脂肪肝与动脉硬化课件

脂肪肝与动脉粥样硬化 主讲内容 l脂肪性肝病的基本概念 l脂肪性肝病的自然转归 lNAFLD与动脉硬化的关系 lNAFLD促进动脉硬化的机制 脂肪肝的基本概念 肝 细 胞 脂 肪 变 性 脂 肪 性 肝 病 的 病 理 谱 脂肪肝的影像学分型与分级 相关临床事件 l在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态 l与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切 l健康体检人群肝功能异常的首要原因 l富裕地区慢性肝病的最常见的病因 l隐源性肝硬化的重要前期病变 l隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高 l中重度脂肪肝移植后极易发生原发性肝脏无功 能 独立性疾病 l病理学现象影像学发现临床综合征独立性 疾病？ l脂肪性肝病（fatty liver disease)，简称脂肪肝， 是一种病变主体在肝小叶，以肝细胞大泡性脂肪 变为特征的临床病理综合征。 l脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多，但以中 性脂肪-TG增多为主。 l根据病因，FLD分为酒精性和非酒精性脂肪性肝 病两大类。 l丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝细胞脂肪变以及类 脂质沉积病一般不列入FLD的范畴。 NAFLD的概念 l非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一种肝组织学改变与 酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临 床病理综合征。 l胰岛素抵抗和遗传易感性与NAFLD的发病 关系密切。 lNAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis) 、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化三种主 要类型。 NAFLD的分类 l根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类， 前者与IR和遗传易感性有关，后者则由药物、毒 物、感染或其他可识别的外源性因素所致。 l当前NAFLD的发病率不断增高，并从营养不良 性向热量过剩性脂肪肝转变，药物及中毒性脂肪 肝仅占5%。 l大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表 现，至今仍有20NAFLD病因不明(隐源性)。 国外流行现状 lALD为欧美肝病残疾和死亡的主要病因，大约 58%的嗜酒者有脂肪肝，其中40合并AH，但 近年来其危害有减轻趋势。 l发达国家成人NAFLD检出率为1733(均数 20%)， 肥胖综合征与其高发有关。NASH检出 率217(平均3%)。 l某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高 不明原 因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖症（66、19）、2型糖尿 病（33 45）及高TG血症患者。 l29 肝活检证实的NASH（n=144)以及16.4% B超 证实的NAFLD患者体重、血脂、血糖正常。可 能与遗传易感性、内脏脂肪积聚、体格性消瘦/代谢性肥胖有关。 肥胖、嗜酒与脂肪肝 Bellentani S et al.Ann Intern Med 2000;132:112-7 l方法：抽查257名成人，其中67名对照，66名肥 胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。 l结果：嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照 组，肥胖+嗜酒组脂肪肝高达94.5%。与对照组 相比，脂肪肝危险性在嗜酒组增高2.8倍，肥胖组 增高4.6倍，并存组增高5.8倍。 在嗜酒组，肥 胖使脂肪肝危险性增加2倍；而肥胖组嗜酒仅使 脂肪肝危险性增加1.3倍。 l结论：肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切 。 1995至2002年宝钢队列人群脂肪肝和ALT 异常的变化趋势（平均每次检查15000职工） 年龄与脂肪肝患病率改变的关系 脂肪肝的患病率与危险因素 范建高,等.中华肝脏病杂志,2005,13:83-88；J Hepatol 2005,43:508-14 l年龄性别调整后，上海市成人脂肪肝患 病率为17.29%，其中NAFLD占88.78%， 而酒精性脂肪肝只占4.53%。 l肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪 肝的关系更为密切。肥胖但无过量饮酒 者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖 者的3.2倍(95%CI 1.0-10.1)。 Prevalence of fatty liver after adjustment Prevalence of fatty liver after adjustment by age and sexby age and sex Influence of age and sex on prevalenceInfluence of age and sex on prevalence NAFL88.8% AFL 4.53% Suspected AFL 6.7% Etiological constituents of fatty liverEtiological constituents of fatty liver 1:NAFL,2:AFL,3:suspected AFL 脂肪性肝病的自然转归 脂肪肝的自然史 l局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性 脂肪肝往往有临床危害。 l急性脂肪肝病情重，死亡率高达60；慢性脂 肪肝中酒精性比非酒精性预后差。 l肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但 并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展 ，并影响其对干扰素的治疗效果。 l脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝 硬化，可发生肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝 复发。 单纯性脂肪肝与肝硬化 l方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝 ，其中非酒精性170例、酒精性247例， 分别随访19.9年和12.8年。 l结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6)发生 肝硬化，酒精性脂肪肝组有54例（22% ）发生肝硬化。 l结论：单纯性非酒精性脂肪肝为相对良 性肝病，很少发生肝硬化。 NAFLD与肝硬化 lMatteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3% 发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化 的概率分别为15%和25%。 lFassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示 ，NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/ 年，约为丙型肝炎的一半。 lFarrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的 NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病 ，然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10- 20%。 影响NAFLD预后的主要因素 lDam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不 同，单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪 变程度与其远期预后无关。 l然而，众多研究研究显示NAFLD患者远 期死亡率显著高于同期年龄和性别配对 的普通成人。 lNAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁 ，50岁以上者缩短10岁。 影响NAFLD寿命的因素 l方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/- 5.4年，98例患者再次肝活检。 l结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11 例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心脏病2例 ，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞 、外周血管疾病、血管炎各1例。 l结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死 亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性 肝炎患者。 影响NAFLD的寿命的因素 l方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4 年，累计3192人年，其中男性231例，入选时 平均49岁，8例有肝硬化。 l结果：13例新发肝硬化，13例出现肝病并发症 ，1例肝移植；91例新发糖尿病、96例新发血 脂紊乱、94例新发高血压。 