精神病科常见睡眠障碍及用药课件

睡眠障碍及用药 四川大学华西医院 临床药师 学习资料 正常睡眠时相的转换 睡眠时相分为慢波睡眠（SWS）和快速眼动 相（REM，亦称异相睡眠、快波睡眠） 慢波睡眠和快波睡眠均可转为觉醒状态，但 入睡必须经过由SWS（-80 120min）REM（2030min）SWS的 周期变化。在整个睡眠期间，转化46次 ，越接近睡眠后期，异相睡眠持续时间越 长。 清醒-睡眠时期EEG 波：正常人清醒、闭目、平静时 波：困倦、瞌睡 波：紧张活动，REM 波：疲劳、深睡状态 生理解剖 与 神经递质 脑干网状结构位于间脑和脑干上部的中轴 ，是指存在于间脑、中脑、脑桥和延髓内 的一些神经元及联系神经纤维所构成的一 个类似蜘蛛网似的结构。 脑干网状结构内存在着具有上行唤醒作用 的功能系统，即网状结构上行激动系统。 网状结构上行激动系统是通过丘脑非特异 投射系统而起作用的； 网状结构上行激动系统是一个多突触的接 替系统，主要是ACh系统，易受药物影响 而产生传导阻滞。静注阿托品之后，可以 出现脑电不觉醒的状态。 蓝斑核位于脑桥，其上部的去甲肾上腺素 系统与睡眠维持息息相关。 中脑黑质内多巴胺递质功能兴奋维持行为 觉醒。 抑制脑干与中缝核5-HT功能，促进睡眠。 正常睡眠的意义 SWS:骨骼肌反射活动和肌紧张减弱； REM:骨骼肌反射活动和肌紧张进一步减弱 ，几乎完全松弛； 异相睡眠期间，生长素分泌虽减少，但 脑内蛋白质合成加快，有利于幼儿神经系 统的成熟，新突触联系的建立，促进精力 的恢复。 精神科常见睡眠问题 入睡困难焦虑障碍/焦虑状态 睡眠感觉缺失焦虑障碍/焦虑状态 早醒，醒后难以再入睡抑郁症/抑郁心境/双向情感障碍 睡眠浅，反复惊醒抑郁症/抑郁心境/双向情感障碍 睡眠时间过长，次日头晕乏力。一般由药物副反应引起 患病率依次为醒后不解乏（38%）、夜间频醒（32%）、入睡困难（ 21%）和早醒不能再睡（21%）35%40%的失眠病人共患一种以上的 精神疾病，以情感障碍、焦虑障碍和物质滥用最常见。 诊断参考 DSW- 睡眠不良 原发性失眠 原发性睡眠过多 发作性睡病 呼吸相关睡眠障碍 睡眠节律障碍 未在他处注明的睡眠不良 异常睡眠 梦魇（梦中焦虑障碍） 夜惊 睡行症 未在他处注明的异常睡眠 与其他精神障碍有关的睡眠障碍 失眠 睡眠过多 其他睡眠疾病 继发于躯体疾病的睡眠疾病 物质所致睡眠障碍 ICD-10 F51.952 非器质性睡眠障碍 NOS F51.951 情绪性睡眠障碍 F51.851 其他非器质性睡眠障 碍 F51.451 夜惊症睡惊症 F51.301 梦游睡行症 F51.252 睡眠-觉醒节律心因 性倒错 F51.251 非器质性睡眠-觉醒 节律障碍 F51.151 非器质性嗜睡症 F51.052 非器质性失眠症 F51.051 心因性失眠 失眠？还是怕失眠？ 传统思维误区 什么思想会让人越来越难睡觉？ 焦虑情绪源自过分关注 睡好觉是人生大事 每天必须达到七小时睡眠 前夜睡眠不足，次日必须补够 一晚上不睡，明天肯定会没精神 早早上床，等着瞌睡来找我 喝点酒放松精神，以求一夜安眠 运动累了自然就想睡了 随随便便就吃安眠药 失眠症诊断标准 确诊失眠症，要求 病人的失眠必须每 周至少发生3次并持 续1个月以上，并对 失眠及其后果过分 关注，由此引起了 明显的苦恼或影响 了社会功能。 精神疾病相关睡眠障碍的治 疗意义 缓解患者已有的焦虑情绪 或者恶劣心境，帮助原有 疾病的治疗和改善 恢复大脑皮层对中枢的抑 制作用，消除部分患者的 易激惹现象。 