狼疮性肾炎的治疗现状及进展课件

狼疮性肾炎的治疗现状及进展 专业材料,仅供医学药学专业人士使用 NP-CEL-2014.08-032 Valid Until 2016.08 声 明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临 床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 MMF在中国的适应症为：本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患 者中预防器官的排斥反应。本品应该与环孢素A 或他克莫司和皮质类固醇 同时应用。利妥昔单抗在中国的适应症为：本品适用于复发或耐药的滤泡 性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤 ）的治疗。 内 容 概述 狼疮性肾炎常规治疗现状 狼疮性肾炎生物治疗进展 肾活检指征及意义 LN患者和肾脏生存时间 A.T. Borchers et al. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174194 研究地区纳入时间分型 患者存活肾脏存活 成人 儿童 西班牙 香港 香港 香港 丹麦 中国郑州 印度 沙特阿拉伯 意大利 中国南京 台湾 塞尔维亚/蒙特内格罗 埃及 印度 2012年多部LN治疗指南发布或更新 KDIGO改善全球肾脏病预后组织；ACR：美国风湿病学会；EULAR/ERA-EDTA：欧洲抗风湿病联 盟、欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会 狼疮性肾炎的治疗目标 诱导 缓解 维持 缓解 避免 损伤 提高生 活质 量 内 容 概述 狼疮性肾炎常规治疗现状 狼疮性肾炎生物治疗进展 肾活检指征及意义 2012 KDIGO指南： III、IV型的初始治疗方案 方案A. NIH（改良美 国国立卫卫生研究 院方案） B. Euro-lupus（ 欧洲狼疮疮方案 ） C. 口服 CYCD. MMF CYCIv. CYC 0.5g 1g /m2, qm 疗程6个月 Iv. CYC 500mg, q2w 疗程3个月 口服CYC 1 1.5mg/kg/d（最 大量150mg/d） ，疗程24月 MMF3g/d 疗程6个月 RCT证实 ：增殖性 LN可受益 是是是是 RCT证实 ：重度增 殖性LN可受益 是无研究数据无研究数据无研究数据 对中国人群 是否有效 有效尚无数据有效有效 Kidney International Supplements (2012) 2, 143-153 Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 增殖性狼疮性肾炎的诱导和维持治疗 一项随机对照研究的Meta分析 人群: 活检证实的狼疮性肾炎(classes , , + , + ) 入选标准: 随机对照研究（RCT） 干预: 免疫抑制剂用于狼疮性肾炎的诱导和维 持治疗 诱导治疗: 45个研究(2559 受试者) 维持治疗: 6 研究(514 受试者) 终点: 死亡率，缓解率和复发率. MMF vs 其他 IS MMF+Tac vs 其他IS CYC vs 其他IS CYC 剂量对比 CYC给药途径(口服vs静脉注射) CYC治疗时间 RTX vs 其他IS 激素 vs 其他IS 激素剂量对比 激素给药途径 PEXIS vs 其他IS 纳入LN治疗的研究 MMF vs 其他IS CYC vs 其他IS CYC vs Aza 诱导期维持期 Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 诱导期：MMF vs. CTX有效性 Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 完全缓解率 肾病复发 死亡率 终末期肾病 完全缓解、肾病复发发生率相似死亡率、ESKD发生率相似 MMF较优CYC较优 MMF较优 CYC较优 Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 更少发生卵巢衰竭、脱发更少白细胞减少，但更多腹泻 卵巢衰竭 脱发 白细胞减少 腹泻 MMF较优CYC较优 MMF较优CYC较优 诱导期：MMF vs. CTX安全性 Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 死亡率、ESKD发生率相似，MMF复发率较低 大部分安全性特征相似，MMF更少白细胞减少 维持期：MMF vs. CTX有效性与安全性 LN的维持治疗:MMF vs AZA 系统性回顾及荟萃分析 纳入分析的5项研究，共433例患者 Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838. Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838. LN的维持治疗:MMF vs AZA 系统性回顾及荟萃分析 MMF在复发、肾衰竭、肌酐升高方面优于AZA,但无显著差异。 维持缓解、死亡方面相似。 MMF组因不良事件停药的发生率显著降低。 MMF组白细胞减少较为罕见，胃肠道表现较常见。 复发 缓解 肾衰竭 血肌酐 倍升 死亡 因AE中 断治疗 观察性研究：LN治疗维持期 MMF与AZA相互转换 20012012年在加拿大多伦多大学Lupus clinic就诊的 SLE患者 从SLE患者中选取由至少使用MMF6个月转换为AZA， 或至少使用AZA6个月转换为MMF的92例患者 主要目的：观察药物转换的原因 次要目的：观察药物转换后6个月后的疗效 Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 May 12. 