肝硬化腹水的治疗指南课件

肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006;55;1-12 n1.简介 n2.分类 n3.形成机制 n4.诊断 n5.治疗 n6.预后 n7.自发性细菌性腹膜炎（SBP） 简介 n腹水是肝硬化的主要并发症之一，随访10年 大约有50的肝硬化患者发生腹水。腹水的 出现是肝硬化自然病程中的重要标志，一旦 出现腹水，2年内的死亡率为50，需要考虑 肝移植。 n75腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶 性肿瘤（10）、心功能不全（3）、结核 （2）、胰腺炎（1）等。 分类 国际腹水协会（International ascites club） n无并发症的腹水(uncomplicated ascites) n难治性腹水(refractory ascites) 分类 n无并发症的腹水 腹水没有感染，不伴肝肾综合征。 1级（轻度）。只在超声检查时发现腹水。 2级（中度）。腹水引起中度腹部对称性膨隆 。 3级（重度）。腹水引起明显的腹部膨隆。 分类 n难治性腹水 腹水不易纠正或治疗性腹腔穿刺后容易复发，内科治 疗不能满意控制。 n利尿剂耐药型腹水：对饮食限钠和强化利尿治疗（饮 食钠限制在90mmol/d（相当于5.2g盐）以下，安体 舒通400mg/d和速尿160mg/d至少一周）无效。 n利尿剂难治型腹水：由于利尿剂导致的并发症限制了 利尿剂有效剂量的应用，从而使腹水难以控制。 利尿剂导致的并发症 n肝性脑病：排除其他诱发因素 n肾功能损害：Scr上升大于1倍或Scr2mg/dL n低钠血症：血钠下降10mmol/L，至125mmol/L n低钾或高钾血症：血钾3mmol/L或6mmol/L 形成机制 n腹水形成的机制有两个关键因素 门脉高压 水钠潴留 白蛋白 门脉高压 n门脉高压对腹水的形成至关重要。 n肝静脉压力梯度（HVPG）12mmHg 很少发生腹水，而门腔静脉分流降低了 门脉压通常可使腹水缓解。 Disse间隙胶原沉积肝窦毛细血管化再生结节压迫 门脉高压静水压 高动力循环 血管扩张、有效血容量不足 RAAS激活，ADH 肝肾反射 腹水水钠潴留肾血管收缩 液体漏出到液体漏出到 周围间隙周围间隙 门脉高压的形成及作用 水钠潴留的病理生理 血管活性物质（NO、前列环素、胰高血糖素等） 肝硬化 系统性的血管扩张 有效血容量高动力循环（与体位有关 ） 肾交感活性，RAAS激活 肾血管收缩、肾血流量 GFR 钠的滤过和分泌钠的滤过和分泌 醛固酮或敏感性 钠重吸收 水钠潴留 门脉高压 肝肾反射 白蛋白 n窦内皮细胞形成多孔内皮，对几乎所有大分子 包括血浆蛋白通透。跨肝窦胶体渗透压几乎是0 。 n内脏毛细血管孔是肝窦的1/501/100。微血管 跨壁压为0.8-0.9（最大值的8090）。 n胶体渗透压梯度的存在减弱了血浆蛋白含量对 跨微血管液体交换的影响。 n渗透压的降低引起腹水。 n血浆白蛋白浓度对腹水形成速率的影响不大。 诊断 初始的评估 诊断性腹腔穿刺和腹水检查 初始的评估 n病史和体格检查 n血液化验：血常规、肝肾功能和电解质、凝血 功能。 n腹部B超：肝、脾、胰、淋巴结。 腹腔穿刺 n穿刺部位：左下腹或右下腹，脐周约15cm处，避免 损伤肿大的肝脏或脾脏。 n并发症：主要是腹部血肿，发生率1，但很少危及 生命。严重的并发症如腹膜积血或肠穿孔等非常罕见 （250/mm3（0.25109/L），排 除内脏穿孔或腹腔脏器炎症，可以诊断SBP。 n肝硬化腹水的红细胞计数通常50,000/mm3），其中30 患肝细胞癌，50无明确病因。 腹水培养 n革兰染色没有用处。 n抗酸杆菌涂片阳性率很低，培养阳性率约50 。 n腹水接种到血培养瓶中鉴定SBP病原体的阳性 率为72-90，而普通消毒容器培养阳性率仅 为40。 腹水蛋白 n渗出液和漏出液 （25g/l和25g/l患者高达30患肝硬化。 同时患有肝硬化和结核性腹水的患者腹水蛋白含量较低。 