烷化剂与抗代谢类肿瘤药课件

抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 一.肿瘤概述 肿 瘤 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞 异常增生而形成的局部肿块。 肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型： 良性肿瘤特点增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。 恶性肿瘤特点增殖快、易转移、难根治、死亡率高。 正常组织生长的三种方式 静止型细胞群: 这类细胞很少进行分裂, 如神经元、横纹 肌细胞 更新型细胞群: 细胞处于增殖状态，细胞增生与细胞消亡是 平衡的。 增长型细胞群: 具有在特殊情况下（如肝、肾受到损害时） 细胞具有快速大量增殖的特点。 肿瘤组织生长方式与正常组织 生长方式的不同在于： 细胞增生与细胞消亡之间的平衡失调， 致细胞无限增生。 细胞存在的三种状态： 增殖周期细胞 细胞有活力,不断进行分裂增殖. DNA（脱氧核糖核酸）合成前期（G1） DNA（脱氧核糖核酸）合成期（S） 分裂前期（G2） 有丝分裂期（M） 非增殖周期细胞（静止期（G0）细胞）: 细胞不进行分裂，但遇到创伤（手术），部分细胞可 进入增殖周期。 无活力细胞: 细胞不能进行分裂,逐渐老化死亡。 任何时候,肿瘤包含有增殖周 期各 时期细胞、静止期细胞、无活力 细胞 二. 抗肿瘤药概述 抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤 药，又叫抗癌药。 癌症的死亡率仅次于心脑血管 疾病，居第二位。目前肿瘤的 治疗有手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过600万 。我国，每年新增120万，死亡 约90万。发病最高的是胃癌， 依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等 。 目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物 ，但上述三种方法联合使用，有 些肿瘤可以治愈。 一、抗癌药的研究发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的 系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三 种途径被发现或研制出来的。 偶然发现 （氮 芥 类） 寻找抗癌药的途径 随机筛选 （亚硝基脲类 ） 推理设计 （抗代谢药物 ） 1、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现： 氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显， 远远强于它作为化学毒剂的作用皮肤起泡糜烂作用。 w 利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋巴 瘤，结果取得了惊人的疗效。 实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著 的作用。 用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。 这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但 合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制 出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮 。 战争毒剂 氮芥抗癌的药理作用。 生物烷化剂抗癌药 2、随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将 可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试 验，以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到 特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用 抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。 目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在 此基础上发展起来的。 发现 发展 3、推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。 因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理 论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理 设计，或者叫定向筛选。 