超敏反应正式课件

第八章 超敏反应 hypersensitivity 教学目的： 了解： 超敏反应的防治原则 理解： 1. 常见的各型超敏反应性疾病 2. 、型超敏反应的发生机理及特点 掌握： 1超敏反应的概念及分型 2I、IV型超敏反应的发生机理及特点 你们常常见到的过敏现象有哪些？ 鼻息肉扁桃腺炎 荨麻疹湿疹 结膜炎 哮 喘 血清病SLE 肉芽肿漆树毒素反应 超敏反应的概念和分型超敏反应的概念和分型 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 本章内容本章内容 概念：是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原 刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤 为主的特异性免疫应答。又称变态反应。容易发生超敏反 应的个体称为过敏体质。 本质：异常的或病理性的免疫应答 明显的症状 抗原抗原机体机体 隐匿性过程 抗原抗原已致敏机体 已致敏机体 初次应答再次应答 分型：根据超敏反应发生的速度、发病机 制和 临床特征将其分为四型： 型，即速发型超敏反应； 型，即细胞溶解型或细胞毒型 ； 型，免疫复合物型； 型，即迟发型超敏反应。 型由抗体介导，速度较快，可经血清被动转移； 型由T细胞介导，反应慢。可经细胞被动转移。 超敏反应又叫变态反应(allergy)或过敏反 应(anaphylaxis); 引起超敏反应的抗原称变应原（allergen) 或过敏原（anaphylactogen)。 第一节 型超敏反应 也称速发型超敏反应 （immediate hypersensitivityimmediate hypersensitivity） 由IgE抗体介导的、肥大 细胞及嗜碱性粒细胞参 与的，在再次接触抗原 的数分钟之内就发生的 超敏反应。 在四型超敏反应中发生 最快，故又称速发型超 敏反应。 一、概念 重点内容 型超敏反应的特点 1、主要由IgE介导 2、发生快，消退快。几秒几十分钟内出现症状 3、以生理功能紊乱为主，无明显组织损伤 4、有明显个体差异和遗传背景 5、对组织的损伤是可逆的，一般来讲没有器质上的损伤。 （1）变应原（allergen) 吸入性变应原:花粉、尘螨、真菌孢子和动物皮屑等变应 原 过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反应 食物变应原:进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏 性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。 药物:以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素、普 鲁卡因等也可引起 其他：动物免疫血清、病原微生物及其代谢产物、石油、 橡胶、化纤、塑料制品等。工业三废及职业性超敏反应性 疾病。 途径:呼吸道、消化道、注射、皮肤接触等。 二、参与型超敏反应的物质 重难点内容 IgEIgE具有具有同种组织细胞的亲嗜性，其，其Fc 段能与同种肥大细胞和嗜碱性粒细胞能与同种肥大细胞和嗜碱性粒细胞 膜上的膜上的FceR结合。结合。 Question:What factors regulate IgE production? IgE （亲细胞抗体，主要由鼻咽部、 扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层 淋巴组织中的B细胞产生， IL-4等细胞 因子可诱导，IL-12是抑制剂） （2 2）抗体抗体（IgEIgE） 遗传因素：家族易感性遗传因素：家族易感性 Th2Th2细胞细胞 CD40CD40和和CD40LCD40L 细胞因子细胞因子:IL-4:IL-4 IgE合成的调节: CD40/CD40L 高亲和力的IgE Fc受体， 主 要分布于肥大细胞和嗜 碱性粒细胞上。 桥联反应: 当变应原使膜 上相 邻的两个 FcR 桥 联时, 可引起一系列生化 反应，释放出生物活性介 质，导致型超敏反应。 