失眠本身是焦虑和抑郁病 的病态之一，治疗失眠是 治疗焦虑和抑郁的起步。 治疗原则 1)处理失眠症时应注意确定失眠原因的重要性， 同一病人可能有多种原因。 (2)对慢性失眠采取长期治疗的方法，通过支持性 的疏导、鼓励、安慰有助于获得疗效，特别是对 长期失眠、多次复发者，还需结合更多的有关预 防措施和行为治疗。 (3)心理治疗和心理教育的主要目的是根除或减轻 失眠问题，阻止短暂失眠发展为慢性失眠，并改 善病人的生活质量。为此，可进行心理教育、行 为干预结合药物治疗。 (4)药物治疗：应注意药物对睡眠的影响，并作适 当调整；催眠药有助睡眠，但不应常规应用，使 用期不超过2128天。 治疗药物分类（表） 抗组组胺药药 保健药药 抗抑郁药药非典型性抗精 神病药药物 BZD 其他药药物 苯海拉明 3-4天耐受 褪黑素 对难治睡眠症 无效 L-色氨酸 合成褪黑素 一度成为FDA 批准药品， 2001年取消 曲唑酮唑酮 与SSRI或者 MAOI合用来改 善患者的睡眠 问题。 米氮平 15mg改善MDD 患者睡眠时 间。 三环抗抑郁药 ： 阿米替林 多虑平 “Z-药药物” 氯氮平* 奥氮平 利培酮 0.5mg 慢波睡眠 喹硫平 艾司唑仑唑仑 氟西泮 替马马西泮 三唑仑唑仑 夸西泮 *此均为FDA 批准用于失眠 症药物 噻加宾 选择性GABA回 收抑制剂 加波沙朵 突触外GABAA 受体激动剂 雷美尔通 特异性褪黑激 素1型和2型受 体激动剂 加巴喷丁： 心境稳定剂。 常见药物参数（表） 药名类型 剂量(mg)代谢/清除清除半衰期（h ） 曲唑酮抗抑郁药 50150肝/肾、粪、胆汁36 阿米替林抗抑郁药 2550肝/肾1224 多虑平抗抑郁药 25150肝/肾1030 苯海拉明抗组胺药 2550肝：CYP450/肾、粪68 奥氮平抗精神病药 2.55肝：葡萄糖醛酸、CYP1A2， 2D6/肾和粪 2154 奎硫平抗精神病药 2550肝：磺化氧化作用、CYP3A4/肾 和粪 67 注：以上药物未经FDA批准用于此适应症。 药理作用原因 表表中药品产生催眠作用的药理机制均是由于这中药品产生催眠作用的药理机制均是由于这 些药物能选择性阻断些药物能选择性阻断H H 1 1 受体（其中曲唑酮还有受体（其中曲唑酮还有 选择性阻断选择性阻断 1 1 受体的作用）。在大部分时候这受体的作用）。在大部分时候这 种作用都被看做是药物副反应，但对于伴有恶种作用都被看做是药物副反应，但对于伴有恶 劣、易激惹、激越情绪的精神疾病患者，运用劣、易激惹、激越情绪的精神疾病患者，运用 这些药物改善睡眠的效果优于专门的催眠镇静这些药物改善睡眠的效果优于专门的催眠镇静 药，同时还可协同其他药物抗精神疾病。药，同时还可协同其他药物抗精神疾病。 抗抑郁药的抗组胺效应由强到弱依次为多虑平、抗抑郁药的抗组胺效应由强到弱依次为多虑平、 阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪和曲唑酮，故阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪和曲唑酮，故 曲唑酮的抗组胺效应比曲唑酮的抗组胺效应比TCAsTCAs弱。弱。 