典型例证: 5-FU的研究 分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA分子中必备 的碱基之一。 放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺 入正常细胞的快。 根 据 上 述 事 实 设 想： 若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗 癌细胞的生长。 设计药物分子 由于F 原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未 氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它抗代谢药 抗代谢药 生物电子等排原理： 在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。 巳期发现新型药物。 嘧啶拮抗剂: 氟尿嘧啶 嘌呤拮抗剂: 巯嘌呤 叶酸拮抗剂: 甲氨蝶呤 二、 抗癌药的分类： 氮芥类 乙撑亚胺类 （化 学） 生物烷化剂 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 （作用机理） 分 类1 抗代谢药物 嘌呤拮抗剂 （混和） 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 其 它 类 植物药有效成份 （来源 ） 等 直接作用DNA的药物 干扰DNA合成的药物 ： 抗有丝分裂的药物： 高等植物提取的天然产物 （有丝分裂抑制剂） 极其衍生物 烷化剂 金属铂类 博来抗生素类 作用DNA拓扑异 构酶的药物 抗代谢药物 分 类2 （作用原 理） 我们以分类一为标准,对抗肿瘤药 各类进行详细介绍 三. 烷化剂 (Alkylating) 一.概述 烷化剂具有高度的烷化化学活性，在体内能形成缺电子 中间体，使生物大分子富电子基团烷基化（共价结合），从 而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑 制或引起细胞死亡。 这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化 剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是 本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低， 故毒性较大。 生 物 大 分 子：DNA（主要作用靶点）、RNA、蛋白质 或某些重要的酶类。 富 电 子 基 团： 如-NH2、-SH、-OH、-COOH及碱基等。 缺电子中间体：如季铵离子（208页）。 DNA结构改变：药物以共价键与 DNA 形成交链、DNA双. 螺旋结构 间 的 氢 键被破坏、DNA分子断裂。 作用：大多数是通过和作用：大多数是通过和DNADNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基 ，产生，产生DNADNA链内，链间相联或交联，或者链内，链间相联或交联，或者DNADNA与蛋白质交联而与蛋白质交联而 抑制抑制DNADNA合成，阻止细胞分裂。合成，阻止细胞分裂。 例如： 氮芥烷化DNA分子中一或二个鸟嘌呤后，可 形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。 作用特点： 抗瘤活性强，但选择性差，毒副作用较大。 （研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作 用。） 药物 药物 + 体内形成 生物大分子 （DNA） 药物形成 缺电子中心 （亲电性基团） 富电子大分子 共价结合 DNA 失活（烷化） 致增长快的的细胞 抑制、死亡 抗癌作用 毒副作用 二.分类 烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。 1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现 毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。 载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。 普通氮芥，选择性差，毒性大 。考虑做成甾体药物或插入天然产 物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素( 肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所 以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥， 芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥 和杂环氮芥等。 脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂 ，烷化剂的-碳是亲核中心。反 应速度取决于烷化剂和亲核试剂的 浓度。由于N的碱性强,这类药物是 强烷化剂，作用强，但选择性也差 。 芳香氮芥芳香氮芥的的作用机理作用机理：氮原子：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为速度变慢，为SNSN 1 1 亲核取代反亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度的浓度。 发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云密 度，降低活性来提高其选择性，减 少毒性。 药物使用备注 氮芥 英文名 Chlormethine 中文名 安小辛 恩比兴 肿瘤良 双氯乙基甲胺 恩比新 恩 经兴 盐酸氮芥 适应症 主要用于恶性淋巴瘤、肺癌、头颈部癌，亦用于 慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及绒癌等。 不良反应 1.胃肠道反应有恶心、呕吐、腹泻等。 2.全身反应有疲倦、乏力、头昏、寒颤及发热 等。 3.骨髓抑制：白细胞及血小板总数下降，一般 停药周左右可恢复。 4.局部反应：对皮扶粘膜有刺激，可引起破溃 ，发皰、如漏于血管外可引起疼痛及局部坏死 。 5.肝肾功能不全的病人应慎用。 用法 静脉：快速推入每千克体重， 每周次，总量为 疗程。 胸腹腔注射：每次，每周 次，一般不超过次（以上均需稀 释后使用）。 规格 针剂：每支、。 双氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。 氮氧化物氮氧化物( (氧氮芥氧氮芥) )可还原成可还原成氮芥氮芥 。 药物使用备注 英文名 Mechlorethaminox ide 中文名 癌得命 癌得平 氮明 甲氧氮芥 尼笃命 尼特罗明 盐酸氧氮芥 氧化氮芥 盐酸氧氮芥 适应症 对慢性髓细胞和淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多和 皮肤细胞淋巴瘤也有效。 不良反应 1.胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲不振等。 2.骨髓抑制时间较氮芥长，要注意观察血象的 变化。肝肾功能不良或骨髓功能不全者慎用。 3.本品与还原剂药物合用能分解，使药效降低 。 4.有疲乏、无力、头晕、头痛、睾丸萎缩、月 经不调等。 5.反复注射可使血管变硬、疼痛，出现栓塞性 静脉炎等。 6.静注勿外漏，以免引起疼痛及局部组织坏死 。 用法 静注：每日或隔日，总量 为为个疗 程。 口服：，日次。 规格 片剂：每片； 针剂：每支 。 另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。 药物使用备注 苯丁酸氮芥 英文名 Chlorambucil CLB Amboclorin Elcoril LEUCKERAN CB-1348 中文名 瘤可宁 丁苯酸氮芥 氯氨布西 流克伦 氯氨巴锡 适应症 是慢性淋巴细胞白血 病的保守治疗首选药 物。对何杰金病、非 何杰金淋巴瘤、多发 性骨髓瘤和原发性（ 型）巨球蛋白血 症也有效。 不良反应 1.骨髓抑制常为中度 、渐发的和可逆的。 2.白细胞减少发生在 用药周后，并持续 至最后一剂量后 日，以后则恢复正常 。 3.成人和儿童中均可 发生惊厥，但少见。 规格 片剂：每片、 。 用法 每日每千克体重， 疗程总量为，维持 量为每千克体重 。 在芳酸侧链上可引入天然载体在芳酸侧链上可引入天然载体 ，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以 期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥开发了苯丙氨酸氮芥( (MelphalanMelphalan, , 美法仑美法仑，溶肉瘤素，溶肉瘤素) )。 药物使用备注 英文名 Phenylalanine Mustard Melphalan 中文名 米尔法兰 刹可利嗪 消旋苯丙氨酸氮芥 溶肉瘤素 刹可利秦 苯丙氨酸氮芥 马法兰 适应症 1.米尔法兰适应证： (1) 对乳腺癌卵巢癌、 慢性淋巴细胞和粒细胞 白血病、恶性淋巴瘤、 多发性骨髓瘤有效。 (2) 动脉灌注治疗肢体 恶性肿瘤如恶性黑色素 瘤、软组织肉瘤和骨肉 瘤有较好的疗效。 2.溶肉瘤素的主要适应证： (1) 对睾丸精原细胞瘤疗效最 好，有的病例可控制年 以上。 (2)对恶性淋巴瘤，特别是网状 细胞瘤的疗效也较突出。 (3) 对多发性骨髓瘤、胸腺瘤 、尤文瘤等也有效。 (4)腹腔注射对由卵巢癌、胃癌 引起的腹水有短暂的控制作 用。 不良反应 1.胃肠道反应：多数病人在服药后 数小时有恶心、呕吐和食欲减退，严重 者可持续日。 2.骨髓抑制：主要为白细胞及血小板下 降。 