IgE Fc受体: FcR 脱颗粒 IgE FceRI 变应原 超敏反应 肥大细胞，嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞是肥大细胞，嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞是IgEIgE相关过敏反应的重相关过敏反应的重 要效应细胞；要效应细胞； 肥大细胞和嗜碱性粒细胞（表面具有高亲和性IgE的Fc受体 ，胞质内 含有类似的嗜碱性颗粒，被激活后可释放生物活性介质 ） I型超敏反应的负反馈调节 嗜酸性粒细胞 作用机制： 1、直接吞噬、破坏细胞脱出的颗粒 2、释放组胺酶灭活组胺 3、释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯 4、释放磷脂酶D灭活PAF（血小板活化因子） （3）参与型超敏反应的细胞 （4）参与型过敏反应的介质 1、白三烯： 使支气管平滑肌强烈而持久的收缩，支气管哮喘的主要生物活性介质； 增高毛细血管通透性； 促进黏膜分泌。 2、前列腺素： PG2使支气管平滑肌收缩； 前列腺素调节某些介质的释放； 高浓度抑制组胺释放，低浓度促进组胺释放。 3、血小板活化因子： 使血小板活化聚集，使直释放组胺、5羟色胺等血管活性物质； 增高毛细血管通透性。 参与型过敏反应的介质 4. 组胺 在周边部分，组胺主要储存在肥大细胞,嗜碱粒细胞和肠嗜 铬细胞,可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到 血管平滑肌上的接受器(H1R)导致血管扩张因而产生局部水肿 ，组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困 难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳(tachycardia)等 多项生理反应。 5.嗜酸性粒细胞趋化因子 6. 细胞因子 肥大细胞释放的：TNF、IL-16、CSF等。 T细胞分泌的： TH1： IL-2、INF-、LT等。 TH2： IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-10等。 IL-4释放 过多，导致IgE产生失控。 三、发生机制 （1）致敏阶段 (sensitization phase) 指自抗原进入机体后， 诱导机体产生IgE并结 合到靶细胞上的过程。 （2）发敏阶段(effect phase) 再次进入的相同抗原 与已经结合在靶细胞 上的IgE发生特异反 应的过程。 速发相反应(acute reactions) 晚期相反应（late phase reactions） 慢性过敏性炎症反应(chronic allergic inflammation) 致 敏 阶 段 发 敏 阶 段 型超敏反应的发生机制 （3）效应阶段释放多种生物活性介质 引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛 ，腺体分泌增加。 动画演示 型超敏反应发生机制 1、过敏性休克 最迅速，最严重-甚至导致死亡 药物过敏性休克 以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素 、普鲁卡因等也可引起 注意：提高青霉素质量，现用现配 血清过敏性休克 如再次使用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉 抗毒素进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克。 2、呼吸道过敏反应：过敏性哮喘、过敏性鼻炎 3、消化道过敏反应：过敏性胃肠炎 4、皮肤过敏反应：荨麻疹、湿疹 四 常见的型超敏反应性疾病 过敏性鼻炎 哮 喘 荨麻疹、湿疹 消化道 上吐下泻等 第二节 型超敏反应 又称细胞溶解型又称细胞溶解型( (cytolyticcytolytic type) type) 或细胞毒型或细胞毒型( (cytotoxiccytotoxic type) type) 超敏反应超敏反应 （一）概念 IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在 补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起以细胞溶解 或组织损伤为主的病理性免疫反应。 （二）特点 有补体参与，以细胞毒型为主，杀伤引起细胞不可逆 损伤。 1、抗原 靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和 被抗 原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞。吸附到细胞 上的外来抗原或半抗原 机体细胞上固有的抗原成分：同种异型抗原（ABC血 型抗原、RH抗原、HLA抗原）；自身抗原；异嗜性抗 原 （三）型超敏反应的主要参与因素 表面抗原类别： 正常存在于血细胞表面的同种异型抗原 ， 如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原 外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原，如链 球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的共同 抗原 感染和理化因素所致改变的自身抗原 结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗原-抗体复 合物。 2、抗体 主要是IgG（IgG1、IgG2或IgG3）和IgM，少 数为IgA 3、单核-吞噬细胞、NK细胞 4、补体 （四）型超敏反应的发生机制 同种异型抗原 异嗜性抗原 自身抗原 外来抗原或半抗原 Type II hypersensitivity induced by Type II hypersensitivity induced by exogenous agentsexogenous agents 型超敏反应造成细胞损伤的机制 五 临床常见的II型超敏反应性疾病 （1）输血反应 多发生于ABO血型不符的输血 （ IgM）。 （2）新生儿溶血症 可因母子间ABO、Rh等血型不 符引起。 某产妇27岁，血型RH-，产下的RH+女婴浑身多处瘀斑 ，2天后死亡。诊断死于新生儿溶血症。 新生儿溶血症 母婴Rh血型不合 ABO血型不合 预防:初产妇可于产后72小时内注射抗Rh免疫球蛋白。 （3）药物过敏性血细胞减少症 半抗原型药物过敏性血细胞减少症 膜抗原改变型自身免疫性溶血性贫血 （4 ）交叉抗原引起的疾病 抗膜性肾小球肾炎（肾毒性) 溶血性 链球菌肾小球基底膜 风湿病 A族溶血性链球菌M蛋白 心肌细胞 （5）甲状腺功能亢进 又称Graves病。 是一种特殊的II型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应 。 由抗甲状腺刺激素（TSH）受体的自身抗体引起的疾 病。 甲状腺功能亢进症Graves病: 抗体刺激型超敏反应 病人血清中含有一种自身抗体（IgG类）， 作用类似于甲状腺刺激激素（ TSH ），引起甲亢。 第三节 型超敏反应 又称免疫复合物型（又称免疫复合物型（immune complex typeimmune complex type ） 或血管炎型超敏反应或血管炎型超敏反应 病例分析 某男8岁，因患白喉大量注射动物免疫血清，1-2 周后局部红肿、淋巴结肿大、皮肤出现皮疹、发 痒、面部及眼睑浮肿、关节疼痛、肾小球肾炎、 尿中出现蛋白。 为什么？ 由中分子可溶性免疫复合物沉积于局部或全身 毛细血管基底膜后，通过激活补体并在血小板 、嗜碱性、中性粒细胞参与作用下，引起的以 充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要 特征的炎症反应和组织损伤。 免疫复合物型（immune complex type) 血管炎型(vasculitic type) （一）概念 由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛 细血管基底膜后，通过激活补体，并在血小板、中 性粒细胞以及其他细胞参与下，引起的以充血水肿 、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反 应和组织损伤。 1、抗原（按来源分） 内源性抗原：肿瘤抗原等 外源性抗原：病原微生物、寄生虫、异种血清等 2、抗体 主要是IgG和IgM类，还可以是IgA （二）型超敏反应的参与因素 ( (三三) ) 免疫复合物（免疫复合物（ICIC）形成和沉积的条）形成和沉积的条 件件 抗原物质持续性存在抗原物质持续性存在必要条件必要条件 免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的分子量）的分子量 不溶性大分子不溶性大分子ICIC：易被单核吞噬细胞吞噬清除：易被单核吞噬细胞吞噬清除 可溶性小分子可溶性小分子ICIC：易被肾小球滤过清除：易被肾小球滤过清除 中等大小的中等大小的ICIC：19S19S，不易清除，易发生沉积，不易清除，易发生沉积 抗原抗体的比例抗原抗体的比例 抗原高度过剩：形成微分子抗原高度过剩：形成微分子ICIC； 抗原略多于抗体：易形成中等大小的抗原略多于抗体：易形成中等大小的ICIC（19S19S） 抗原抗体比例合适时：形成大分子抗原抗体比例合适时：形成大分子ICIC 抗原抗体的理化特性：结合价，带电性等抗原抗体的理化特性：结合价，带电性等 组织学结构和血液动力学因素：如血流缓慢的血组织学结构和血液动力学因素：如血流缓慢的血 管分叉处易沉积管分叉处易沉积ICIC 机体清除机体清除ICIC的能力：补体和吞噬细胞的能力：补体和吞噬细胞 1）组成 机械屏障： 由滤过膜的三层组织各种孔、裂构成。 