精神分裂症超越多巴胺基础医学医药卫生专业资料课件

超越多巴胺！ 武汉大学人民医院 邱德胜 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络连接异常假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 人类大脑是一个复杂而高效的网络连接系统 人类大脑是一个复杂而高效的网络系统，负责不同功能的脑区基于分离和集成的原则 构成了这个网络，从而完成对内部功能的协调，以及对外部世界的监控与响应。脑的结构 组织所体现的功能特征主要表现在功能分区与功能整合上，不同功能脑区之间协调工作， 构成一个脑的拓扑网络，称为脑连接( brainconnectivity，BC) 功能连接( functional connectivity，FC) 和效应连接( effective connectivity，EC) 脑成像技术与脑神经网络连接研究 功能磁共振成像 ( functional magneticresonance imaging， fMRI)（BOLD fMRI） 弥散张量成像 (Diffusion Tensor Imaging，DTI) 精神分裂症脑功能（神经网络）失连接假说 Functinal Dysconnectivity(异常连接) 研究发现，精神分裂症患者皮层一边缘系统环路（神经细胞之间沟通）存在结构连接障碍 ，这可能是精神分裂症的神经机制。 -2011年第10卷第9期中华神经医学杂志 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 微生物感染是否会导致精神病？ 1896年，科学美国人:精神错乱是由微生物引起的吗？ 2003年，Lancet:微生物感染是否会导致精神病？ 感染与精神分裂症关联的研究 精神分裂症可能与一种叫做弓浆虫的寄生虫有很大的关系 -PLoS One.2011 Dec14;6(12):e28925 炎症和精神分裂症（Inflammation and Schizophrenia）的关联，精神 分裂症治疗中抗炎治疗的重要性。 -美国麻省大学医学院Xiaoduo Fan教授 母孕期感染、慢性感染以及自身免疫的异常都可能引起精神分裂症患者 免疫系统功能异常。研究表明精神分裂症患者的细胞免疫和体液免疫水 平有所改变。 -临床精神医学杂志 n孕期感染弓形虫或流感、精神压力或家族病史等等都被认为是精神分裂 症的潜在风险因素。 -Science.2013 Mar 1;339(6123):1095-9 n研究表明，如果孕妇在怀孕的早期或中期感染流感，子女患精神分裂症 的几率会是正常情况的3倍；如果流感发生在怀孕的头3个月，几率则会 猛增7倍。” 免疫功能异常与精神分裂症 细菌、病毒或寄生虫感染，无论感染是发生在子宫内、儿童 期或成年以后，它们跨越胎盘屏障或跨越血脑屏障，进入大 脑直接影响大脑，也会触发免疫反应，干扰大脑正常发育， 甚至误导自身免疫系统攻击大脑细胞。 感染引起的身体免疫反应影响到了神经系统，并造成伤害。 “当免疫系统被激活时，它会影响到大脑功能，进一步影响 情感和行为反应。”而真正影响大脑的是免疫反应，而不是 病毒。 -威斯康星大学心理学家克里斯托弗L科(Christopher L. Coe) Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 谷氨酸 Glutamic Acid 谷氨酸是里索逊1856年发现的一种酸性氨基酸。 谷氨酸参与脑蛋白质与糖代谢，促进氧化过程，改善中枢神经系统的功 能，用于治疗癫痫小发作、精神运动型发作、神经衰弱、精神分裂症等 。 谷氨酸的适应证： 1.用作肝性脑病和某些精神-神经系统疾病（如精神分裂症和癫痫）治疗的 辅助用药。用于癫痫小发作，能减少发作次数。 2.也可用于胃酸不足和胃酸过少症。 大脑中谷氨酸增高致精神分裂症 ？ High levels of glutamate in brain may kick-start schizophrenia 精神分裂症患者前额叶谷氨酸盐及谷氨酰胺水平显著下降 。 -Schizophr Bull. 2013 Sep 10 抗精神病治疗后，精神病初发患者的脑内谷氨酸盐水平恢复正常 。 -JAMA Psychiatry Published online August 21, 2013 神经发育异常造成脑内谷氨酸能神经递质紊乱，进而引发精神分裂症。Ariel Graff- Guerrero指出：“更强的谷氨酸盐暴露对皮质造成了毒害作用，这或许可在一定程度上解 释精神分裂症的衰退性病程；谷氨酸能递质紊乱的终极效应或许就是多巴胺能失调。硝普 钠治疗精神病：谷氨酸与多巴胺的联姻？ Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 NMDA受体与精神分裂症 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 NMDA受体 NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是 离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统 发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突 结构发育及参与突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用 ，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。 抗NMDA受体脑炎 抗NMDA受体脑炎发病主要人群是患有卵巢畸胎瘤的青年女性，典型症状 类似精神分裂症，随症状发展可分为5个不同时期：前驱期，精神症状期 ，强直期，运动过渡期，逐渐恢复期。开始通常有发热、头痛、乏力等 非特异的病毒感染类似前驱症状，5天左右开始出现精神行为的异常。 