3.少数病人有脱发。 规格 米尔法兰片：每片。 溶肉瘤素片：每片。 针剂溶肉瘤素：每支20mg,40mg 用法 1.米尔法兰： 口服：每平方米体表面积，每日次，共日；每间隔 周重复。 动脉灌注：剂量一般每次，视 情况而定。 2.溶肉瘤素： 口服：每次剂量（每千克体重 ），每周服药次，总量 为疗程。 静注: 剂量同口服。以等渗盐水溶解。 疗程总量亦为。 我国又首创其甲酰化物，又名我国又首创其甲酰化物，又名氮甲氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。色。 药物使用备注 甲酰溶肉瘤素 英文名 Formylmerphalan N-formylsarcolysin N-F 中文名 N-甲 N-甲酰溶肉瘤素 氮甲 适应症 1.临床主要适用于：睾丸精原细胞瘤，疗效较突出。 近期有效率，其中治后肿瘤消失及显著缩 小的约。 2.多发性骨髓瘤，疗效较明显，缓解期较长。 3.恶性淋巴瘤，也有效但显效较慢，可作为维持治疗 。 不良反应 1.主要为胃肠道反应如食欲不振、恶心，少数病人有 呕吐和腹泻，无力和头昏等，但多较轻。骨髓抑制以 白细胞下降较明显，部分病人有血小板下降。一般在 停药后周血象即可恢复。对血红蛋白的影响不 大。 2.少数病人有脱发。 3.本品与氯丙嗪、碳酸氢钠同服，可减少胃肠道反应 。 用法 成人每日剂量为（ 每千克体重），分次 或睡前次口服（与氯丙嗪或异丙嗪在 睡前同服可减轻不良反应），总剂量 为疗程。 规格 片剂：每片,100mg。 此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥 ，选择性好，毒性小，系前体药 物。 它的同型物异环磷酰胺它的同型物异环磷酰胺( (IsosfamideIsosfamide) ) 毒性小于前者。毒性小于前者。 环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性 。借助于正常组织酶促反应去 毒作用而实现。 环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3- 丙醇胺缩合，水化得产品。 药物使用备注 环磷酰胺 英文名 Cyclophosphamide CTX, CPA, ENDOXAN 中文名 癌得散 癌得星 安道生 环磷氮芥 环磷酰胺氮芥 适应症 1.恶性淋巴瘤，特别是非何杰金淋巴瘤 有较好的疗效。 2.乳腺癌，亦有相对疗效，可作为二线 药物使用。 3.其他如小细胞肺癌，子宫肉瘤和急、 慢性白血病也有效。 4.局部应用对乳腺癌引起的溃疡有显著 疗效，对子宫颈癌也有效。 不良反应 及注意事项 1.由于在被活化前无作用，所以与氮芥不同，无局 部发皰和刺激作用不引起局部坏死或静脉炎。 2.胃肠道反应：较氮芥轻，表现为食欲减退、恶心 ，大剂量注射亦可引起呕吐，但不甚严重。 3.脱发较多见，一般在用药后周出现，停药 后可再生 4.骨髓抑制：白细胞下降远较血小板下降明显。本 品引起的骨髓抑制虽较常见，但一般较易恢复。 5.中毒性膀胱炎：为特有的毒性反应，在大剂量注 射时可见。主要由于其水解产物在膀胱内浓集，引起膀 胱刺激症状和少尿、血尿、蛋白尿等。 6.肝功能损害较常见，对原有肝病病人应 慎用。 7.少数病人尚可有头昏、不安、幻视等不 良反应。 8.长期应用可致男性睾丸萎缩、精子缺乏 、妇女闭经、卵巢纤维化、畸胎等。 9.孕妇禁用。 10.偶有胃溃疡、出血等。 用法 1.静注：每平方米体表面积 ，每周次，总量左右为 疗程。 2.口服：每次，一日 次。 3.必要时，也可作肌注（剂量同静注） 、 动脉内注射（每次 ）或鞘内注射（每次 ）。 规格 注射用环磷酰胺：每瓶、 。 片（肠溶）剂：每片。 异环磷酰胺 英文名 Ifosfamide ,IFO, Holoxan 中文名 和乐生 匹服平 异环磷酰胺氮 芥 异磷酰胺 适应症 本品的抗瘤谱较广，主要适用于 软组织肿瘤、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤、 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌及儿 童肿瘤。 不良反应 1.骨髓的抑制较严重，白细胞及血小板量最低 时间分别为第日及第日，恢复至正常时 间约需周。 2.血尿是剂量限制毒性，当异环磷山胺剂量超 过时更易发生。 3.中枢神经系统发生率为，典型症状为 嗜睡、昏睡、定向力障碍及幻觉，个别可出现 昏迷。大多数病例均有恶心、呕吐及脱发。 4.异环磷山胺与甲氨喋呤、氟尿嘧啶及阿糖胞 甘有协同作用。 5.本品溶解后应在内使用。 6.肝肾功能不良者禁用，一侧肾切除，脑 转移者应慎用。 7.应用本品时应确保无泌尿道阻塞，并应 给予充分的水分。 8.以往应用化疗曾引起骨髓明显抑制的病 例应适当减量。 9.异环磷山胺应与巯乙磺酸钠同用以减少 膀胱炎和血尿的发生。 用法 常连用日，初治病例每日剂量1.51.8 ，复治病例为1.21.5 ，一般加注射用水50完全溶解后置 于等渗盐水或林格液500中静脉滴注。 