发热伴血小板减少综合征有关问题思考课件

发热伴血小板减少综合征 有关问题思考 华中科技大学同济医学院协和医院 何生松 一. 2009年我科收治病人情况简介 自2009年3月31日至5月31日，我院收治 一些不明原因发热病例。经专家讨论，根 据国家卫生部诊断标准，其中5例当时被 诊断为人粒细胞无形体疑似病例,现报告如 下： 病人来源分布: 我省随州9例，麻城1例，大悟1例，咸宁通城1例 ，武汉蔡甸1例，河南信阳2例。经初步调查15病例 无家族聚集性，随州例病例分布在不同乡镇 人群分布： 职业均为农民。年龄19-59岁，多在40-60岁之间 ，女性11例，男性4例 时间分布： 发病自月底至今 宿主媒介情况： 患者家中多有家畜，部分患者自述有蜱叮咬史。 接触者未发现发病 首例病人临床表现： 首例病人于2009年3月31日入院，来自随州 市高城镇雷家祠村4组。因为腹泻高热六天入院 。入院当天曾出现晕厥一次。实验室检查表现 为肝功能受损，肾功能受损，白细胞血小板进 行性急剧下降。肌酶谱显著升高。入院后神志 意识障碍进行性加重，腹泻经抗感染治疗不能 缓解，并有血尿、黑便，血氧饱和度下降，呼 吸衰竭，终因患者家属放弃治疗出院 15例共同临床特点：高热，心、肝、肾等 多脏器受损，常伴随肌张力增高，消化道症 状如呕吐、腹泻等；严重病例可有神智意识 障碍，出血，呼吸衰竭；其中6例为重症型， 表现为多器官功能衰竭或并发继发性感染（ 多为真菌感染），其中4例放弃治疗. 突出特点：白细胞，血小板急剧下降，尿常 规，肝、肾功能异常，肌酶谱异常. 4例放弃治疗的患者临床都表现为多器官 功能衰竭，其中1例出现呼吸衰竭， 2例消化 道出血伴循环衰竭，1例继发肺部真菌感染 2例重型患者均伴有肺部感染经抗生素治 疗及对症处理好转 症状发热腹泻 腹痛 出血咳嗽 咳痰 意识 障碍 病例数159766 主要症状： 项目 尿常 规 血常 规 肌酶 凝血 功能 ECG包涵 体 胸片 肝肾 功能 病例 数 121510991514 实验室变化： 肝功能异常14/15例中，其中出现血清胆红素升 高2例，最高1例总胆红素高达205.8Umol/L.7例ALT 高达100U/L-678U/L之间，13例AST异常，11例超过 100-726之间.4例BUA异常.PT异常达15秒以上仅3例 ，APTT异常8例，TT异常3例.-GT异常7例.WBC15例 均明显下降，最低为0.59109/L，14例血小板明显 下降，其中1例仅为0.5万/L.12例肌酸激酶明显升高 ，10例乳酸脱氢酶升高.12例尿中有蛋白+-+，3例 尿白细胞+，8例尿红细胞+-+.部分病例出现心电 图改变，表现为心动过速（1例出现房颤），ST-T波 改变. 二、有关问题思考： 1.有关临床诊断、分型问题 1.显性感染与隐形感染？ 2.临床分型标准原则？ 3.自然病程？ 4.有无复发或迁延？ 2.有关病因学的一些问题 病原学 新发现的病毒属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae) 白蛉病毒属(Phlebovirus)，病毒颗粒呈球形，直 径80-100 nm，外有脂质包膜，表面有棘突。基因 组包含三个单股负链RNA片段(L、M和S)，L片段全 长为6368 个核苷酸，包含单一读码框架编码RNA 依赖的RNA聚合酶；M片段全长为3378个核苷酸， 含有单一的读码框架，编码1073个氨基酸的糖蛋 白前体；S片段是一个双义RNA，基因组以双向的 方式编码病毒核蛋白和非结构蛋白。病毒基因组 末端序列高度保守，与白蛉病毒属其他病毒成员 相同，可形成锅柄状结构。 该病毒与布尼亚病毒科白蛉病毒属的裂谷热 病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性约为30%。 布里亚病毒电镜图 布尼亚病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸 、易被热、乙醚、去氧胆酸钠和常用消 毒剂及紫外线照射等迅速灭活。 3.有关流行病学方面问题 1.传播途径？ 2.人群易感性？ 3.免疫性? 发热伴血小板减少综合征病毒（布尼亚 病毒）可通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原 体的宿主动物后再叮咬人,病原体可随之进入 人体。还可能通过直接接触危重病人或带菌 动物血液等体液传播,但具体机制仍有待证实 。因此,接触蜱等传播媒介的人群为该疾病的 高危人群,包括疫源地居民、劳动者和旅游者 等。与病患者密切接触、直接接触患者血液 等体液的医务人员或陪护者也有可能被感染 1. 地理分布。目前已在河南、湖北、山东 、安徽、辽宁、江苏等省发现该病病例，病例主 要分布在以上省份的山区和丘陵地带的农村，呈 高度散发。 2. 发病季节。本病多发于春、夏季，不同地 区可能略有差异。 3. 