静电屏障： 由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。 2）滤过屏障的通透性特征 机械屏障决定了溶质分子的半径不同，通透性不同： 静电屏障决定了溶质分子所带电荷的不同，通透性不 同 1.维持血液渗透压：1白蛋白产生的渗透压相当于20ml液体血浆或 40ml全血。2025的白蛋白是高渗溶液，能调节由于胶体渗透压 紊乱而引起的机能障碍，如水肿、腹水等。白蛋白与色素结合，防止 色素沉淀于组织细胞中。 2.营养供给：组织蛋白和血浆蛋白可相互转化在氮代谢障碍时，白蛋 白可作为机体内的氮源，为组织提供营养。 3.抗休克作用：能增加血液的有效循环量，对创伤、手术或烧伤所引 起的休克有明显疗效。白蛋白还可促进肝细胞的修复和再生。 4.运输和解毒作用：白蛋白可通过巯基与汞、铜等重金属离子可逆性 结合，运送至排毒器官，而达到解毒作用。 急性肾小管坏死时，肾小管上 皮细胞坏死、基底膜破坏，原 尿返流到肾间质，发生间质性 水肿，又进一步压迫肾小管肾 小球，使肾小球滤过率下降。 （四） 型超敏反应发生过程 型超敏反应, Step-1 血液形成大量的可血液形成大量的可 溶性抗原溶性抗原- -抗体复合抗体复合 物，不能被巨噬细物，不能被巨噬细 胞完全清除胞完全清除 抗原抗原- -抗体复合物沉抗体复合物沉 积于毛细血管的内积于毛细血管的内 皮细胞与基底膜之皮细胞与基底膜之 间。间。 型超敏反应, Step-2 型超敏反应型超敏反应, Step-3 , Step-3 沉积的沉积的ICIC通过经典途径通过经典途径 激活补体，产生过敏毒激活补体，产生过敏毒 素和具有趋化效应的活素和具有趋化效应的活 性片段；趋化至局部的性片段；趋化至局部的 肥大细胞、嗜碱性粒细肥大细胞、嗜碱性粒细 胞释放活性介质，导致胞释放活性介质，导致 血管通透性增加血管通透性增加 型超敏反应型超敏反应, Step-4, Step-4 吸引白细胞浸润吸引白细胞浸润 和聚集：中性粒和聚集：中性粒 细胞和单核细胞和单核/ /巨噬巨噬 细胞细胞 IIIIII型超敏反应型超敏反应, Step-5, Step-5 白细胞释放多种活性白细胞释放多种活性 物质，造成炎症。最物质，造成炎症。最 终导致组织损伤与出终导致组织损伤与出 血。血。 活化血小板：释放活活化血小板：释放活 性胺类性胺类 （五）（五）ICIC致病的机制致病的机制 六 常见的III型超敏反应性疾病 （一） 局部免疫复合物病 Arthus反应 是一种局部III型超敏反应 。 （二） 全身性免疫复合物病 血清病、链球菌感染后肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮 （三）过敏性休克样反应 与IgE无关。血流中大量的免疫复合物激活补体，产生C3a和C5a，导致嗜 碱性粒细胞和肥大细胞释放大量血管活性胺类。 如：大剂量青霉素治疗梅毒等疾病，梅毒裂解后释放大量可溶性抗原与 相应抗体形成大量免疫复合物。 1.Arthus反应 马血清 家兔 2.人类局部免疫复合物病 （1）胰岛素 糖尿病人 局部出现红肿。 （2）过敏性肺炎 皮下多次注射 局部多次注射 局部红肿、出 血及坏死。 局部免疫复合物病 Arthus反应: 即实验性局部型超敏反应，反复用 马血清免疫家兔，当再次注射马血清，注射局部就会 出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。 类Arthus反应：反复注射胰岛素 型超敏反应风团类Arthus反应 全身性免疫复合物病 血清病 大量动物免疫血清 某人 1-2周 局部红肿、淋巴结肿大、皮肤出 现皮疹、发痒、面部及眼睑浮肿、 关节疼痛、肾小球肾炎、 尿中出现蛋白 类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritisRheumatoid arthritis） 体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形 成IC，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直 、失去运动功能。 