应用异环磷山胺的同时应该用巯乙磺酸钠 作泌尿系保护剂，每次量相当于异 环磷山胺量，于注射异环磷山胺的0、4 、8注射，每周重复疗程。 规格 粉针剂：支，支。 1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发， 合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基 团。 噻替哌。含有体积较大的硫代磷酰。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。药物。代谢成替哌后起作用。 药物使用备注 噻替哌 英文名 Thiotepa, Thiophosphoramide, Thiofosyl TSPA 中文名 三胺硫磷 三乙烯硫代磷酰胺 噻替派 塞替派 乙硫磷胺 息安的宾 适应症 1.卵巢癌：疗效较好，可适用于以下情况： (1)非根治性手术后； (2)腹内播散伴有腹水； (3)小骨盆转移； (4)肺转移伴有胸水而一般情况良好者； (5)辅助根治性手术。 2.乳腺癌：疗效也较好，适用于以下情况： (1)非根治性手术后； (2)皮肤转移； (3)胸膜或肺转移，伴有胸水者； (4)辅助根治性手术。 3.膀胱癌：用于晚期病人或手术后病人，以膀胱灌注为主。 4.对消化道腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤、甲状 腺癌、肺癌等亦有一定疗效。 不良反应 1.骨髓抑制：可引起白细胞及血小板下降，多 在用药后16周时发生，有些病人在疗程结束 时开始有下降，多数病人在停药后可自行恢量 ，但也有少数病人抑制时间较久，需给以适当 措施。用药期间应检查血象。 2.胃肠道反应：一般较轻，可有食欲减退，少 数有恶心、呕吐，个别病人有腹泻。 3.少数尚可有发热、皮疹。 4.超剂量用药白细胞严重下降并发感染应即输 血及抗感染。 5.临用前用灭菌注射用水稀释后使用、稀释后 如发现混浊，即不得使用。 规格 针剂：每支10mg（溶于1ml聚乙二醇400中，为油状液体）。 用法 1.静注或肌注：每次每平方米体表面积剂量6mg，成人一般每次 10mg，每日1次，连用5日后改为每周3次。亦有人应用20 30mg，每12周注射1次。总量200300mg为1疗程，最多可给 400mg。一般显效剂量为50150mg（14周）。如血象良好， 在第1疗程结束后1.52个月可根据需要再作治疗。 2.胸腹腔及心包腔内注射：每次1050mg，每周12次。注射 前应尽量抽出积液。 3.动脉注射或区域性灌注：每次1020mg。 4.肿瘤内注射：单处或多处注射，每次不超过10mg。 5.膀胱内灌注：每次60mg，溶于等渗盐水或注射用水3060ml 中，将尿排空后经导尿管注入，变换体位，保留2小时，每周1次 ，4周后改为每月1次，共10次。 1.3 亚硝基脲类 具有-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。 卡莫司汀卡莫司汀 药物使用备注 氯乙亚硝脲 英文名 Carmustine BCNU 中文名 卡莫司汀 双氯乙亚硝脲 亚硝基脲氮芥 卡氮芥 适应症 1.对何杰金病和急性白血病有较好疗效。 2.治疗脑瘤及脑转移癌有效。 3.与长春新碱并用，对恶性黑色素瘤有效；对肺癌、 乳腺癌、头颈部癌、睾丸肿瘤、多发性骨髓瘤、前列 腺癌也有一定疗效。 不良反应 主要为恶心、呕吐及迟发的骨髓抑制，白细胞和血小 板下降，在用药周时达最低值。此外，对肝脏及肾 脏也有毒性反应。注意不要使此药与皮肤接触，以免 引起发炎及色素沉着。 用法 常用剂量为每日每平方米体表面积 ，连用日，周后如 血象正常可重复使用。 规格 针剂卡氮芥：每支，制成无 菌聚乙二醇注射液或无水乙醇 注射液应用。 药物使用备注 罗莫司丁 英文名 Lomustine 中文名 氯乙环己亚硝脲 罗氮芥 洛莫司汀 环己亚硝脲 适应症 用于脑胶质瘤、消化道癌、何杰金病、淋巴肉瘤、网状 细胞网瘤、肺癌及白血病，有一定疗效。 不良反应 1.可使骨髓抑制、血小板、白细胞较迟发生，在第 及第周可先出现个白细胞低潮，第周才恢 复。 2.偶有胃肠道出血及迟发性肝损害，肝功能不良者慎 用，故应用本品前空腹先服胃复安或氯丙嗪，可减轻 反应。 3.本品与环磷山胺合用有协同作用。 4.孕妇忌用。 用法 一般每平方米体表面 积，每 周口服次，以 次为疗程。 规格 胶囊剂：每胶囊 、。 置冰箱密闭、避光保 存，运送时需装在冰 盒中 合成： 氨基乙醇与脲反应，生成-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化 。 药物使用备注 司莫司汀 英文名 Semustine Me-CCNU NSC-95441 中文名 甲基环己氯乙亚硝脲 西氮芥 甲环亚硝脲 适应症 用于慢性白血病、何杰金病、网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤 及多发性骨髓瘤及蕈样酶菌病。 不良反应 1.骨髓抑制，但比较迟缓，与用药剂量有关。 2.消化道反应有恶心、呕吐等，一般在周后 出现，约持续周。 3.口腔炎、脱发、肝功能损害比环己亚硝脲轻 。 