医学anca相关小血管炎诊断和治疗进展

ANCA相关小血管炎 诊断和治疗的进展 -2008-10, 北京 赵明辉 北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所 内 容 v我国ANCA相关小血管炎的特点 v临床表现 v诊断的进展 v研究进展 v治疗进展 原发性系统性小血管炎 v韦格纳肉芽肿病（WG） v变应性肉芽肿性血管炎（CSS） v显微镜下型多血管炎（MPA） v过敏性紫癜 v原发性冷球蛋白血症性血管炎 v皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 ANCA 相关小血管炎 v我国发病率不清 n80年代认识不足 n90年代后期逐年增加 n本科室近3年诊断600例 Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高 方法学的改进 我国ANCA相关小血管炎的特点 v疾病构成 nWG: 87/426（20.4%） nMPA: 337/426 （79.1%） nCSS: 2/426 （0.5%） vANCA的靶抗原 n84% 识别MPO或PR3 nMPO:PR3=213:32（6.7:1) Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 与纬度相关？ 与种族相关？ vWG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） npANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) ncANCA/PR3: 34/89 (38.2%) vMPO-ANCA: MPA vs. WG nWG 肾脏慢性病变的程度轻 n新月体较少（p0.01） n正常肾小球多（p0.01） Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229 Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 抗MPO抗体的免疫学特性与临床表型 WG(15) vs. MPA(21) v亲和力相仿 vIgG亚型：IgG4滴度 nWG vs. MPA 1:1878 vs.1:218，p0.005 v抗原决定簇: 存在差异 12800 6400 3200 1600 800 400 200 100 50 0 Titre Total IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 (p0.005) Liu LJ. et al. Nephrology 2008 Sep 3. Epub ahead of print 发病机制不同 老年人患者的特点 v99/234（42.3%）为老年人 v老年人vs中青年 n抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% nMPA：79.8% vs. 50.4 nWG：18.2% vs. 37.8% n肺受累重：发病和继发感染 v年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 我国以抗MPO抗体为主 儿童 AASV的临床和病理特点 v24例（14岁） nMPA：19 nWG：1 nPTU-AASV：3 nAnti-GBM：1 v男/女：2/18 v年龄：10.82.8 (614)岁 vMPO/PR3-ANCA：19/1 v发病至确诊时间：8.524.3 (0.2108)月 儿童AASV：女性为主，诊断较晚，抗MPO抗体为主 Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502 肾脏受累的临床病理特点及转归 v17/20：多脏器受累 v均有肾脏受累 n血尿、蛋白尿 n16/20发生ARF n5例依赖透析 v9例接受肾活检 n6/9有Ig沉积 n均为局灶坏死性新月体肾炎 v强化免疫治疗后 n初期16/20好转 n平均1年后10/20依赖透析 Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502 我国ANCA相关小血管炎的特点 v误漏诊现象严重 n发病至ANCA检测的时间 n均数237.6 （3-1460）天 n中位数 60天 n23.2% 为 30 天内确诊 n11.0%确诊需要1年 v肾、肺最常受累 Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎 v误漏诊多，如何解决？ n提高认识，综合诊断思维 n临床和病理表现 n熟悉诊断标准 n规范化的ANCA检测 内 容 v我国ANCA相关小血管炎的特点 v临床表现 v诊断的进展 v研究进展 v治疗进展 ANCA相关小血管炎的临床表现 v中老年为主 v非特异性表现 n发烧、乏力、体重下降 v多脏器受累 v实验室检查 肺受累的表现 v90%肺受累 n50%肺出血 n咳嗽、咯血、呼吸困难 v胸片 n阴影、结节和空洞 n易误诊为感染、肿瘤和结核 n弥漫性肺泡毛细血管炎 n易误诊为感染、肺水肿 小血管炎肾损害 v血尿、蛋白尿、RPGN n可隐袭起病 n多为非少尿性 n易误诊为CRF v免疫病理和电镜 nPauci-immune? v光镜 n襻坏死 n新月体形成 n病变不平行 头颈部受累的表现 v多数病人可分别受累，问诊 v眼 n“红眼病”、畏光流泪、视力下降 v耳： n中耳炎：耳鸣，听力下降 v鼻 n鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 v咽喉 n咽鼓管炎，声门下狭窄 其他脏器受累 v外周神经系统：约50% n多发性单神经炎 n感觉过敏、迟钝 v关节肌肉痛 v皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 v消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 v前列腺炎，睾丸炎 皮肤，肌肉和外周神经受累 实验室检查 v一般指标 nESR多大于100mm/h，CRP（+） nHb低，WBC和PLT高 nC3正常或偏低 v特异性指标-ANCA n诊断，指导治疗，判断复发 内 容 v我国ANCA相关小血管炎的特点 v临床表现 v诊断的进展 n诊断标准 n判断病情活动和复发 v研究进展 v治疗进展 原发性系统性小血管炎 v韦格纳肉芽肿病（WG） v变应性肉芽肿性血管炎（CSS） v显微镜下型多血管炎（MPA） v过敏性紫癜 v原发性冷球蛋白血症性血管炎 v皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 美国1990年WG分类诊断标准 1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 2胸片示结节，固定性浸润或空洞 3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG cANCA/抗PR3抗体阳性？ 