Systemic lupus Systemic lupus erythematosuserythematosus 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 第四节 型超敏反应 由致敏T淋巴细胞与相应抗原再次作用后，引起 的以单个核细胞浸润和细胞变性坏死为主要特征 的炎症损伤。 又称迟发型超敏反应。 （一）概念 重点内容 迟发型超敏反应（delayed type hypersensitiity） 又称为迟发型变态反应。 效应Th1细胞在释放细胞因子发挥免疫效应清除抗原的过 程中，大量活化的单核-吞噬细胞和淋巴细胞募集于抗原 所在部位，造成抗原所在部位以单个核细胞浸润为主的炎 症反应，此为迟发型超敏反应。即IV型超敏反应。 病例分析 高校新生入学后，以OT试验普查对结核病免疫力。 红肿硬节： 5mm，阳性 ? 5mm者为阳性反 应。 具体标准：510mm为阳性(+)，1120mm为 阳性(+)，20mm为阳性(+)，水疱或溃烂为 (+)或强阳性。 意义： 1)阳性反应：曾接种过卡介苗，人工免疫所 致；强阳性反应，表示体内有活动性结核病 ； 两年之内由阴转阳，或反应强度从原 10mm，且增加的幅度为6mm以 上者，表示新近有感染。 2)阴性反应：未受过结核感染；初次感 染后48周内；机体免疫反应受抑制呈假阴 性反应，如重症结核病、麻疹等；技术误差 或结核菌素效价不足。 麻风病人的肉芽肿 肉芽肿是由于致病因子（通常为微生物如分枝结核 杆菌等）持续存在于M内而又有能被清除灭活，而引 起的一种特征性炎症反应。偶尔抗原抗体复合物或非 免疫性物质如滑石粉等也可引起肉芽肿。 肉芽肿一般需2周才出现反应，4周时反应达到高峰 。在DTH反应晚期，活化M的细胞浆和细胞器均增加 。参与肉芽肿的活化M的组织形态学类似皮肤上皮细 胞，故称上皮样巨噬细胞，有时数个活化M融合成有 多个核的巨大细胞。若这些细胞在抗原如分枝杆菌四 周融合包绕，则出现明显可触及的炎症性结节，此即 肉芽肿。 Contact dermatitisContact dermatitis（接触性皮炎）（接触性皮炎） vsvs tuberculin reaction(tuberculin reaction(结核菌素反应）结核菌素反应） 2 接触性皮炎 Contact dermatitis Contact dermatitis （接触性皮炎（接触性皮炎 ）reaction to leatherreaction to leather Contact dermatitis （接触性皮炎） reaction to mango sap 接触橡胶、皮革后的皮肤炎症 临床实际情况是复杂的，常可见两型或三型反 应同存。因大多免疫应答体液免疫和细胞免疫均参 与，如移植排斥反应和结核杆菌感染时的发病机制 和组织损伤绝非由单独一型超敏反应所能解释，可 能以某一型为主或在疾病发展的不同阶段由不同型 超敏反应所主宰。第二点需强调的是一种抗原在不 同条件下可引起不同类型的超敏反应，典型的例子 是药物如青霉素。 四型超敏反应的比较 类类类类 型型参与反参与反应应应应的主要成分的主要成分发发发发 生生 机机 理理 型型 ( (速速发发发发型型) ) IgEIgE（少数（少数为为为为IgG4IgG4） 肥大肥大细细细细胞胞 嗜碱粒嗜碱粒细细细细胞胞 嗜酸粒嗜酸粒细细细细胞胞 变应变应变应变应 原与肥大原与肥大细细细细胞、嗜碱粒胞、嗜碱粒细细细细胞表面胞表面 IgEIgE结结结结合，使合，使细细细细胞胞释释释释放活性介放活性介质质质质，引起，引起 毛毛细细细细血管血管扩张扩张扩张扩张 、通透性增加、平滑肌收、通透性增加、平滑肌收 缩缩缩缩、腺体分泌增、腺体分泌增强强。 型型 ( (细细细细胞毒型胞毒型) ) IgGIgG、IgMIgM；补补补补体体 巨噬巨噬细细细细胞；胞；NKNK细细细细胞胞 抗体与靶抗体与靶细细细细胞表面抗原胞表面抗原结结结结合，在合，在补补补补体、体、 吞噬吞噬细细细细胞和胞和NKNK细细细细胞参与下溶解靶胞参与下溶解靶细细细细胞胞 。 型型 ( (免疫复合免疫复合 物型物型) ) IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA； 补补补补体；中性粒体；中性粒细细细细胞；胞； 肥大肥大细细细细胞；嗜碱粒胞；嗜碱粒细细细细 胞；血小板胞；血小板 中等大小的免疫复合物沉中等大小的免疫复合物沉积积积积于血管基底于血管基底 膜，激活膜，激活补补补补体，吸引中性粒体，吸