4.本品作用与卡氮芥、环己亚硝料相似，但对 肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤优于及 ，而毒性又较低。 规格 胶囊剂：每胶囊、。 用法 口服：单用为每平方米体表面积 ，每周给药次，也可每平方米体表面积 ，每周次，周为疗程。合并其他药物时， 可给每平方米体表面积，周给药 次，或每平方米体积，每周次，连给 周。 1.4 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现 ，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。 白消安（busulfan）具有4个次甲基 ，是双功能（两侧）烷化剂，具有 很强的烷化性质，可使DNA中的N交 联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反 应。 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1 -二氧化物和丙酮酸。 白消安在碱性条件下水解白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好特臭的四氢呋喃。口服效果好 ，对慢性白血病效果较好。，对慢性白血病效果较好。 药物使用备注 白消安 英文名 Busulfan Myleran BSF BUS 中文名 白消妥 白血福恩 二甲磺酸丁酯 马礼冷 马利兰 马利南 买勒兰 麦里浪 米埃罗生 适应症 主要用于治疗慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症 、 骨髓纤维化等。 不良反应 1.可致胎儿畸形，因而在妊娠前个月禁用。 2.一般很少引起消化道反应。如用量过大或给药时间 过长可引起严重骨髓再生障碍。有的病人有闭经、胎 儿发育障碍、色素沉着、脱发、皮疹、男性乳腺发育 、睾丸萎缩等。个别病人长期服用时可有肺纤维变及 肾上腺皮质功能低下。 3.慢性粒细胞白血病有急性变时应停用。 4.急性白血病和再生障碍性贫血或其他出血性疾患病 人忌用。 5.肾上腺皮质功能不全病人慎用。 规格 片剂：每片、 用法 口服：每日量成人，儿童每千克体重 。直到白细胞下降到万万后停药或改 为维持量（，每日次或每周次） 。 用间歇大剂量治疗慢性粒细胞白血病，疗效与上法基 本相同，但可缩短诱导缓解的时间，且可能减少招致 再生障碍性贫血的机会。用法为：根据病人白细胞及 血小板计数，分别选用次给药、 、的三种不同剂量（若次 服，一般分次服用，在日内服完 ）。次服药的间歇时间为周（根据血象而定 ），次若服药，需间隔周以上 还有一种还有一种卤代多元醇类卤代多元醇类 。必需在机体内脱。必需在机体内脱HXHX，转化转化 成活性很强的环氧化物之后成活性很强的环氧化物之后 再起作用，可以想象，其作再起作用，可以想象，其作 用相对比较柔和。用相对比较柔和。 二溴甘露醇（mitobronitol，DBM ），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol ，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并 能通过血脑屏障。 三. 抗代谢药物 一.概述 抗代谢物：干扰正常代谢反应进行的物质。 抗代谢物通过作用于DNA合成所必需的叶酸、 嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细 胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细 胞死亡。 二 分类 参照药物所拮抗的代谢物及其与相关代 谢物的相似度,可粗略分为以下三种 1.嘧 啶 拮 抗 物（pyrimidine antagonists） 2.嘌呤 拮 抗 物（purine antagonists） 3.叶酸 拮 抗 物（folic acid antagonists） 三. 嘧 啶 拮 抗 物 （pyrimidine antagonists） 嘧啶拮抗物主要有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶 衍生物 。用于临床的药物例如氟尿嘧啶 (Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍 生物。盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydro chloride)是胞嘧啶衍生物。 1 氟 尿 嘧 啶 (Fluorouracil) 尿嘧啶衍生物典型药物 化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 (5-FU) 抗代谢物氟尿嘧啶。 