系统性红斑狼疮诊治（重庆200612）课件

系统性红斑狼疮的 诊断及治疗 北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国 概述 临床特点 诊断 治疗 概 念 系统性红斑狼疮是一种多系统受累的 全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂。 * 血清中有多种自身抗体。 * 发病同性别、年龄、种族有关 * 患病率为1270/10万人，男女之比 为1:913。生育期为发病高峰。 发病原因 、感染因素：细菌、病毒等 、自身免疫紊乱：Autoreactive, Treg 、环境因素：如紫外线、化学物质 、遗传因素： HLA-DR3, DR2 , 1, C2, C4 、性激素失调：雌孕激素失调 多因素自身免疫疾病 与SLE相关的环境因子 肯定有关的： 紫外线、感染（细菌，病毒） 很可能有关的： 化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂 (含芳香族胺) 、 其他芳香族胺 食 物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风） 含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物） 含L-刀豆素的（苜蓿，豆荚类） 精神因素：心理压力 可能有关的： 烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯， 石棉， 硅，免疫接种 系统性红斑狼疮的临床表现(1) 疲劳 发热 消瘦 关节炎 关节痛 皮肤损害 光过敏 黏膜损害 脱发 胸膜炎 肺损害 心包炎 症 状 发病时 (%) 病程中(%) 65 36 20 44 77 53 29 21 27 16 7 13 90 80 60 63 85 78 58 52 71 30 14 23 Toronto, 750 pats (Medicine, 1993 ) 雷诺现象 血小板减少 心肌炎 血管炎 肾损害 肾病综合征 中枢神经受损 胃肠道病变 胰腺炎 淋巴结肿大 肌炎 系统性红斑狼疮的临床表现(2) 症 状 发病时 (%) 病程中(%) 33 2 1 23 38 5 24 18 1 16 3 60 6 3 56 74 11 54 45 2 32 3 Toronto, 750 pats (Medicine, 1993 ) 早期不典型SLE的表现举例 1. 原因不明的反复发热 2. 反复发作的关节炎 3. 持续性和反复发作的胸膜炎/心包炎 4. 原因不明的肺炎 5. 不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象 6. 不明原因的蛋白尿 7. 血小板减少性紫癜或溶血性贫血 8. 不明原因的肝炎 9. 反复自然流产或深静脉血栓形成 SLE 概述 临床特点 诊断 治疗 抗核抗体的分类 1. 抗DNA抗体 抗双链DNA (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋DNA (z-DNA) 抗体 2. 抗组蛋白抗体 总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4 3. 抗非组 蛋白抗体 抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA 、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、 RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。 抗着丝点抗体(ACA) 4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U1nRNP、Nor-90抗体 。 5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。 系统性红斑狼疮的自身抗体 抗 体 敏感性 (%) 特异性 (%) 抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 抗Sm抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 U1RNP抗体 SS-A 抗体 SS-B 抗体 抗心磷脂抗体 类风湿因子 PCNA抗体 组蛋白抗体 核蛋白抗体 80 95 99 94 92 87-94 70 40 75 30 95 50 50 99 70 25 78 85 50 25-35 15 20-40 25 5 30-80 58 ANA：均质型 EUROIMMUN 抗核抗体 ANA：斑点型 ANA：核膜型 SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997) 1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞0.5g/d, 或（+）以上 2. 管型: 红细胞、颗粒或混合管型。 狼疮肾炎 (Tan, 1982) SLE的脏器受累诊断标准(3) 受累脏器 诊断标准 难治性 临床狼疮肾炎 (Strober等) 有以下任一项者： 1. 肾活检近半年内有85%以上的肾小球受累 2. 