《阿瑞匹坦在头颈部肿瘤化疗所致恶心呕吐cinv防治中的作用》医学培训课件

阿瑞匹坦在头颈部肿瘤化疗所致恶心呕吐 (CINV) 防治中的作用 化疗所致恶心呕吐概况 新一代止吐药物阿瑞匹坦 阿瑞匹坦用于头颈部肿瘤化疗的研究 大 纲 头颈部肿瘤概况 头颈部肿瘤综合治疗专家共识. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2010；45:535 u头颈部肿瘤包括鼻咽癌、口腔口咽癌、下咽癌、喉癌、鼻腔 鼻 窦癌、甲状腺癌、涎腺肿瘤等 u 手术、放疗、辅以化疗、分子靶向和生物治疗是头颈部肿 瘤治疗的主流趋势 u 头颈部肿瘤的化疗方式包括：对于局部进展期肿瘤的同 步放化疗；复发、不可切除或转移性肿瘤的姑息性化疗 铂类是头颈部肿瘤化疗的基础药物 以铂类(顺铂或卡铂)为基础的单药或联合化疗 是常用的一线治疗方案 NCCN Guidelines：Head and Neck Cancers Version 1.2015 恶心呕吐是化疗主要的不良反应 恶心和呕吐是化疗过程中恶心和呕吐是化疗过程中 两项最令人恐惧的毒性反应两项最令人恐惧的毒性反应 Coates A, et al. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983 Feb;19(2):203-8. Griffin AM, et al. Ann Oncol. 1996; 7(2): 189-95. Jordan K, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1143-50. China Antiemetic Guideline(2014). Chinese Clin Oncol 2014;19(3):261273 1980年代至今 预防恶心呕吐是根本目标 恶心呕吐对患者的情感、社会和体力 功能都会产生明显的负面影响 降低患者的生活质量和对于治疗的依 从性 并可能造成患者代谢紊乱、营养失 调、体重减轻 增加患者对治疗的恐惧感，严重时不 得不终止抗肿瘤治疗 2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志 .2014;19(3):263-272 化疗引发的恶心呕吐（CINV）是影响治疗完成的主因 化疗致吐风险分为4个等级 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH（高度致吐风险）90% MODERATE（中度致吐风险）30-90% LOW（轻度致吐风险）10-30% MINIMAL（轻微致吐风险）10% 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 后被MASCC、NCCN、ASCO采用 常见的高中致吐风险化疗药物 HIGHMODERATE AC方案*（蒽环类+环磷酰胺） 卡莫司汀250mg/m2 顺铂 环磷酰胺1500mg/m2 氮烯咪胺 阿霉素60mg/m2 表柔比星 90mg/m2 异环磷酰胺2 g/m2（每次) 氮芥 链脲菌素 白介素12-15万U/m2 氨磷汀300mg/m2 三氧化二砷 阿扎胞苷 苯达莫司汀 白消安 卡铂* 卡莫司汀*250mg/m2 氯法拉滨 环磷酰胺1500mg/m2 阿糖胞苷200mg/m2 放线霉素* 正定霉素* 阿霉素*60mg/m2 表阿霉素*90mg/m2 去甲氧基柔红霉素 异环磷酰胺*2 g/m2（每次) 干扰素1000万IU/m2 伊立替康* 马法兰 美法仑50mg/m2 甲氨蝶呤*250mg/m2 奥沙利铂 替莫唑胺（口服） *在特定患者中可能为高致吐 NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Antiemesis（2015.V1） 头颈部肿瘤常用方案属于：高致吐风险方案 P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 1.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546. 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 3.张力.癌症进展.2011;9(6):610-612 4.王孟军.