用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位 的氢原子，得到 尿嘧啶氟尿嘧啶 由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物 几乎相等，且C-F键很稳定，在代谢过程中不易分解，因 此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入 生物大分子，导致“致死合成”。 氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧 啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞缺 乏胸腺嘧啶而死亡。 氟尿嘧啶的合成方法 氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好 疗效，但毒副作用较大。对其进行结构改造，发展了一些氟 尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟(Tegafur)、卡莫氟 (Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为 氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。 替加氟 卡莫氟 药物使用备注 氟尿嘧啶 中文名 5-氟尿嘧啶; 氟尿嘧啶, 氟优, 夫洛夫脱兰 外文名 Fluorouracil , 5-FU 适应症 消化系癌（胃癌、结 肠癌、肝癌、胰腺癌 、食管癌等）、乳腺 癌、卵巢癌、宫颈癌 、绒毛膜癌、肺癌、 皮肤癌、头颈部癌。 规格 针剂：每支 （ ）、 （）。 复方氟尿嘧啶片 ：每片含氟 尿 嘧啶 g. 注 射粉剂 500mgx5瓶。 2.5gx1瓶。 不良反应 1.胃肠道反应有食欲减退、恶心、呕吐、口腔 炎、胃炎、腹泻，严重者有血性腹泻。 2.骨髓抑制：白细胞及血小板下降，严重时可 有全血象下降。 3.局部刺激：注射部位可引起静脉炎。动脉 滴注可引起局部皮肤红斑、水肿、破溃、色素 沉着。 4.神经系统：少数可有小脑变性、共济失调 。 5.脱发、皮炎、甲床变黑等。 6.氟尿嘧啶毒性较大，有以下情况者应减量： (1)一般状况差，蛋白质消耗或有吸收障碍者； (2)广泛肝转移并有黄疸者； (3)曾经接受大面积盆腔照射者； (4)广泛骨盆转移者； (5)过去曾多次用过化学治疗的病人； (6)肾上腺皮质功能不全及过去作过肾上腺或垂体切除 者。 7.停药指标： (1)腹泻每日次以上或有血性腹泻者； (2)白细胞降至以下，血小板降到万 以下以及血象急剧下降的病人； (3)出现神经症状时； (4)粘膜反应严重及色素沉着明显的病人。 8.剂量应严格掌握，过于肥胖或有水肿的病人可按体重 计算。 用量用法 1.静注：次，隔日次。国外常用的“饱和“剂量法每 千克体重为 -，连续、日，以后改为隔日次，出现 毒性反应后剂量减半。也有人采用一开始每平方米体积即给 ，每周次的方法，而不用饱和剂量。疗程总量成人可达 。 2.静滴：毒性较直接注射为低。一般为每千克体重，溶于等 渗盐水或葡萄糖液中，滴注小时，每日次，连续日，以 后将剂量减半，隔日次，直至出现毒性反应。治疗绒毛膜上皮癌时可 将剂量加大到每日每千克体重，溶于葡萄糖液 中静滴小时，每日为疗程。 3.动脉内滴注：根据部位不同每千克体重可用，溶于 葡萄糖液中静滴小时。 4.局部应用：软膏外用，每日次。也可作肿瘤内 注射，每次剂量。 5.口服：一般每日，分次服，总量或连续 服用至出现毒性反应，即应停药。 2. 2.卡莫氟(Carmofur) 嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶合成嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶合成 酶的抑制剂酶的抑制剂 药物使用备注 卡莫氟 中文名 卡莫氟, 氟尿己胺, 嘧福禄 , 己胺酸氟尿嘧啶 外文名 Carmofur, Mifurol 适应症 主要用于治疗结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌,卵 巢癌等。 用量用法 口服：次，次日，周为疗程。 规格 片剂：、；细粒剂： （）。 不良反应 1.可有恶心、呕吐、食欲不振、热感、尿频、便意等 ； 2.偶有白细胞、红细胞及血小板减少、出血倾向、口 炎、腹痛、腹泻、腹部不适、肝功能障碍、心电图异 常等，应减量或停药； 3.罕见意识、知觉障碍、锥体外系症状（震颤等）、 尿失禁、四肢麻痹、血尿、蛋白尿、少尿、肾功能减 退、皮疹、日光过敏、尿痛等，应减量或停药。 胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：盐酸 阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖的部 分发生改变，以阿拉伯糖代替正常 的核糖或去氧核糖。本品口服吸收 差，通常静注连续给药。此外，还 有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂胞 苷(Azacitidine)等。 3. 