国内外药品不良反应监测管理制度渭南20140523ppt课件

Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 联系电话15309269476 E mail ： 国内外药品不良反应监测管理制度 西安交通大学 冯变玲 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 误用、差错等 药品不良反应 质量问题 不良事件 药品不良事件 l 不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。 l 药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件， 它不一定与该药有因果关系。 l 药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用 药目的无关的或意外的有害反应。 药品不良反应基本理论 2 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 药品不良反应 合格的药品在正常的用法用量情况下所出现 的与用药目的无关的、有害的反应。 新的药品不良反应 药品说明书中未载明的不良反应。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 药品严重不良反应 因服用药品引起以下损害之一的反应： 引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University ADR药品质量问题(伪劣药品) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用 正确认识药品的不良反应 5 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University ADR为药品属性 住院病人约5%-10%是由 于药品不良反应而入院 住院治疗期间10%-20%的 病人发生药品不良反应 据世界卫生组织统计： 药物不良反应引起的死亡 率为0.24-2.9。 6 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University A型(量变型异常): 是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测， 通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生 率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应 、继发反应等 特点： 1、常见（大于1%） 2、剂量相关 3、时间关系较明确 4、可重复性 5、在上市前常可发现 感冒药-嗜睡 阿司匹林- 胃肠道反应 药品不良反应的分类 9 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 注射用青霉素钠 -过敏性休克 药品不良反应的分类 B型（质变型异常）： v是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难 以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡 率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。 v特点： 1.罕见(1%) 2.非预期的 3.较严重 4.时间关系明确 10 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 己烯雌酚-阴道腺癌 药品不良反应的分类 C型： 一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关 系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期 用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清 ，尚在探讨之中。 特点： 1.背景发生率高 2.非特异性（指药物） 3.没有明确的时间关系 4.潜伏期较长 5.不可重现 6.机制不清 11 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 国外药品不良反应危害事件 沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上最悲惨的药源 性事件 -海豹肢畸形海豹肢畸形 12 欧洲等18个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 19221934，发发生在欧洲、美国的氨基比林致白细细胞 减少症，导导致近2000人死于多种感染； 19371938，发发生在美国的磺胺酏剂剂导导致尿毒症、肾肾 功能衰竭、中毒358人，死亡107人； 19601966，发发生在澳大利亚亚、英国的异丙基肾肾上腺 素气雾剂雾剂 导导致心律紊乱、心动过动过 速，死亡3,500人。 关注事件关注事件 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 近年来我国发生的药品不良事件 药物性耳聋 90年代统计 ，我国由于药物致聋、致哑儿童达 180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并 每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖 苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。 “千手观音”21位演员中18人因药致聋 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 文献统计显示，从19932005年，共有80余种 中药注射剂发生5550余起严重不良反应。 其中排名前10位的有：清开灵、鱼腥草、复方丹 参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、 脉络宁、刺五加。 中药注射剂的不良反应以高热、休克为主，来势 凶险，容易致命。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 开展ADR监测的益处 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 药物警戒工作背景 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 药物警戒的概念 1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概 念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视”、“守 卫”，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能 来自药物的危害。 2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义： 药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他 与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或 临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且 还与社会学相关。