上海医药.2014;35(17):75-79 阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂 可穿过血脑屏障 对NK-1受体/P物质具有选择性、高亲和力 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐 能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性 呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性 阿瑞匹坦三联方案较二联方案 显著提高完全有效率21% 随机平行多对中心双盲安慰剂对照实验（052研究）：521例接受含顺铂70 mg/m2的化疗方案(顺铂 平均剂量 80mg/m2)的癌症患者，随机分组 对照组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4） 阿瑞匹坦组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地 塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）； 主要终点为完全缓解率（无呕吐且未予以挽救性治疗） Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. =21% 意美（阿瑞匹坦）使用方法 阿瑞匹坦是国际指南推荐的CINV防治方案中 必须具备（must-have）的组分 化疗类型化疗类型含阿瑞匹坦的止吐方案含阿瑞匹坦的止吐方案 ASCOASCONCCNNCCN MASCC/ESMASCC/ES MOMO 中国指南中国指南 顺铂为基础顺铂为基础 ACAC为基础为基础 接受其他中致吐风接受其他中致吐风 险方案的特殊患者险方案的特殊患者 HEC试验：052 顺铂-based；054 顺铂-based；801 顺铂-based；017 顺铂-based； 071 AC/FEC；130 AC/Non AC MEC试验：031 Non AC;208 MEC/HEC/VHEC J Community Support Oncol. 2014;12(11):394-400 研究1 阿瑞匹坦对基于人群的头颈部癌患者队列接受大剂量顺 铂化疗时呕吐控制、剂量强度和无复发生存的影响 研究设计 患者队列来自2008-2011年就诊于英国哥伦比亚癌症中心（ BCCA）确诊为头颈部肿瘤的患者，共192人，均接受放化疗 （化疗方案为3个周期的顺铂100 mg/m2） 阿瑞匹坦组（141例，阿 瑞匹坦 125mg D1,80mg D2-3；+标准方案） 对照组（51例，标准方 案） 阿瑞匹坦组患者CINV控制更佳 阿瑞匹坦组 对照组 呕 吐 比 例 与对照组相比，阿瑞匹坦组患者更容易完成全部3个计划周 期的大剂量顺铂化疗（OR=2.3） 阿瑞匹坦提高患者的化疗依从性和改善预后 与对照组相比，阿瑞匹坦组患者更容易完全全部3个计划周 期的大剂量顺铂化疗（OR=2.3，p=0.03） 回归分析显示，阿瑞匹坦治疗是降低复发风险的因素（HR 0.47） 阿瑞匹坦组（141例 ） 对照组（51例） 疾病复发* 复发25（17.7%）10（19.6%） 无复发112（79.4%）36（70.6%) 未知4(2.8%)5(9.8%) 生存状态* 生存111(78.7%)37(72.6%) 死亡25(17.7%)11(21.6%) 未知5(3.6%)3(5.9%) * 截止2012年1月；*截止2012年6月30日 ecancer 2015, 9:567 DOI: 10.3332/ecancer.2015.567 研究2 三联止吐方案与两药止吐方案 对头颈部癌患者化疗诱导呕吐的疗效对比 研究设计 开放标签、前瞻性随机研究：60例未化疗过的头颈部鳞癌患者，接受化 疗（化疗方案为：多西紫杉醇60 mg/m2，卡铂300 mg/m2，5-FU 600 mg/m2 ），根据止吐方案随机分组（每组30人） PDA组 （帕洛诺司琼+地塞米松+阿瑞匹坦） OD组 （昂丹司琼+地塞米松） D1帕洛诺司琼 0.25mg+地塞米松 12mg+阿瑞匹坦 125mg 昂丹司琼16mg+地塞米松12mg D2地塞米松 8mg+阿瑞匹坦 80mg地塞米松 8mg+昂丹司琼8mg D3地塞米松 8mg+阿瑞匹坦 80mg地塞米松 8mg+昂丹司琼8mg 主要终点：急性期（化疗后0-24h）和延迟期（化疗后24-120h）的完全 缓解率（无呕吐，无需补救治疗）； 次要终点：研究期间（0-120h）的安全性 阿瑞匹坦三联方案较二药方案显著改善止吐效果 三联方案止吐的CR 明显提高： 急性期PDA组 vs OD组 ：86.7% vs 60% 延迟期PDA组 vs OD组： 83.3% vs 53.3% 急性期（D1）延迟期（D2-5）总应答率（D1-5） 完全应答 （无呕吐） 26（86.7%）vs 18（ 60%）；P=0.01 25（83.3%）vs 16 （53.3%）P=0.01 25（83.3%）vs 16 （53.3%）P=0.01 主要应答 （1-2次呕吐发作） 4（13.3%）vs 9（30% ）；P=0.12 5（16.6%）vs 8（ 26.6%）P=0.35 4（13.3%）vs 6（ 20%）；P=0.49 轻度应答 （3-5次呕吐发作） 0（0%）vs 2（6.6%） ；P=0.15 0（0%）vs 4（ 13.3%）；P=0.03 1（3.3