盐 酸 阿 糖 胞 苷 (cytarabine hydrochloride) 胞嘧啶衍生物典型药物。 阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多 聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成而发挥抗肿瘤作用 。 作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病 。 化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖 基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐 盐酸阿糖胞苷的合成方法 J.Org.Chem., Vol.38, No.3, 1973, 593 制法 第一步的反应机理 盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注 给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞 嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延 长作用时间，将阿糖胞苷的氨基酰化，如依诺他滨（Enocita- bine）,或将其环化形成环胞苷（Cyclocytidine），他们在体 内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻 。 依诺他滨环胞苷 药物使用备注 阿糖胞苷 中文名 阿糖胞苷; 胞嘧啶阿拉伯糖苷; 盐酸阿糖胞嘧啶 , 爱力生, 赛得萨 外文名 Cytarabine, CAR, Ara-C, Alexan 适应症 主要用于急性白血病： 对急性粒细胞白血病疗 效最好，对急性单核细 胞白血病及急性淋巴细 胞白血病也有效。一般 均与其他药物合并应用 。对恶性淋巴瘤、肺癌 、消化道癌、头颈部癌 有一定疗效，对病毒性 角膜炎及流行性结膜炎 等也有一定疗效。 不良反应 1.胃肠道反应有食欲减 退、恶心、呕吐。 2.骨髓抑制：白细胞及 血小板下降、贫血。 3.发热、脱发、皮 疹，肝功能损害。 规格 针剂阿糖胞苷：每支、。 滴眼剂：。 避光、严封在冷处保存。 用量用法 静注：每千克体重（成人 ），每日次，连用日。或每千克体重 ，每周次。也可用静脉滴注，每日每千克体重 ，点滴小时，连用日。皮 下注射，用于维持治疗，每次每千克体重， 每周次。治疗眼病毒感染：静滴，隔日 次，总剂量。滴眼：滴 眼剂，按医嘱用。 3.2 嘌呤类 (PurineAntagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者 生物合成的重要中间体。嘌呤 类主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的 衍生物。干扰代谢。 4.巯嘌呤 （6-Mercaptopurine） 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次 黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌 苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性 白血病的治疗。 巯嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐 药，起效慢，溶解度不好。受合 成胰岛素启发，亚硫酸钠可以使 -S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了 磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加 了药物的水溶性。 肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成巯嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯 基化合物和酸性介质选择性分解。释放 出6-MP。 药物使用备注 巯基嘌呤 中文名 6-巯基嘌呤; 乐疾宁; 巯基嘌呤 , 巯嘌呤 外文名 Mercaptopurine , NSC-755; 6-MP; 适应症 用于急性白血病效果较好，对慢性粒细胞白血病也有效 ；用于绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 另外对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。 用量用法 1.白血病：口 服：每日每千克体重 ，分 次服。根据血象改变 调整剂 量，显效时间 周，疗程 个月。 2.绒毛膜上皮癌：口服 ：每日每千克体重 ，连用日为疗 程。隔周后可再 重复疗程。 不良反应 1.胃肠道反应 有：食欲减退、恶心、 呕吐、腹泻、口腔炎、 口腔溃疡。 2.骨髓抑制