腹水渗出液和漏出液的鉴别 渗出液 Exudate 漏出液 Transudate 病因 外观 凝固性 李氏试验 炎症性、恶性肿瘤 混浊 常自行凝固 阳性 门脉高压、心源性 澄清 一般不凝固 阴性 蛋白质定量 细菌 25g/l 感染者可找到细菌 500 100 腹水蛋白 n血浆腹水白蛋白梯度（SA-AG）分类准确性达97 。 SA-AG血浆白蛋白浓度腹水白蛋白浓度 SA-AG11g/lSA-AG11g/l 肝硬化 心衰 肾病综合征 恶性肿瘤 胰腺炎 结核 腹水淀粉酶 n腹水淀粉酶升高可诊断胰性腹水。 n怀疑有胰腺疾病的患者检查腹水淀粉酶 。 腹水细胞学检查 n7的腹水细胞学检查阳性。 n细胞学检查诊断恶性腹水的准确率为60 -90。 n并不是诊断原发性肝细胞癌所必需的。 治疗 n 卧床休息 n 限钠 n 限水 n 利尿剂的使用 利尿治疗中低钠血症的处理 n 治疗性腹穿 n 经颈静脉肝内门体分流（TIPS） 卧床休息 n在肝硬化腹水患者，直立位可激活RAAS系统 和交感神经系统，减少肾小球滤过率和钠的 分泌，使患者对利尿剂的反应降低。中等量 体力活动时这些变化更加显著。 n但没有临床研究显示卧床休息能增加利尿剂 的效果或减少住院天数。卧床会导致肌肉萎 缩以及其他并发症，使住院时间延长。 n通常并不推荐用于无并发症的腹水。 限钠 n限制钠盐可以减少利尿剂用量，更快缓解腹水，缩短 住院时间。饮食钠盐应限制在90mmol/d（5.2g盐） 。 n一些药物，尤其是泡腾片，钠含量较高。静脉应用的 抗生素通常每克含2.1-3.6mmol钠，环丙沙星每 200ml（400mg）含30mmol钠。 n原则上腹水患者避免输入含钠盐的液体，但有些情况 ，如肝肾综合征和肾功能不全伴严重低钠血症时，应 当输入晶体液和胶体液进行扩容。对肝肾综合征患者 ，国际腹水协会推荐输入正常钠盐。 限水 n没有研究证实限制水的摄入对腹水的缓解有益或有害。 大部分专家主张：无并发症的腹水，限制水的摄入没有益处。 腹水伴低钠血症者应限制水的摄入。 n低钠血症主张扩充血容量以抑制ADH的分泌。 n（参见利尿治疗中低钠血症的处理） n特异性加压素2受体拮抗剂稀释性低钠血症 n在等待肝移植患者中，避免严重的低钠血症很重要，因术中液 体复苏过程中会增加中心性脑桥髓鞘溶解的危险。 有效血容量ADH分泌自由水清除率稀释性低钠血症 + 限水 利尿剂 n螺内酯（安体舒通） n呋塞米（速尿） n阿米洛利 n布美他尼 螺内酯（安体舒通） n醛固酮受体拮抗剂，作用于远端肾小管，排钠保钾。 它是肝硬化腹水的初始治疗药物。初始剂量为 100mg/d，可逐渐加量至400mg/d。利钠效果要3-5 天起效。比襻利尿剂如呋塞米利钠和利尿效果好。 n副作用：大多数副作用与抗雄激素的作用有关。 如男性性欲下降、阳痿、乳房发育和女性月经不规则 。亲水性的坎利酮（canrenoate，醛固酮结抗剂）钾 衍生物可以明显减少男性乳房发育的副作用。他莫昔 芬20mg Bid治疗男性乳房发育有效。 另一个重要的副作用是高钾血症，限制了其在腹水中 的应用。 呋塞米（速尿） n袢利尿剂，有明显利钠和利尿作用。单用于 肝硬化疗效不佳，常与螺内酯合用，可增加 利钠效果。 n初始剂量40mg/d，每23天加量一次，最大 剂量不超过160mg/d。 n大剂量使用常会引起严重电解质紊乱和代谢 性碱中毒，要谨慎。 其他利尿剂 n阿米洛利（武都力）作用于远端小管，15 30mg/d在80的患者有利尿作用，比螺内酯 和坎利酮效果较弱。 n布美他尼（丁脲胺）和呋塞米作用机制和疗 效相似。 利尿注意事项 n阶梯式治疗：适度限钠逐步增加螺内酯剂 量单纯400mg螺内酯无效时才加用呋塞米 。 n体重变化：严重的水肿不必限制每天减少的 体重。只用水肿缓解而腹水持续存在时，则 每天减少的体重量不能超过0.5kg/d。 n过量的利尿剂会造成血管内容量不足（25 ）导致肾功能损害、肝性脑病（26）和低 钠血症（28）。 利尿治疗无反应 n约10肝硬化腹水患者有难治性腹水。在对 治疗无反应的患者中，应详细了解用药和饮 食。 