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议 (WHAl6.36),目的是为了加快药品不良反应的信息传播，重 申采取行动的必要。 1968年，WHO制定了国际药物监测合作计划，由各个国 家中心、WHO总部(日内瓦)和WHO国际药物监测合作中心(即 瑞典的乌普萨拉监测中心)组成，该计划旨在发展一个国际 适用的系统。 最初，在美、英、瑞典、澳大利亚、加拿大、新西兰等 10个已建立了国家药品不良反应报告制度的国家试点推行， 从此拉开了药物警戒的帷幕。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1968年国际药物监测 合作计划启动，世界上 越来越多的国家建立了 国家药物警戒中心，并 加入到此合作计划中。 我国于1998年3月正 式加入WHO国际药品监 测合作计划，成为第 68个成员国。 各个国家的药物警戒 中心把国内收集到的药 品不良反应报告提交到 世界卫生组织数据库， Vigibase数据库，由乌 普萨拉监测中心UMC对 这些报告进行分析和评 估，然后把药品不良反 应信号反馈给各国药物 警戒中心。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 从1968年到80年代中期，参加该计划的国家比较少，WHO的药品不良反应 数据库报告增长缓慢，但是从80年代后期，特别是90年代，随着越来越多的国 家开始关注药品安全，并加入该监测计划，报告数急剧增长。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 病例报告增长情况 我国药品不良反应报告现状 抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的47.6%，较2012年降低1.2个 百分点，报告比例已连续4年呈下降趋势。 心血管系统用药占化学药的10%，较2013年上升0.4个百分点，且连续 4年呈上升趋势。 25 至2013年，全国药 品不良反应监测网络累 计收到药品不良反应/ 事件报告表近660万份 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 我国现行的药品不良反应监测法律体系 法律 法规 规章 包括 三个层次 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1. 法律层次 1984年，我国第一部中华人民共和国药品管理法 第48条规定“药品生产企业、药品经营企业和医疗单位， 应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品的质量、 疗效和不良反应。医疗单位发现药品中毒事故，必须及时 向当地卫生行政部门报告。” Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1. 法律层次 2001年药品管理法第71条规定，我国实行药品 不良反应报告制度，并且明确和细化了药品生产企业、经 营企业以及使用单位在不良反应报告中的责任和义务，规 定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限 。 第38条规定及第42条规定，禁止进口疗效不确定、不 良反应大或者其他危害人体健康的药品，对于已经批准生 产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。 发现可能与用药有关的严重 不良反应必须及时向当地省 级药监部门和卫生部门报告 对已确认的严重ADR，国 家或省级药监部门可采 取停止生产、销售、使 用的紧急控制措施，并 在5日内组织鉴定，结论 作出之日起15日内依法 进行行政处理 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 2. 法规层次 药品管理法实施条例是对药品管理法原则性 规定的细化。 其中第41条针对上市药品再评价的不同结果明确了相 应的处理措施。（国务院药监部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根 据药品再评价结果，可采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对 不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件） Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 3. 规章层次 在药品的研制、生产、流通及使用等各个环节，国家 药品监督管理部门针对不良反应监测制定了相应的规章制 度。 （1）药物临床试验质量管理规范中分别要求研究者、 申办者、监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记 录、研究和报告,在总结报告中应有临床不良事件的统计分 析,对严重不良事件应详细描述。 （2）药品注册管理办法43条、44条、67条、68条分别 对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段、新药监测阶 段、生产、经营、使用阶段出现不良反应时应采取的措施 进行了规定。并加大了对于不良反应大、严重危害公众健 康药品的处罚措施。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University （3）药品生产质量管理规范第25条规定，质量受权人 的主要职责包括参与企业质量体系建立、内部自检、外部 质量审计、验证及药品不良反应报告、产品召回等质量管 理活动；第269条、270条规定，应当建立药品不良反应报 告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管 理；应当主动收集药品不良反应，并作详细记录、评价、 调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University （4）药品经营质量管理规范规定了药品批发企业、零 售连锁企业及零售药店的不良反应监测职责。 （5）药品说明书和标签管理规定第14条，药品说明书 应充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。 生产企业未将不良反应在说明书中充分说明的，由此引起 的不良后果由该生产企业承担。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University （6）药品召回管理办法第12条，药品安全隐患调查的 内容包括已发生药品不良事件的种类、范围及原因。第35 条，企业未建立药品不良反应监测系统的应予以警告并责 令限期整改；逾期未改的将处以罚款。 （7）医疗机构药事管理暂行规定第17、18条规定，临 床药师要协助临床医师做好新药上市后临床观察，收集、 整理、分析、反馈药物安全信息；医务人员如发现可能与 用药有关的严重不良反应,在做好观察与记录的同时,应及 时报告本机构药学部门和医疗管理部门,并按规定上报药品 监督部门和卫生行政部门。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University （8）药品不良反应报告和监测管理办法规范了我国 药品不良反应的报告制度，进一步明确了生产企业自查 、自报药品不良反应的责任，同时进一步完善药品不良 反应监测机构和监测水平，是全面实施药品不良反应监 测的专门性规章。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 国家药品安全“十二五”规划 （四）提升药品安全监测预警水平 加强基层药品不良反应监测，健全重点监测与日常监 测相结合的监测机制，强化对药品不良反应和医疗器械不 良事件的评价与预警。 