NMDA受体的低功能假说可用来解释抗NMDA受体脑炎的发生。研究发现 NMDAR拮抗物可以加速精神分裂症患者的精神症状发展，并可在健康个体 中诱导出精神症状；而NMDAR活化物可以减轻精神分裂症状。 NMDA受体的抗体可以抑制突触前GABA中间神经元中NMDA受体的活性。造 成GABA释放的减少，从而减弱对突触后谷氨酸能递质的抑制，皮质下及 前额皮质中谷氨酸的释放增多，谷氨酸与多巴胺的调节障碍可引起精神 分裂症状和运动障碍。有的学者认为卵巢畸胎瘤含有的神经组织可以表 达NMDA受体，并且这些受体可以被机体的免疫系统识别而产生出抗体 (NMDAR)，这也就解释了抗NMDA受体脑炎与卵巢畸胎瘤的高相关性。 NMDA受体与精神分裂症 抗NMDA受体脑炎典型症状类似精神分裂症。 抗NMDA受体脑炎的发病机制为：IgG抗体攻击NMDA受体NR1a亚单位，导致 受体内化及谷氨酸能神经通路功能的下降。大部分患者为年轻女性，常 合并卵巢畸胎瘤。精神病性症状常见于发病2周之内，其特征性表现为行 为瓦解或紧张症。作为一种进展性疾病，抗NMDA受体脑炎对早期免疫治 疗应答良好，包括免疫球蛋白、激素及血浆置换。 “精神分裂症NMDA受体抗体所扮演的潜在角色”的研讨会，其中有这样 一个问题：“抗NMDA受体脑炎是精神分裂症的一个亚型吗？” -第四届精神分裂症国际学会（SIRS） 精神分裂症谷氨酸能假说 神经发育异常造成脑内谷氨酸能神经递质紊乱，谷 氨酸盐暴露对皮质造成毒害作用，谷氨酸能递质紊 乱的终极效应是导致多巴胺能失调,进而引发精神分 裂症并出现衰退性病程。 包括氯胺酮及PCP在内的NMDA受体阻断剂可诱导类似 精神分裂症的阳性/阴性症状、思维障碍及认知症状 。 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 -氨基丁酸及其受体：抑制大脑兴奋 -氨基丁酸(-amino-hutyric acid，GABA)为脑内主要的抑制性神经 递质，在中枢神经系统分布广泛，黑质是GABA密度最高的脑区。 GABA由谷氢酸经过谷氨酸脱羧酶作用生成。与突触后膜受体作用后 ，GABA被主动泵回突触前神经元或神经胶质细胞，并被GABA氨基 转移酶(GABA-T)代谢降解。 GABA受体几乎分布于中枢神经系统内的所有神经元，主要存在于神 经元的细胞膜上。GABA受体分为GABAa、GABAb和GABAc三种亚 型。脑内主要是GABAA受体。 -氨基丁酸(GABA)是一种抑制性神经递质，其兴奋通常是抑制中枢神 经系统的，利用激动GABA能，可改善睡眠、焦虑和癫痫。 GABA传递异常与精神分裂症 精神分裂症患者皮质GABA能神经传递的下降。研究首次于体内 状态下提示了精神分裂症患者的GABA能传递损害，且这种损害 似乎与临床症状、皮质振荡紊乱及认知功能相关。另外，抗精 神病药物似乎可将所检测到的GABA能信号传递异常正常化； 精神分裂症患者存在GABA神经传递损害，这一点在未使用抗精 神病药的个体中尤为突出。这也是迄今为止首项证实精神分裂 症存在GABA传递损害的在体研究。 -W. Gordon Frankle et al. In Vivo Measurement of GABA Transmission in Healthy Subjects and Schizophrenia Patients. Am J Psychiatry. 2015 Jul 2. appi.ajp.2015.14081031. Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 Nature： 100多个遗传区域与精神分裂症相关 精神基因组学联盟精神分裂症工作小组（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium ） 对15万名志愿者的基因组进行了分析，结果发现在人类基因 组中，有100多个遗传区域与精神分裂症有关 。 -Nature Schizophrenia: genesis of a complex disease. 精神分裂症：一种疾病还是八种疾病？ Schizophrenia not a single disease but multiple genetically distinct disorders。 精神分裂症并非一种单一的精神疾病，而是一组包含8种疾 病的精神障碍。这8种疾病遗传学泾渭分明，且分别具有自 己的一组症状。 “在精神病遗传学研究长时间的受挫后，我们所完成的正是 确定基因的互动方式：交响乐团内部处于和谐状态，个体的 健康状况则较为理想；若乐团内部组织混乱，则可能导致不 同类型的精神分裂症。” -Am J Psychiatry September 15, 2014 Outline 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育学说 神经网络异常连接假说 感染和免疫功能异常假说 谷氨酸能假说 GABA传递异常与精神分裂症 遗传因素与精神分裂症 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 精神分裂症病因学进展对治疗的需求 Glu NMDA受体 神经网络连接 遗传 感染 免疫功能 GABA 神经营养因子、神经元修复功能 优生优育、健康咨询 抗感染和抗炎性因子 调节免疫功能 降低脑内谷氨酸水平、硝普钠 免疫球蛋白、激素、血浆置换 GABA激动剂（加巴喷丁、普瑞巴林） BDZ及BDZ受体结合物 超越多巴胺：精神分裂症的治疗学发展 精神分裂症是一种以渐进性脑萎缩为特点的神经发育障碍，首先灰质损 失，顶叶、颞叶及前额皮质损失严重；同时存在树突棘突地损失；脑室 系统会扩大。精神分裂症中亦存在神经退行性病变,神经胶质细胞死亡， 神经元获得支持及分化能力受损，神经元赖以生存的营养因子亦受到影 响，如脑源性神经营养因子（BDNF）减少。 第二代非典型抗精神病药物可增加神经发生，或可提高患者脑内的神经 营养因子