n用药：确定没有服用高钠或抑制水钠排泄的 药物(如NSAIDs)非常重要。 n饮食有无严格限钠：可通过测定尿钠排泄量 确定。如果尿钠排泄量高于推荐量，且患者 对治疗无反应，考虑患者依从性不良。 利尿治疗中低钠血症的处理 低钠血症：135mmol/l 血钠125mmol/l 血钠125mmol/l 血钠125mmol/l n腹水患者若血钠125mmol/l，不必限水， 可安全使用利尿剂，只要肾功能没有明显 恶化。 血钠125mmol/l n中度低钠血症（血钠121-125mmol/l）有争议。 n英国的意见是，一旦血钠125mmol/l，应停用利尿 剂并继续观察。本领域的共识是血钠120mmol/l是 必须停用利尿剂。 n如果血肌酐明显升高或血肌酐150mmol/l，建议 扩容。 琥珀明胶（Gelofusine）、聚明胶肽（Haemaccel） 、4.5的白蛋白溶液，含有和生理盐水相同的钠浓 度。 扩容会加重水钠潴留，但正常肾功能伴有腹水比肾 衰好。 治疗性腹腔穿刺 n大量或难治性腹水的患者通常需要反复大量放腹水。 大量放腹水（46l/d）并输注白蛋白（8g/l腹水）比 利尿剂更有效，且并发症少、住院时间短。 n一次放完腹水（Total paracentesis)比多次反复放腹 水更安全。未进行容量扩充可致腹穿后循环功能不全 伴肾功能损害和电解质紊乱。 n放腹水后如不用利尿剂，大部分（93）的腹水复 发，1-2d内应用螺内酯者18复发。放腹水后使用 利尿剂不会增加循环功能不全的风险。 腹穿步骤 n腹穿要严格无菌，穿刺套管应多孔以防止肠 管阻塞。 n通常采用Z型轨道穿入，即垂直穿入皮肤后斜 进针，再垂直穿透腹膜，以保证皮肤和腹膜 的穿刺孔不重叠，防止渗漏。 n腹水应在14h内通过调整针头方向和患者体 位尽量放完。 n腹穿后如有渗漏，应反向卧位2h，穿刺点周 围缝合（最好荷包缝线）。 腹穿后血流动力学改变 n彻底放腹水会伴明显的血流动力学改变。 n以往错误的认为彻底的放腹水（10L）会导致循环 衰竭。 n大量放腹水（24h 内10L）会造成明显的腹内压 和下腔静脉压力下降，导致右房压力下降，心输出量 增加。3h时达最大效应。肺毛细血管楔压（PCWP） 6h时降低，如无胶体补充会继续降低。血压平均下降 8mmHg左右。 n腹穿后循环功能不全的严重性与生存率有关。 腹穿后的扩容 n使用代血浆还是白蛋白尚有争议。 n国际腹水协会推荐 5L使用代血浆。 5L应使用血浆制品（白蛋白2025浓度 8g/L） 。 n多次放腹水后不用白蛋白会引起更多的肾功能损害， 明显血钠下降和RAAS系统激活。 n白蛋白预防低钠血症的发生比代血浆更有效（8 vs17），并降低肝脏相关并发症的发生率，减少 住院天数。 经颈静脉肝内门体分流（TIPS ） n含义：侧侧门腔分流，局麻下进行。 n作用：控制腹水率2792。引起RAAS活性下降， 增加钠的分泌。 还能缓解6070肝性胸水。TIPS 与治疗性腹穿相比有效性尚有争议。 n副作用：TIPS引起肝性脑病的发生率约25，在60 岁以上较多见。Child-Pugh C患者行TIPS后预后不良 。TIPS增加心脏的前负荷，对有心脏病者可诱发心 衰。 n需要频繁放腹水者（3次/月）及有肝性胸水者可考 虑行TIPS。 TIPS终末期肝病积分 n预测TIPS术后生存率 nR0.957loge（Cr mg/dl）0.378 loge（TB mg/dl） 1.120loge（INR）0.643（肝硬化病 因） n注：肝硬化病因是酒精性或胆汁性肝硬化记为0，其 他病因记为1。Cr和TB都使用旧单位mg/dl。 nR1.8中位生存期3个月，除了作为肝移植的过渡外 ，不建议进行；R1.5中位生存期6个月；R1.3中 位生存期1年。 预后 n腹水在诊断2年内的死亡率为50，一旦药物治疗无 效，50将在6个月内死亡。 n治疗性腹穿和TIPS尽管可提高患者等待肝移植过程 中腹水的控制率和生活质量，但对大多数没有肝移植 的患者并不提高生存率。 n因此，一旦肝硬化腹水患者出现腹水，必须对是否适 合肝移植进行评估。 