人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地 、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及赴 该类地区户外活动的旅游者感染风险较高。 从发病率高峰月份情况看,夏季蜱活动频 繁的月份(5月-10月发病率较高。 我国报告病例份分布 First outbreak of HGA in China Retrospective confirmed positive cases 初步证实并进一步调查 Survey of outbreak is conducting First outbreak of HGA in China 我国相关省份可疑病例回顾性实验室检 测分析 2004年至今，先后在我国浙江、江苏、 山东以及湖北等地均发生过类似安徽的疫情 。 2007年春季在河南信阳地区发生采茶农 民不明原因发热疾病，经流行病学、临床以 及实验室检测初步证实发热伴血小板减少综 合征（布里亚病毒）感染。该疫情正在进一 步研究中。 4.有关预防方面一些问题 1.药物预防的可行性、重要性？ 2.将来疫苗可行性？ 三 、致病机制 1）侵染细胞：布里亚病毒主要侵染人血液中性粒细胞 2）病理：病理改变与免疫损伤有关，而与细菌负荷量无关。参 与病理损伤的细胞因子主要有-干扰素（IFN）和白介素10（ IL-10），但缺乏肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1以及IL-4。 感染后的中性粒细胞黏附功能、循环移动、脱颗粒作用、呼吸爆 发以及吞噬功能明显下降。感染中性粒细胞后，可影响宿主细胞 基因转录、细胞调亡、细胞因子产生紊乱、吞噬功能缺陷，进而 造成免疫病理损伤 四.临床表现 一般接触感染蜱或吸食入病原因子后1-2周（平均9天）出现前驱症状 1全身症状: 最常见的临床表现是全身不适，发热、肌痛、头痛、关节痛。 2.胃肠道症状: 部分病人有胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）、 3.呼吸道症状（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫综合症ARDS） 4.肝脏、中枢神经系统症状: 5.皮疹特点: 同斑点热不同（90%病人有皮疹），无形体病皮疹少见（6%），且 缺乏特异性皮疹。皮疹多在发病晚期（平均发病5天），表现为一过性 的。分布四肢、躯干、脸面。手掌及足掌少见 五.实验室检测 1)白细胞减少 2)血小板减少 3)肝酶轻中度升高 上述几点常作为临床诊断线索 如高度怀疑此病时，应进行末梢血分类检测，看 中性粒细胞内包涵体 （1） 外周血白细胞计数减少，多为 1.0-3.0109/L，重症可降至1.0109/L以 下，嗜中性粒细胞比例、淋巴细胞比例多正 常; 血小板降低，多为30-60109/L，重症 者可低于30109/L （2）尿常规检查。 半数以上病例出现蛋白尿（+），少数 病例出现尿潜血或血尿。 （3） 生化检查。 可出现不同程度LDH、CK及AST、ALT等升高， 尤以AST、CK-MB升高为主，常有低钠血症， 个别病例BUN升高。 。 （4）病原学检查。 1血清新型布尼亚病毒核酸检测。 2血清中分离新型布尼亚病毒。 （5） 血清学检查。 1新型布尼亚病毒IgM抗体（尚在研究 中）。 2新型布尼亚病毒IgG抗体 六.病例诊断 依据流行病学史、临床表现和实验室检测结 果进行诊断。 （一）流行病学史 1. 发病前2周内有被蜱叮咬史; 2. 在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或 生活史; 3. 直接接触过危重患者的血液等体液。 （二）临床表现 急性起病，主要症状为发热（多为持续 性高热，可高达40以上）、全身不适、乏 力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌 食、腹泻等。个别重症病例可出现皮肤瘀斑 、出血，伴多脏器损伤、弥漫性血管内凝血 等。 （三）实验室检测 1. 血常规及生化检查: （1）早期外周血象白细胞、血小板降低 ，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多 。 （2）肝、肾功能、电解质及酶学检查： 谷丙（丙氨酸氨基转移酶，ALT）和/或谷草 （天冬氨酸氨基转移酶，AST）转氨酶升高。 肌酸激酶升高。 （3）病原学检查： 诊断标准： 依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山 地等地工作、生活或旅游史等或发病前2周内有被蜱 叮咬史）、临床表现和实验室检测结果进行诊断。 1. 疑似病例：具有上述流行病学史、发热等临 床表现且外周血血小板和白细胞降低者。 2. 确诊病例：疑似病例具备下列之一者： （1）病例标本新型布尼亚病毒核酸检测阳性; （2）病例标本检测新型布尼亚病毒IgG抗体阳转 或恢复期滴度较急性期4倍以上增高者； （3）病例标本分离到新型布尼亚病毒。 