1990年美国PAN及MPA诊断标准 1体重下降4kg 2网状青斑 3睾丸痛或压痛 4肌痛、无力、腿肌压痛 5单或多神经病变 6舒张压90mmHg 7血尿素氮或肌酐升高 8血清HBV标记阳性 9动脉造影异常 10活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） v哮喘史 v血嗜酸性粒细胞增高10% v单神经炎，多发性单神经炎 v游走性或一过性肺浸润 v副鼻窦炎 v病理 n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断 如何诊断ANCA相关小血管炎？ v临床表现 n非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 n多脏器受累 n符合诊断标准？ v病理学证据：金标准 vANCA npANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99% 综合分析，一元论？ 分类诊断流程-小血管炎 Cases with a clinical diagnosis of PSV Fulfils ACR or Lanham criteria for CSS CSS yes no Histology compatible with CHCC WG Histology compatible with CHCC MPA +WG surrogate markers No histology, WG surrogate markers present AND +ve serology for PR3/MPO 1 2 3 4 5 WG no no no yes yes yes no Watts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 分类诊断流程-小血管炎 Histology compatible with small vessel vasculitis. No WG surrogate markers. MPA yes no No histology. No WG surrogate markers. Surrogate markers for renal vasculitis AND +ve serology for PR3/ MPO Includes renal limited vasculitis Histology compatible with CHCC cPAN or angiographic features typical of cPAN unclassifiable 6 7 8 9 cPAN no no no yes yes Watts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 vClassifying patients into a single category vWG increased vLess unclassified patients and without overlapping diagnosis vUseful in epidemiological studies Liu et al. Rheumatology 2008;47(5):708-12. 如何判断病情活动？ v临床病理表现 nBVAS积分 v高滴度的ANCA v其它指标 nESR，CRP（+） BVAS积分系统 v分为9大类或系统（63） n全身非特异性表现（3） n皮肤（6） n粘膜（6） n耳鼻喉（6） n肺（6） n心血管（6） n胃肠道（9） n肾脏（12） n神经系统（9） v耳鼻喉 n无0 n鼻分泌物/鼻堵2 n鼻窦炎2 n鼻出血4 n鼻痂4 n外耳道溢液4 n中耳炎4 n新发听力下降/耳聋 6 n声嘶/喉炎2 n声门下受累 6 BVAS达到25即为高危 判断复发？ v缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ n症状与首次发病一致：70% n降钙素原 vANCA n重新阳性或滴度4倍升高 vESR和CRP？ Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 内 容 v我国ANCA相关小血管炎的特点 v临床表现 v诊断的进展 v研究进展 v治疗进展 研究抗MPO抗体的模型？ vMPO免疫Mpo-/-小鼠 n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 nPauci-immune CrGN n补体旁路途径参与发病机制 v药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） n抗MPO抗体：致病性？ Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512 小血管炎肾损害 v免疫病理和电镜 nPauci-immune nIg 和补体（-） 为什么？ ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 v原发性：8/40（20%）：Ig沉积+ n有免疫沉积：蛋白尿多 vPTU诱发者：7/10有Ig沉积 v儿童： 6/9有Ig沉积 Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80 Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502 临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA 血管炎合并其他疾病？ 抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与 vMPO免疫Mpo-/-小鼠 v补体旁路途径参与发病机制 complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGN C4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease induction Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 ANCA相关小血管炎患者？ 补体活化参与了人血管炎肾损害 v肾组织补体沉积 nC3c: 37/112 (33.0%) n蛋白尿多 n肾损害重 Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2008 Oct 21 Epub With C3c (n=37) Without C3c (n=75) p 蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 13.4)0.01 Scr491.2305.9354.8320.80.05 ARF48.6%28.0%0.05 正常小球25.526.043.732.20.01 新月体形成63.727.244.430.90.01 人类pauci-immune是否有补体参与？ v7例经典MPA：无免疫沉积 n抗MPO抗体阳性 n常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积 v免疫组化 nC3c、C3d和MAC v免疫荧光-激光共聚焦 nB因子、C3d、C4d和MAC Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision C3c和C3d 结果 :MAC Normal;kidney;100XMCD;100X Inflammatory tonsil（ positive control）;400X AAV;40Xglomerulus;400Xtubule；400X Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision 同一病人的肾组织活检标本中不同的 组织病理损伤呈现不同的C3d沉积 a) No deposition in the normal glomerulus,400X. b) deposition localized only in the part of the focal segmental fibrinoid necrosis,400X c) global deposition in the fibrous crescent,400X. d) deposition in the fibrinoid necrosis of the small artery,200X. Below: e)no or scanty deposition in the normal kidney,100X.f)scanty deposition in the renal specimen of patient with MCD. g)positive control of type 2 CrGN,100X. h)positive deposition of C3d in the interstitium of patient with AAV,100X. g dabc ef h Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision 人类pauci-immune是否有补体参与？ v经典的MPA：无免疫沉积 nC3c （-） nC3d和MAC共沉积（7/7） nFB和MAC共沉积（7/7） nC4d无沉积（7/7） v补体旁路途径参与ANCA相关小血 管炎的组织损伤 C3dMACmerge FBMACmerge 为什么C3c不能保留？ 局部补体调节蛋白？ C4dMACmerge Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision 研究抗MPO抗体的模型？ vMPO免疫Mpo-/-小鼠 n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 nPauci-immune CrGN n补体旁路途径参与发病机制 v药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） n抗MPO抗体：致病性？ Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512 PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎 vPTU可诱发 ANCA n发生率达到22.6% n27.3%出现血管炎 vPTU诱发的ANCA n多克隆 B细胞活化 n高滴度 分组NoIIF-ANCA(%) 未治疗组341（2.9%） PTU6214 （22.6%） MMI770 PTU +MMI437 （16.2%） Total21622（10.2%） 鉴别原发和药物性 Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 无血管炎有血管炎P 服用PTU的时间（月）2448 0.01 抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002 抗MPO抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001 抗MPO抗体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001 抗内皮细胞抗体0/1010/11 Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574 ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？ vAECA的出现与临床血管炎 的发生密切相关 n缓解后1m：3/10 v治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO n只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能 vPTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性 n抗原决定簇临近酶活性中心 Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193 MPO 抗体 PTU 底物 推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论 应用价值 v临床-5年的随访研究 n血管炎：治疗不同于原发性小血管炎 n首选停药 n不需要维持缓解？ n甲亢 nMMI、放射性碘、手术 vANCA以及血管炎的发生机制 nANCA的免疫学特性与血管炎病情相关 nAECA在血管炎发病中具有重要意义 Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 内 容 v我国ANCA相关小血管炎的特点 v临床表现 v诊断的进展 v研究进展 v治疗进展 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 减少副作用 诱导治疗：糖皮质激素和CTX v强的松 n剂量：1mg/kgd，4-6周 n10-15mg/d 维持 vCTX n口服：2-3mg/kg d n静点：0.5-1.0g/m v上述剂量直到病情缓解 nmonths to one to two years UpToDate 一线治疗方案 v诱导缓解治疗（初始治疗） v维持缓解治疗 v复发治疗 vEUVAS-European Vasculitis Study Group 诱导缓解完成和正在进行的