n腹水患者的肾功能不全要引起重视，因移植前肾功能 不全会使死亡率增加，移植术后恢复时间延长，住院 时间延长。 自发性细菌性腹膜炎（SBP） n自发性细菌性腹膜炎（SBP）是指不存在临近 脏器感染时腹水单一细菌的感染。 n是腹水患者常见的严重并发症，在肝硬化腹 水住院患者中发生率为1030。 n在所有肝硬化腹水的住院患者中必须进行腹 穿筛查SBP。 诊断 nSBP患者通常是无症状的。 n提示：发热、轻微腹痛、腹水骤增、呕吐和 意识不清等。 n在有肝性脑病、肾功能损害或无明确原因的 白细胞减少也要怀疑SBP。 腹水分析 n诊断：当腹水中性粒细胞计数250/mm3（ 0.25109/l），没有外科腹内感染灶。 n血性腹水，红细胞 10000/mm3 （恶性肿瘤或 创伤引起），每250个红细胞折合1个粒细胞进行 校正。 n中性粒细胞计数一般由人工计数，仪器计数相对 较低。 腹水培养 n培养阴性的中性粒细胞腹水（PMN250/mm3）与 培养阳性的SBP临床表现类似，治疗相同。 n一些“单一微生物的菌性腹水”表现为培养阳性但中性 粒细胞计数正常。大多数被机体的自然免疫机制清除 （如调理素和补体介导的杀菌活性）。 n腹水培养阳性中性粒细胞计数 正常再次培养，暂不治疗 升高（250/mm3）按SBP治疗 SBP的治疗 n抗生素 n输注白蛋白 抗生素 nSBP患者最常见的病原体是大肠埃希菌属、革兰阳性 球菌（主要是链球菌）和肠球菌，它们占所有SBP病 原体的70。 n常用：头孢噻肟 ，可覆盖95的菌群。 5天vs10天 小剂量（2g Bid）vs大剂量（2g Qid ） n其他：其他头孢类，如头孢曲松、头孢他定及阿莫西 林克拉维酸。 n无症状患者可口服抗生素治疗。环丙沙星（750mg Bid po）和阿莫西林克拉维酸（100mg/200mg Tid po），都可产生肾功能损害。 抗生素疗效 n感染的缓解多伴有症状和体征的改善，没有改善的 患者应考虑治疗无效。抗生素治疗2天后腹水中性 粒细胞计数下降25提示对治疗无反应。 n此时应怀疑“继发性腹膜炎”（继发于肠穿孔或腹内 脏器感染），需要进一步评估，根据体外培养结果 或经验性调整治疗方案。腹水有多种微生物强烈提 示肠穿孔，需要紧急外科手术。 n鉴别：立位平片和腹部CT最有价值。 输注白蛋白 n30%SBP患者伴有肾功能损害，并使SBP死亡率增加 。 n关于SBP患者输注白蛋白的效果尚未肯定。 头孢噻肟 白蛋白 提高生存率，降低肾损害发生率 至10。 与羟乙基淀粉相比，白蛋白改善循环功能，降低内皮 功能不全的发生率。 n建议：如果有肌酐升高或升高趋势，推荐在6h内输 白蛋白1.5g/kg，第3天输1g/kg。 SBP的预防 n未患过SBP且腹水蛋白含量较低（10g/l）者是否进 行预防尚有争议。 n患过SBP者一年的复发率为70。 nSBP一年生存率30-50%，两年生存率25-30，因此 患过SBP而治愈者应考虑肝移植。 n患过1次SBP的患者口服诺氟沙星（400mg/d）可将 SBP的发生率从68降至20，革兰阴性杆菌SBP从 60降至3。 n肝硬化患者长期应用喹诺酮类预防，发生革兰阳性菌 较多（79），未预防者发生革兰阴性菌感染较多 （67）。 总结 n腹水的出现是肝硬化自然病程中的重要标志 。控制腹水非常重要，不仅改善生活质量， 也可避免严重并发症如SBP的发生，但不能提 高生存率。 n因此腹水患者应当考虑作为肝移植的指征。 肝移植是腹水及其并发症的最终治疗方法。 指南建议 诊断 n治疗性或诊断性腹穿前必须签署知情同意书 。 n初次腹水检查应包括血浆-腹水白蛋白梯度， 优于腹水蛋白浓度。 n当临床上怀疑有胰腺疾病时，应当进行腹水 淀粉酶的检查。 n腹水应当床旁接种血培养瓶，并且镜下进行 中性粒细胞计数。 治疗 n卧床休息不推荐用于腹水的治疗。 n饮食中钠盐应限制在90mmol/d（5.2g/d）。 低钠血症 n血钠126-135mmol/l，血肌酐正常。继续利尿剂治疗， 注意电解质。不必限水。 n血钠121-125mmol