对泼尼松(0.5mg/(kg.d)或并用细胞毒药物 治疗3个月以上无效，持续尿白尿(2.5g/d) 或血肌酐增高，或当泼尼松量降至50%的小球受累） 活动性病变：弥漫性节段性增殖性LN 活动性病变：弥漫性球性增殖性LN 活动性慢性病变：弥漫性节段性增殖性硬化性LN 活动性慢性病变：弥漫性球性增殖性硬化性LN 慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性节段性硬化性LN 慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性球性硬化性LN V型膜性 球性或节段性上皮下免疫复合物沉积的光镜、及免疫荧光或电镜表现，伴 或不伴系膜改变。V型LN可合并于III型或IV型LN，应予分别诊断；V型LN可 有严重的硬化表现。 VI型晚期硬化性 90%的小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变 Neuropsychiatric SLE (NPSLE) syndromes 1. Guillain-Barre 2. Aseptic meningitis 3. Autonomic disorder 4. Cerebrovascular disease 5. Demyelinating syndrome 6. Headache 7. Mononeuropathy 8. Movement disorder(chorea) 9. Myasthenia gravis 10. Myelopathy Lupus 2003, 12:872 11. Neuropathy, cranial 12. Plexopathy 13. Polyneuropathy 14. Seizure disorders 15. Acute confusional state 16. Anxiety disorder 17. Cognitive dysfunction 18. Mood disorders 19. Psychosis 皮肤型红斑狼疮的诊断标准 1. 慢性皮肤红斑狼疮的病理证据： 持续局部红斑；黏附性瘢痕；毛囊栓； 毛细胞血管扩张；萎缩 2. 亚急性皮肤红斑狼疮的病理证据： 有鳞屑丘疹性或非瘢痕性皮损 3. 深在型狼疮（狼疮性脂膜炎）： * 狼疮性荨麻疹或口腔溃疡或光过敏性颊部皮疹， * 病理检查有炎症和免疫荧光有免疫性沉积物， * 并排除白塞病、结节红斑、大疱性天疱疹和多形性光疹 4. 不满足ACR的SLE诊断标准 第4项加前三项中任一项可确诊 盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus) 慢性皮肤型红斑狼疮(chronic cutaneous lupus erythematosus, 1993) 诊断标准： 1、皮肤活检 2、达不到系统性红斑狼疮ACR诊断标准 老年SLE的临床特点 1. 起病多隐匿 2. 首发症状多为发热、乏力和体重下降等非特异 性症状 3. 面部蝶斑、肾脏和神经系统受累的发生率低 4. 肺部受累(如肺炎和间质纤维化)的发生率较高 5. 对糖皮质激素反应良好 抗磷脂综合征的诊断标准 (Alarcon-segovia等提出*) 1. 复发性自发性流产 2. 静脉血栓 3. 动脉闭塞 4. 下肢溃疡 5. 网状青斑 6. 溶血性贫血 7. 血小板减少 * 具备2项或2项以上的临床表现+高水平的抗磷脂抗体IgG 和IgM）可确诊。 * 若只有1项临床表现+高水平磷脂抗体，或2项以上临床表 现+低滴度抗磷脂抗体则为可能诊断 Preliminary criteria for the classification of Catastrophic APS (灾难性APS) (1) Evidence of involvement of 3 or more organs, systems, and/or tissues (2) Development of manifestations simultaneously or in less than 1 week (3) Confirmation by histopathology of small veassel occlusion (4) Laboratory confirmation of the presence of APL (5)Definite catastrophic APS: all 4 criteria (6)Probable catastrophic APS-any of the following: (a)All four criteria, except for only two organs, systems, and /or tissures involved (b) All four criteria, excepet for the absence of laboratory confirmation (c)Criteria (1), (2), and (4) (d) Criteria (1), (3), and (4) and the development of a third event (1-4 weeks) after presentation Ann Rheum Dis 2005, 64:1205 系统性红斑狼疮疾病活动性指数 (SLEDAI) 计分 临床表现计分 临床表现计分 临床表现计 分 临床表现 8 癫痫 8 脑血管意外 4 蛋白尿 2 心包炎 8 精神症状 8 血管炎 4 脓尿 2 低补体 8 器质性脑 病 4 关节炎 2 皮疹 2抗dsDNA抗 体增加 8 视力受损 4 肌炎 2 脱发 1 发热 8 颅神经异 常 4 管型尿 2 粘膜溃疡 1 血小板降 低 8 狼疮性头 痛 4 血尿 2 胸膜炎 1 白细胞减 少 Japan, 1985 系统性红斑狼疮的诊断思路 1. 