常用BZD药物 药名半衰期/h适应症常用剂量/ mg/d 地西泮3060抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代515 氯氯氮卓3060抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代530 氟西泮50100催眠1530 氯氯硝西泮2040催眠、抗癫痫、抗躁狂28 阿普唑仑唑仑620抗焦虑、抗抑郁、催眠0.42.4 艾司西泮1024抗焦虑、催眠、抗癫痫26 劳劳拉西泮1020抗焦虑、抗躁狂、催眠16 奥沙西泮624抗焦虑、催眠3090 三唑仑口服（ 3060min）肌注（慢且吸收不完全） 短期内可对症使用BZD类催眠镇静药物，避免 长期使用，最久不超过28天。 给药以防： 药物的ADR造成白天精神不佳； 患者对药物产生耐药或依赖； 撤药后导致较原先更严重的睡眠紊乱； 注 意 事 项 (1)对某一苯二氮卓类药过敏者，对其他同类药也可能过 敏。 (2)本类药大都可以通过胎盘。在妊娠初期三个月内，氯 氮卓和地西泮有增加胎儿致畸的危险，其他苯二氮卓类 药也有此可能，除用作抗癫痫外，在此期间尽量勿用。 孕妇长期使用可引起成瘾，使新生儿呈现撤药症状。在 妊娠最后数周用于催眠，可使新生儿中枢神经活动有所 抑制，在分娩前或分娩时用本类药，可导致新生儿肌张 力软弱。 (3)氯氮卓、地西泮及其代谢产物可分泌入乳汁，氯硝西 泮、氟西泮、奥沙西泮及其代谢产物也有此可能。由于 新生儿代谢本类药较成人慢，乳母服用可使婴儿体内该 药及其代谢产物积聚，使婴儿嗜睡，甚至喂养困难，体 重减轻。 (4)苯二氮卓类药对小儿特别是幼儿的中枢神经异常敏感 ，新生儿不易将本类药代谢为无活性的产物，依此中枢 神经可持久的抑制。 5)老年人的中枢神经对本类药也常较敏感，静注且 可出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心跳停 止。 (6)下列情况应慎用：中枢神经系统处于抑制状态 的急性酒精中毒；昏迷或休克时注射地西泮可延 长和加重其意识障碍或低血压；有药物滥用或成 瘾史；癫痫患者突然停药可导致发作；肝功能 损害可延长清除半衰期；运动过多症，可发生药 效反常；低蛋白血症，可导致患者嗜睡难醒，尤 其是氯氮卓和地西泮；严重的精神抑郁可使病情 加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施，但阿 普唑仑可能例外；重症肌无力的病情可加重； 急性或易于发生的闭角型青光眼发作，因本类药可 能有抗胆碱效应；严重慢性阻塞性肺部病变，可 加重通气衰竭；肾功能损害可延迟本类药的清除 半衰期。 药物ADR监护 阿普唑仑：心悸、心动过速。 劳拉西泮：共济失调、定向障碍、抑郁、恶 心、头痛。 氯硝西泮：头昏、共济失调、行走不稳、行为 紊乱、异常兴奋、易激惹、肌力减退、心悸。 咪达唑仑：低血压、急性谵妄、定向力缺失、 幻觉、焦虑恶心、呕吐。 艾司唑仑：大剂量使用致头昏、心悸、口干。 利眠宁：乏力、头痛、晕眩、恶心、便秘。 氯氮平：唾液分泌增多、眩晕、粒细胞减少（ 必须监测白细胞）口干、心肌炎和心肌病、疲 乏、出汗、直立性低血压、恶心、便秘、肠梗 阻、尿潴留、癫痫 喹硫平：眩晕、口干、直立性低血压、一过性 Q-T间期延长 奥氮平：眩晕、水肿、低血压、便秘、糖尿病 氯氮平和喹硫平不引起EPS，不引起催乳素分 泌，但导致体重增加。奥氮平可致EPS。 氯氮平和BZD药物合用可导致呼吸困难和循环 困难。 曲唑酮：疲乏、震颤、口干、便秘、头痛。 多虑平：口干、便秘、恶心、呕吐、多汗、罕 见再生障碍性贫血；须监测血常规。 阿米替林：口干、便秘、视物模糊、排尿困 难、心悸、直立性低血压。 唑吡坦：晕眩、焦虑、头痛、易激惹、恶心、 口干、呃逆、罕