l结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15 例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉 夹层血肿各1例。 l如将入选时肝硬化者剔除则仅2例死于肝病。 整组病例死亡率随着血糖水平增高而增加。 糖尿病合并NAFLD患者死因分析 lYounssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比， 44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)显著增加。 lMarchesini2005等发现，糖尿病和心血管疾病住 院患者肝活检脂肪性肝炎、肝纤维化检出率并不 低于肝病病区。 l老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖 尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所 隐盖。 lSasaki1989等对1939例糖尿病随访9年，发现血 管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病 16%，肾病13%，而肝病仅为6%。 影响NAFLD预后的主要因素 lNAFLD 10-20%NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病 相关死亡（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发） lNAFLD很少需要肝移植（2%），10年内肝硬化和 肝病相关死亡分别为20和3。 lNASH5年和10年生存率分别为67和59，而同 期对照ASH分别为38和15。 lNAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死 亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、 动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主 要见于NASH患者。 脂肪肝与动脉硬化的关系 脂肪肝与动脉硬化关系密切 范建高,等.中华预防医学杂志,1998,32:189; World J Gastroenterol 2003,9:1106-10 l与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性 脂肪肝而非酒精性脂肪肝。 l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许 多共同的危险因素。 l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心 病关系密切，且不受年龄、性别、BMI 、吸烟和少量饮酒的影响。 脂肪肝为动脉硬化的危险因素 Volzke H, et al. World J Gastroenterol 2005;11:1848-53 l方法：随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人， 利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。 l结果：脂肪肝患病率29.9%，在45岁以上成人 中脂肪肝与动脉硬化呈正相关，但此关系在去 除冠心病的危险因素后不再存在。 l结果：脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著高于对 照组；在调整危险因素后，脂肪肝与颈动脉斑 块之间仍存在相关性，NAFLD患者尤其明显。 脂肪肝为动脉硬化的危险因素 Brea A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1045-50 l方法：对40例NAFLD进行1：1配对研究，利用 超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。 l结果：脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率高于对 照组（50% vs 25%），伴IMT显著增加。 l结果：多因素分析显示年老、脂肪肝和血清铁 增高为IMT增加的独立危险因素。在腰围正常 者，脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组。 l结果：性别年龄调整后，IMT增高次序为无FL 和无MS组NASH单纯性脂 肪肝对照人群。 lIR既可作为初次打击又可作为二次打击参与 NAFLD的发生和发展。 细胞因子（TNF- ) NAFLDNAFLD的发病机制的发病机制 二次打击学说二次打击学说 脂肪肝与MS和动脉硬化 l对于热量过剩的个体，作为内脏脂肪沉积重要 伴同现象的脂肪肝，对MS及其相关事件的影 响可能比内脏脂肪沉积本身更为重要。 l脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的 价值可能高于BMI和腰围。 l脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和（或 ）加剧IR，促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发 生和发展。 l事实上，肝病对IR的影响并非脂肪性肝病的“ 专利”，肝源性糖尿病的概念早已广为人知。 l脂肪变的肝细胞生物学特性发生改变（成脂性 改变、原有肝细胞功能减退），可能有助于动 脉硬化的发生。 NAFLD的治疗目标 鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖 尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发 肝硬化的患者。为此， l首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和 血管事件； l次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和 胆结石的发生； l附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展， 减少肝硬化的发生。 NAFLD的治疗措施 l健康宣教提高对疾病的认识，改变不良 的生活方式； l控制体重/减少腰围、改善胰岛素抵抗、 降低血糖和血压、调整血脂； l减少或避免“二次打击”，必要时使用保 肝药物防治脂肪性肝炎。 联系:上海市第一人民医院 消化内科/脂肪肝诊治中心 200080 Tel:021-632400903141,3142,4041 E-mail: 胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑 l并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在 疾病的早期此种现象尤其明显。 l胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝 内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪 肝那么好。 l对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的 NAFLD个体，亦可存在IR，但其IR从何而来。 l瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝 内炎症和纤维化。 l乙硫胺酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类模型并不存在IR现象。 l高脂饮食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期并不存在IR，并且肝脏IR早于外周 IR。 胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑 l并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在疾病的早期此种现象尤其明显。 l胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪 肝那么好。 l对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的NAFLD个体，亦可存在IR，但其IR从何而来。 l瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明 显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝内炎症和纤 维化。 l乙硫胺酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类 模型并不存在IR现象，临床上确实也一定存在 无IR的NAFLD个体。 l高脂饮食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期 并不存在IR，并且肝脏IR早于外周IR而出现。 为什么? 脂肪肝与胰岛素抵抗和代谢综 合征关系的实验研究 l1997-1999国家自然科学基金 l1999-2001国家自然科学基金 l2000-2002上海市青年科技启明星计划 l2002-2005市青年科技启明星跟踪计划 l1999-2005上海市卫生局科研基金 主要结果 l单纯高脂饮食可复制普通大鼠肥胖、高 脂血症和脂肪性肝炎并肝纤维化模型， 但即使造模48周亦无肝硬化发生。 l高脂饮食大鼠脂肪肝早于外周胰岛素抵 抗而出现，但胰岛素抵抗可加剧肝脏组 织学损伤。 主要结果 l单纯高脂饮食通过影响NAFLD大鼠肝脏基 因的表达，进而引起一系列肝组织学改变。 l在高脂饮食NAFLD大鼠模型中，成脂和代 谢酶基因的表达上调，导致肝细胞脂肪蓄积 ；脂肪变的肝细胞出现脂肪特异性相关因子 的表达，提示肝脏发生了成脂性改变。 主要结果肝脏成脂性改变诱导IR？ lNAFLD大鼠出现高瘦素血症和瘦素抵抗，使瘦 素