完善药品安全新闻发布制度，及时发布药品安全预警 信息。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 国家局发布2013年药品不良反应监测年度报告 国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件 报告131.7万余份。 其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告29.1万份 ，占同期报告总数的22.1 。 医疗机构依然是药品不良反应报告的主体，占报告的 78.4%、药品经营企业的报告占19.6%、药品生产企业的报 告占1.4 %、个人及其他来源的报告占0.6%。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 药品不良反应报告按照药品类别统计 化学药占81.3%、中药占17.3%、生物制品占1.4%。抗感染药报告数 量仍居首位，占化学药的47.6% 药品不良反应报告按照药品剂型统计 注射剂占58.7 %，口服制剂占37.3 %，其他制剂占4.0 %。注射剂的 比例再次出现上升，与2012年相比升高了2个百分点，口服制剂比例降 低0.8个百分点。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 抗感染药监测情况 2013年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是： 头孢菌素类 青霉素类 喹诺酮类、 抗结核病药 -内酰胺酶抑制药，与2012年基本一致。 严重报告数量排名前十位的品种为： 头孢曲松 左氧氟沙星 头孢哌酮舒巴坦、 青霉素G 头孢呋辛 头孢噻肟 克林霉素、 阿奇霉素 利福平 阿洛西林 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 中药注射剂监测情况 2013年中药注射剂严重ADR/事件报告前十位的药品为： 清开灵注射剂 参麦注射剂 丹参注射剂、 双黄连注射剂 香丹注射剂 血塞通注射剂、 脉络宁注射剂 舒血宁注射剂 生脉注射剂 黄芪注射液 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 基本药物监测情况 共收到国家基本药物的不良反应/事件报告53.0万例，其中严重报 告2.6万例，占4.9%。 化学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药，分别是: 左氧氟沙星 头孢曲松 头孢呋辛 青霉素 头孢唑林 中成药注射剂排名前五位的品种分别是： 清开灵注射液 参麦注射液 血塞通注射液 注射用血塞通（冻干） 丹参注射液； 中成药口服制剂排名前五位的品种分别是： 鼻炎康片 双黄连合剂 复方丹参片 六味地黄丸 黄连上清丸 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 报告基本要求 药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关 的不良反应，应通过国家药品不良反应监测信息网络报告； 不具备在线报告条件的，应通过纸质报表报所在地药品不良反 应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University FDA不良反应报告数量 1990年 83310； 1991年 83517； 1992年 117718； 1993年 136836； 1994年 148597； 1995年 154558； 1996年 189073； 1997年 228611； 1998年 232470； 1999年 258125； 2000年 245650； 2001年 286755。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 美国FDA数据 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 来自美国的报告 患者反应程度ADR发生率(%) 住院患者中发 生ADR者 严重 3.1 致死 0.19 因ADR住院 患者 严重3.6 致死 0.13 总计严重6.7 致死0.32 资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1994年，美国因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 前五位如下: 心脏病 743,460例 肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例 美国2002年统计,因ADR致死106,000例，是死因的第四位,住院 天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 美国ADR的特点 1.发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3% 2.类型: A型34%, B型66% 3.患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多 4.剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2% 5.上市时间: 以上市两年内新药发生率最高 6.致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31 天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。 7.致残性ADR: 永久性致残227例(19781997), A型9%, B型91% 8.危及生命的ADR: 846例(19771997),A型7%,B型93% 9.根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 美国药品不良反应监测系统 美国于1997年正式投入使用的不良事件报告系统，是FDA用于存储和 分析安全报告的电子化信息数据库。通过自愿上报系统和企业强制报告 系统收集的有关药品不良反应的报告都将进入不良事件报告系统。 通过电话、传真、网络和邮件形式提交 ADR报告。报告方法分三种:医务人员发现 问题可通过免费800电话传真或邮寄给FDA。 FDA鼓励消费者自愿报告给医生，再由医生 提交报告。患者也可拨打800电话自己报告。 对于疫苗患者、看护人、医生和其他健康 服务者都可通过VERSE表格自愿报告药物不良 反应事件。 强制报告分为严重的、意外的个体 报告，定期报告和特殊报告三种类型。 美国法律规定，药品生产商、包装商及 医疗器械的生产商、分销商和使用者等 都必须报告药品不良反应。 自愿报告系统企业强制报告系统 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1975年欧洲专利药品委员会成立，承担欧共体药物警戒的职责。 1993年10月29日欧洲药品评价局成立，总部设在伦敦。其目标之一 是为患者、医务人员正确地使用药品提供更完善的信息，以促进公众 健康。下设多个工作组，CPMP药物监测工作组即是其中之一。主要目 的是为各成员国管理机构与EMEA之间就药物监测提供交流平台，统一 评价标准，就药物监测方面的问题形成统一的原则和程序，制定药物 监测指导规范，统一术语。 此外，在欧盟还有两个重要的非政府组织，即：欧洲药物警戒研究 集团和国际药物警戒学会。 来自欧盟的报道 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 是欧盟药物警戒工作 的特色制度，目的是 向欧盟提供世界药品 安全信息，内容涉及 药物安全性总体评价 ，新发现的安全问题 风险利益评估等。 旨在找出