转换的原因92例患者108次转换 Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 May 12. AZA to MMF 不同原因进行药物转换 患者临床结局不同 对对比转换转换 前6个月 和转换转换 后 6 个月 转换转换 的原因 治疗失败（n79）其他原因（n29） 1st 药物2nd 药物P1st 药物2nd 药物P AMS * 11.196.059.065.6510%或肾功能恶化,推荐甲强龙 脉冲治疗(0.51.0g/d,连续3天) 2周后激素逐渐减量(除非患者病情没有得到改善),3月后 2g/d的单纯型LN建议免疫抑制治疗 内 容 概述 狼疮性肾炎常规治疗现状 狼疮性肾炎生物治疗进展 肾活检指征及意义 狼疮性肾炎的生物治疗进展 Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-690 0自身免疫形成 急性肾损伤慢性肾损伤 无 抗B细胞 抗T细胞 抗IFNa 抗炎治疗 抗补体治疗 抗细胞因子治疗 抗纤维化治疗 LN病程进展 阶段目标治疗 狼疮性肾炎的生物治疗进展 Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-690 正在进行的生物制剂临床研究 狼疮性肾炎的新治疗方法 T细胞和B细胞治疗靶点 蛋白酶抑制剂Bortezomib（硼替佐米） 治疗难治性的SLE患者有效 长期存活的记忆浆细胞分泌自身抗体导致传统的免疫抑制治疗和B细 胞靶向治疗失败。治疗复发性多发性骨髓瘤的药物硼替佐米能显著的降低 短期和长期存活的浆细胞，并能改善小鼠狼疮模型的肾炎，Hiepe等研究 了硼替佐米治疗难治性SLE. Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012. MMF 和/或 利妥昔单抗 难难治性SLE 对对CYC不耐受 3个中心 ，13例患 者 硼替佐米 1.3mg/m2 iv + 地塞米松 20mg iv d1、4、8、（11 ） 4个循环 每个循环间隔10-14天 SLE DAI、24h尿蛋白、肌酐清除率、浆细胞、C3、C4、IgG、IgA 、IgM 、Anti-dsDNA 、anti-ENA、疫苗滴度 SLEDAI显著改善 Anti-dsDNA 90%，anti-ENA、疫苗滴度 50%，Ig 30%，循环 浆细胞 ，补体 7例活动性LN患者在治疗6周后尿蛋白 ，1例4月后降至正常 没有严重不良反应，但是5例多因素中有3例患者在停药后出现多发性 神经病，1例血小板减少 硼替佐米可以有效地降低活动性SLE的浆细胞。该研究指出浆细胞与自 身免疫性疾病的发病机制相关，并支持硼替佐米可在难治性SLE开展临床试 验。 Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012. 蛋白酶抑制剂Bortezomib（硼替佐米） 治疗难治性的SLE患者有效 LUNAR-RITUXIMAB研究设计 利妥昔单抗治疗活动增殖性LN：有效性和安全性研究 Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012. =研究药物加入 =糖皮质激素： 甲强龙1000mg iv d1，2，3，4 静脉滴入激素后口服强的松起始治疗0.75mg/kg/d，逐渐减量为10mg/d直到112天 治疗疗期 、期 LN N=144 LUNAR研究主要终点： 52周肾脏缓解率 肾脏缓解率（%） 15.3 46 肾脏缓解率（%） 周 Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012. 结 论 尽管利妥昔单抗组患者治疗反应率更高，且抗ds- DNA抗体和C3/C4水平改善更显著，治疗1年后的临床 结果并未改善。 利妥昔单抗与MMF和激素联合治疗并未带来新的或 意外的安全性信号。 RTX前瞻性观察性研究： RTX vs. MMF vs. CYC诱导期治疗LN Moroni G, et al. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb 6. *激素：静脉注射甲强龙（体重50kg: 1g）3天，序贯口服泼尼松0.5 0.75g/kg/d 第1个月，随后逐渐减量 54例LN 患者 （III、IV、 III/IVV） RTX组（n17）： 激素*RTX 1g iv D3, D18 MMF组（n17）： 激素*MMF 2-2.5g/d CYC组（n20）： 激素*CYC 0.5g iv Q2W*6次 诱导期：3个月时间 AZA 1-2mg/kg/d MMF 1-2g/d CsA 1-2mg/kg/d 维持期：9个月 第3个 月的临床反应率(Scr对比基线有所改善，尿蛋白、镜下血尿改善50) 第12个月完全缓解率（CR，定义：Scr0.05 P=NA P=NA CR: 完全缓解率 PR：部分缓解率 *基线： RTX vs. MMF P=0.01 RTX vs. CYC P=0.001 *1m时： RTX vs. CYC P=0.008 泼尼松（mg/day） Moroni G, et al. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb 6. 治疗反应率、完全缓解率与部分解率激素使用量 讨 论 RTX诱导缓解方案糖皮质激素量较少 与LUNAR研究不同 缺少随机，样本量少，并且缺少组织病理 学缓解的证据 u 完全缓解定义(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)50 mg/mmol 但是非肾综型蛋白尿且50%的下降 Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6. 