七. 鉴别诊断 （一）与其他蜱传疾病、立克次体病的鉴别：人单核细胞 埃立克体病（HME）、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热以及莱姆病等 。 （二）与发热、出血及酶学指标升高的感染性疾病的鉴别 ：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血热、登革热等。 （三）与发热、血白细胞、血小板降低的胃肠道疾病的鉴 别：伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎。 （四）与发热及血白细胞、血小板降低或有出血倾向的内 科疾病的鉴别：主要是血液系统疾病，如血小板减少性紫癜， 粒细胞减少、骨髓异常增生综合征。可通过骨髓穿刺及相应病 原体检测进行鉴别。 （五）与发热伴多项酶学指标升高的内科疾病鉴别：主要 是免疫系统疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热。可通 过自身抗体等免疫学指标进行鉴别。 （六）其他：如支原体感染、钩端螺旋体病、鼠咬热、药 物反应等。 八. 治 疗 根据我科治疗经验主张早使用抗生素 ，避免出现并发症。对疑似病例可进行经 验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加 重病情。 目前抗病毒治疗问题： 何种药物？ 如何使用？ 体外实验结果提示利巴韦林对 该病毒有抑制作用，临床上可以试 用。继发细菌、真菌感染者，应当 选敏感抗生素治疗。同时注意基础 疾病的治疗。目前尚无证据证明糖 皮质激素的治疗效果，应当慎重使 用。 （一）抗生素应用问题 1. 四环素类抗生素 （1）强力霉素(多西环素)。为首选药物 ，应早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, 日次, 必要时首剂可加倍。岁以上儿 童常用量：首剂mg/kg；之后，每次 mg/kg, 日次。一般病例口服即可，重症 患者可考虑静脉给药。 （2）四环素。口服：成人常用量为0.25- 0.5g/次，每6小时1次；8岁以上儿童常用量 为一日25-50 mg/kg，分4次服用。静脉滴注 ：成人一日1-1.5g，分2-3次给药；8岁以上 儿童为一日10-20 mg/kg，分2次给药，每日 剂量不超过1g。住院患者主张静脉给药。四 环素毒副作用较多，孕妇和儿童慎用。 强力霉素或四环素治疗疗程不少于7 天。一般用至退热后至少3天，或白细胞 及血小板计数回升，各种酶学指标基本 正常，症状完全改善。早期使用强力霉 素或四环素等药物，一般可在24-48小时 内退热。因发热伴血小板减少综合征病 临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验 室诊断方法，可对疑似病例进行经验性 治疗。 2利福平：儿童、对强力霉素过敏或 不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。 成人450-600mg，儿童10 mg/kg，每日一次口 服。 3喹诺酮类：如左氧氟沙星等。 （二）一般治疗 患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流 食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤 清洁。 对病情较重患者，应补充足够的液体和电解 质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养 不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆 、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能 状态、提高机体抵抗力。 （三）对症支持治疗 1. 对高热者可物理降温，必要时使用 药物退热。 2. 对有明显出血者，可输血小板、血 浆。 3. 对合并有弥漫性血管内凝血者，可 早期使用肝素。 4. 对粒细胞严重低下患者，可用粒细 胞集落刺激因子。 5. 对少尿患者，应碱化尿液，注意监测 血压和血容量变化。对足量补液后仍少尿者 ，可用利尿剂。如出现急性肾衰时，可进行 相应处理。 6. 心功能不全者，应绝对卧床休息，可 用强心药、利尿剂控制心衰。 7. 应慎用激素 国外有文献报道，人粒细胞 无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重 病情并增强疾病的传染性，故应慎用。对中 毒症状明显的重症患者，在使用有效抗生素 进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素. （四）隔离及防护 对于一般病例，按照虫