbitux SmPC June/2014 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075 FIRE-3: 西妥昔单抗组达到ETS的患者多20%早 FIRE-3: 西妥昔单抗组患者有更深的DpR（多16.7%） *Two-sided Bravais Pearson test Cetuximab + FOLFIRI (n=157) Bevacizumab + FOLFIRI (n=173) p-value Median DpR48.9 32.2 0.0001 Median OS (95% CI)33.1 (24.539.4)25.0 (23.028.1)0.0056 Median PFS (95% CI)10.3 (9.511.8)10.2 (9.311.7)0.77 Median time to tumor nadir: Cetuximab + FOLFIRI15.0 weeks Bevacizumab + FOLFIRI 15.7 weeks +20% -30% +100% -100% DpR correlated* significantly with OS and PFS Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown2 FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate (ORR) in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators read3 1. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), adapted from updated information presented at the meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed June 30 2015); 2. Erbitux SmPC June/2014 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075 深 2015 ESMO 指南推荐以缩小肿瘤为目标的RAS wt mCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选 对于潜在可切除患者RAS野生型患者，应 采用细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案， 对于RAS突变型，应接受细胞毒三联化疗贝伐 珠单抗或细胞毒双联化疗联合贝伐珠单抗作为 首选治疗方案 如果在第2个月进行首次评估后有证据显示肿瘤 缩小，则应推荐患者行潜在治愈性手术，旨在 消除所有疾病征象(R0切除和/或消融策略) 如果首次评估时无缓解征象，则建议更换细胞 毒双联化疗，以使切除几率最大化 Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 2015 ESMO 指南治疗以疾病控制作为主要目标 OS 疾病控制 安全性可靠，减少毒副作用 生活质量 延长OS 抗EGFR单抗 试验 n对照的组别OS, 月HR延长的生存期, 月 CRYSTAL1*367FOLFIRI + 爱必妥FOLFIRI 28.4 20.2 0.69 p=0.0024 8.2 PRIME2*512 FOLFOX + 帕尼单抗 FOLFOX 26.0 20.2 0.78 p=0.04 5.8 *RAS 野生型 (回顾性分析) 靶向药物的出现，显著提高了mCRC患者的生存 贝伐珠单抗试 验 n对照的组别OS,月HR延长的生存期, 月 AVF21075815 IFL+ 贝伐珠单抗 IFL 20.3 15.6 0.66 P0.001 4.7 NO1696631401 FOLFOX/XELOX +贝伐珠单抗 FOLFOX/XELOX 21.3 19.9 0.89 p=0.077 1.4 ITACa4376 FOLFOX4/FOLFIRI + 贝伐珠单抗 FOLFOX4/FOLFIRI 20.8 21.3 1.13 p=0.317 -0.5 1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 2. Douillard J-Y, et al. Eur J Cancer 2015;51:12311242; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019; 4. Passardi A, et al. Ann Oncol 2015;26:12011207 5.Hurwitz et al. NEJM 2004 2015 ESMO指南更新 对于RAS野生型患者，推荐化疗联合EGFR 抗体一线治疗 推荐化疗联合贝伐珠单抗一线治疗 2014 ESMO指南更新 对于RAS野生型患者，可选择化疗联合抗EGFR抗 体一线治疗 最常推荐的一线治疗靶向药物是贝伐珠单抗 2015 ESMO 指南推荐以疾病控制为目标 抗EGFR vs 抗VEGF：头对头临床试验一线比较 1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 3. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015); 4. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:22402247; 6. Erbitux SmPC June/2014 FIRE-31,2 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=592 R 西妥昔单抗+ FOLFIRI 贝伐珠单抗 + FOLFIRI ORR 1 终点 N=400 CALGB/SWOG 804053,4 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=1137 (经过试验改良后) 西妥昔单抗 + FOLFOX/FOLFIRI 贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI R OSN=526 RAS 野 生型 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS 突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6 FIRE-3 研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于 研究者评估的总缓解率(ORR) 1 CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI 能显著延长患者OS3 III期 PEAK5 R 帕尼单抗 + mFOLFOX6 贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=285 PFSN=170 1 终点RAS 野 生型 II期 Median, months 95% CI Cet + FOLFIRI33.124.539.4 Bev + FOLFIRI 25.023.028.1 =8.1 months HR 0.697 (0.540.90) p=0.0059 1.Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 2. Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O. 31. Rivera F, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2014) 对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致， 如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？ RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗 FIRE333.1m25.0m8.1m CALGB 8040532.0m31.2m0.8m PEAK36.9m28.9m8.0月 OS比较：头对头研究之间结果不一致 RCT研究回顾：抗EGFR单抗一线方案的OS获益保持一致 1. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3505). 2. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546 3. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019. 4. Ciardiello F, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506). 5. Lenz H, et al. ESMO 2014. abstract 501O. 6. Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 总生存期 (月) FOLFIRI+cet FOLFIRI+cet FOLFIRI+cet FOLFOX+cet FOLFOX+cet FOLFIRI或FOLFOX+cet 4项RCT中，cet一线 治疗(k)RAS野生型 mCRC的OS获益趋 于一致，均显示出 较单用CT或CT+bev 更长的OS 1 2 3 4 5 6 * 与单用CT相比，P值具有统计学意义 * 与CT+bev相比，P值具有统计学意义 FOLFIRI+bev FOLFIRI或FOLFOX+bev FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX FOLFOX HR =0.80* HR =0.69* HR =0.86 HR =0.78 HR =0.9 HR =0.697* 单用CT CT+cet CET+bev RCT研究回顾：bev一线方案的OS获益并不一致 1. Passardi A, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3517) 2. Cunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep 9. pii: S1470-2045(13)70154-2. 3. Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11. 4. Lenz, et al. ESMO 2014. abstract 501O . 5. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019 总生存期 (月) FOLFIRI+cet FOLFOX/XELOX+bev FOLFIRI或FOLFOX+cet bev在这4项RCT中 均未获得较单纯CT 或CT+cet显著更优 的OS获益，FIRE3 研究中，bev一线的 OS显著低于cet一线 方案 1 2 3 4 FOLFIRI+bev FOLFIRI或FOLFOX+bev FOLFOX/XELOX HR =0.89 HR =0.697* HR =0.9 FOLFIRI或FOLFOX FOLFIRI或FOLFOX+bev 单用CT CT+cet CET+bev * 与CT+cet相比，P值具有统计学意义 5 HR =0.79 卡培他滨 卡培他滨+bev HR =1.18 80405的一致性：CALGB 80405 贝伐珠单抗组OS KRAS wt exon 2; ITT 1. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631); 2. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262); 3. Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2008;26:35233529; 4. Lenz HJ et al. ESMO 2014 Abs 501O; 5. Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abs LBA11; 6. Falcone A, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3505); 7. Pectasides D, et al. BMC Cancer 2012;12:271; 8. Souglakos J, et al. Br J Cancer 2012;106:453459 研究治疗疗KRAS野生型RAS 野生型 nMonths (median)nMonths (median) PEAK1,2Bev + mFOLFOX614324.38228.9 TREE-1/23Bev + mFOLFOX67126.1- CALGB 804054Bev + mFOLFOX640926.9-29.0 FIRE-35Bev + FOLFIRI29525.017125.0 TRIBE6Bev + FOLFIRI25625.8- HeCOG7Bev + FOLFIRI14225.3- NCT004694438Bev + FOLFIRI16725.7- CALGB 804054Bev + FOLFIRI 15033.4-35.2 CALGB中FOLFIRI组OS高于其他研究 PFS OS HR OS HRRAS可评评估人群(KRAS野生型)RAS野生型 HRRAS突变变型 CRYSTAL10.750.69-0.061.02 OPUS21.010.94-0.071.09 FIRE330.770.7-0.071.20 CALGB 8040540.900.9000.74 RAS mt 中位 (95% CI) HR (95% CI) 化疗 + Bev 22.3 (15.3, 29.0) 0.74 (0.4, 1.1) 化疗 + Cet 28.7 (20.2, 34.7) 80405的一致性：从KRAS到RAS CALGB 80405历经十年，还有太多未解之谜 FIRE3 OS 8.1 RAS分析 独立评审评审 ORR 72% VS. 56% FIRE3 OS 3.7 2013 ASCO 2013 ESMO 2014 ESMO ETS ETS的患者多20% 2014 ESMO 2014 ESMODPR 49% VS. 32% FIRE-3 ITT人群ORR无 差异 PFS无差异 OS有显著差异 ！ 研究NPFSOS 结结直肠肠癌 FIRE31592（）(+) PEAK2285（）(+) CRYSTAL3367*+3m+8.2m PRIME4512*+2.2m+5.8m 非小细细胞肺癌 FLEX5637（）(+) SQUIRE61,093（）(+) 头颈头颈部鳞鳞癌 EXTREME7442+2.3m+2.7m 抗EGFR单抗OS获益大于PFS 是药物的特点导致 FIRE-3研究的一致性 OS 2015年ESMO荟萃分析：与抗VEGF单抗比较，抗EGFR单抗一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益 Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015;14:8190 RAS 野生型分析*: 接受抗-EGFR治疗的 患者中, 475 例患者接受了西妥昔单抗 (43%)治疗 ， 88例患者(8%) 接受了帕尼 单抗的治疗 *回顾性分析 3项随机研究的RAS野生型* 患者的荟萃分析: 1103 例患者 0.7511.50.5 支持 抗-EGFR支持 抗-VEGF 0.77 (0.630.95) 0.90 (0.701.10) 0.63 (0.391.02) 0.70 (0.530.92) 100.00 47.12 15.87 37.01 OS Overall p=0.016 CALGB/SWOG 80405 PEAK FIRE-3 研究HR (95% CI)% 权重 FIRE-3: 25.6 vs 33.1 个月 PEAK:28.9 vs 41.3个月 CALGB/SWOG 80405: 31.2 vs 32.0个月 ESMO大会主席D.Arnold教授： FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中 一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。 也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实的差异应该介于两者之间。 mCRC一线治疗选择中最重要的问题 应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案 2015 ESMO 指南治疗基于分子分型的个体化治疗 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子分型分子分型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 2015 ESMO 指南治疗 抗EGFR单抗是RAS wt mCRC患者一线治疗的首选 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术期/ 术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 强化治疗 双联/三联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续治疗继续/维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参考文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续/维持治疗或暂停 疾病进展二线 二线 BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究 BRAF突变型患者的OS更短，后续治疗比例更低 Seligmann, et al. ASCO 2015 1L治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS 1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60% OS 预估 时间(月) 06121824303642 0 0.25 0.50 0.75 1.00 OS 预估 时间(月) 036912151824 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRAF WT BRAF MT HR=1.48 p0.001 BRAF WT BRAF MT HR=1.17 p=0.33 21 6.910.210.816.4 2L 治疗 OS for BRAF MT vs BRAF WT 低强度 高强度 预后差的患者应给予最强的治疗方案 BRAF突变型患者在一线应给