50例III、IV或 V型LN患者 利妥昔单单抗 1000mg D1+D15 甲泼泼尼松龙龙 500mg D1+D15 续贯维续贯维 持：MMF 起始量0.5g bid，加量至MPA12h谷浓浓 度为为1.22.4mg/L 未给给予口服糖皮质质激素 前瞻性单中心观察性研究 (RITUXITLP 研究无激素方案) 治疗时间（周） 患者随访数患者随访数 治疗时间（周） 达标率 达标率 完全缓解 部分缓解 型 型 型 Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6. 前瞻性单中心观察性研究 (RITUXITLP 研究无激素方案) 前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP)： 第一年生化指标变化 血清白蛋白 血清肌酐 UPCR 6个月时50%UPCR 110： 基线 146（126-191） 1年 125（76-164） 3 年 133（105-171） 仅6位有全面升高 153位部分缓解后 复发） u 0周13周26周39周52周 Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6. 结 果 36例（72%）获完全缓解，中位缓解时间36周（1158周） 9例（18%）获部分缓解，中位缓解时间32周（1958周） 随访过程中，11例复发，中位复发时间65.1周（20112周） 不良事件发生率低，其中感染发生率为10% 如果该疗法的疗效被进一步证实，这将是LN治疗上的一大革 新。 贝利木单抗被FDA批准治疗SLE Navarra, et al. Lancet. 2011; 377(9767):721-31 Furie, et al. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3918-30 *p=0.089 + p=0.017 2项（BLISS-52 和-76 研究组）多中心随机对照3期临床实 验评估贝利木单抗治疗活动性SLE患者的疗效性和安全性 *不良反应3组间没差异 MA DOOLEY. Lupus. 2013, 22:6372 第一次肾脏缓解的中位时间(天) 肾脏缓解的患者比例(%) 安慰剂 1 Belimumab 联合MMF 治疗SLE肾脏结果的改善情况 BLISS研究汇集的事后分析，共纳入1647例SLE患者，现仅分析267例 LN患者 Laquinimod+标准方案 治疗动性LN患者的随机对照临床研究 Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013. 筛查，N=82 安慰剂组 N=15 Laquimimod 0.5mg N=16 Laquimimod 1.0mg N=15 随机分组， N=46 IIA期多中心随机双盲对照研究，Laquinimod+标准方案治疗活 动性LN患者，评价其安全性，耐受性和临床疗效（包括eGFR 和蛋白尿的变化） Laquinimod+标准方案 治疗动性LN患者的随机对照临床研究 不良反应三组没有差异(4类严重不良反应：6例感染，3例与SLE相关，3例血栓栓塞，1 例死亡（LAQ 1mg）) LAQ可能与标准治疗方案（MMF+激素）有相加效应 Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013. 安慰剂组剂组LAQ 0.5mgLAQ 1mg eGFR， %12.11824.3 尿蛋白，% -8.3-61.4-23 肾脏缓 解率，%33.362.540 24周研究结果 Laquinimod+MMF/激素 治疗活动性狼疮肾炎中的药代动力学 D.Jayne , et al. ASN 2013.AbstractSA-PO1094 24周随机双盲多中心对照研究 筛查，N=82 安慰剂组 N=15 Laquimimod 0.5mg N=16 Laquimimod 1.0mg N=15 随机分组，N=46 LAQ和MMF的血浆浓度 结论：LAQ的药代动力学不受肾功能不全和联合MMF治疗的影响，MMF与 LAQ的药代动力学互不影响，表明LAQ可以安全地联合MMF和糖皮质激素治 疗活动性LN患者而无需剂量调整。 LN患者是否需要血药浓度监测（TDM） MMF做为狼疮性肾炎的治疗方法之一，缓解率仍不理想 缓解率不足是否与药物暴露不足有关 同样需要考虑，不良反应与药物暴露是否有关 van Gelder T et. Al Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8 患者间药代动力学个体差异大 可能影 响的因 素 肾功能 白蛋白 合并 用药 药理学 因素 van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8 药物暴露与疗效 移植领域已证实药物暴露与疗效正相关 在SLE也有同样的报道证实药物暴露与疗 效相关 病情活动度低或病情缓解的患者暴露量高 研究证实 给药前MPA血药浓度3mg/L对控制病情 有益 AUC 35mg.h/L 以上提示SLE活动风险 降低 Djabarouti S, et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(6):R217 van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8 观察性研究，25例SLE患者，无肾 脏表现 17例缓解，8例治疗失败 对比治疗成功与失败两组间MPA血 药浓度 TDM：给药前浓度 或 AUC012h？ 给药前浓度 单次采样 变异大，与疗效/毒性相关 性不明确 AUC012h MPA-TDM的标准 多次采样，依从性差 van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8 71例LN患者的AUC与给药前浓度的 相关性（r0.83，P24肾功能不全4.91.7 14.5 12