临床表现及体征为主 多系统受累的全身表现 （发热等） 特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等） 2. 辅助检查为辅 自身抗体阳性（dsDNA抗体, AnuA抗体, Sm抗体) 补体，血象，尿常规等 3. 不典型系统性红斑狼疮 早期，隐匿型，UCTD, MCTD 4 . 重症系统性红斑狼疮 NPSLE, APS, 肝炎, 眼炎, 肺炎等 5. 正确运用诊断标准 概述 临床特点 诊断 治疗 系统性红斑狼疮的治疗原则 1、病人教育 2、早期治疗 3、联合治疗 4、方案及剂量个体化 系统性红斑狼疮的治疗方法 1、非甾体抗炎药 2、抗疟药 3、糖皮质激素 4、免疫抑制剂 5、免疫净化 6、疫苗/干细胞 7、基因治疗 8、中药治疗 9、其他 双氯芬酸、布洛芬、扶他林、奥湿克 羟氯喹、氯喹 强的松、氢化考的松、甲强龙 环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、 来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱 血浆置换、双重滤过法、免疫吸附法 外周血干细胞移植 Anti-CD20, CTLA4Ig等 达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白 SLE治疗的药物选择 发热 浆膜炎 关节炎 皮损 肌炎 肾炎 血管炎 神经精神症状 心肌炎 狼疮肺炎 血液系统 溶血性贫血 血小板减少 脾肿大 淋巴结肿大 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + NSAIDs 抗疟药 糖皮质激素 免疫抑制剂 + 有指征； 无指征； SLE治疗方案的选择 1. 氯喹/羟氯喹：0.25/0.2 Bid。适于轻症患者 2. 氯喹/羟氯喹+NSAID：轻症及有关节、肌肉 症状者 3. 激素：15-60mg, qd。渐减量。全身症状重， 但无脏器受损者。 4. 激素+免疫抑制剂： 强的松：15-60mg, qd。渐减量。 环磷酰胺：大剂量/小冲击(200-800mg,2-4周) 5. 新型免疫抑制剂： 骁悉 0.5g, Tid；爱若华 10-20mg, Bid 6. 免疫净化、细胞疫苗及干细胞移植 7. 试验治疗：多肽、单抗、细胞疫苗、DHEA SLE治疗中环磷酰胺的应用 NIH用法： 800-1200mg静滴，4周一次 6个月 100mg，口服，1次/日。 小冲击（mini-pulse） ： CTX 400 - 500mg 静脉点滴或注射 (1) 出血性膀胱炎很少发生（1%），而国外达5-10%。 (2) 致癌：不肯定。 (3) 恶心，脱发，白细胞减少。 每2周一次 3个月 每月一次 3个月 每2 3个月一次 6个月 小剂量冲击的疗效评价 研究者 期 刊时间方 式 结 论 Martin（43 例） Ann Rheum Dis1997 对照随访 27周症状明显改善。 Houssin (90例） A & R2002 随机，开放 ，对照 (ELNT) 肾炎的疗效与大剂量冲击无明 显差别。 Stojanovi（ 60例） Lupus2003 随机开放 治疗 NPSLE的效果优于仅用 激素和羟氯喹治疗。 本研究 （70例） 2005 回顾性 分析 可使患者的临床症状/试验室 指标明显改善。 大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400mg/次） Austin (1986) Boumpas （ 1992） Illei (2001) Danie (2002) Contrera (2005) Yee (2005) Houssia (2002) Martin（ 1997） 本研究 感染 352551.831.37738.511.43.684.29 死亡 91.7004.50 恶性肿瘤 051.73.850 白内障 27.6 性腺抑制 4527.66021.4327.06.808.75 CTX冲击治疗的不良反应比较 大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400g/次） Austin (1986) Boumpas （1992） Illei (2001) Danieli (2002) Contrera (2005) Yee (2005) Houssia (2002) Martin（ 1997） 本研究 恶心65 23.1 7.14 呕吐 550 腹泻120 WBC减少6.2107.711.42.334.29 PLT减低 02.86 CTX冲击治疗的不良反应比较 ? 骁悉（霉酚酸酯） 作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷形成， 而影响DNA的合成。 临床应用：SLE、狼疮性肾炎、 IgA肾病、器官移植 用 法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个 月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。 疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。 骁悉(1-1.5g/d) +甲强龙(1g/d) CTX （0.75-1g/m2）+甲强龙 骁悉对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。 不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。 免疫净化对难治性SLE 治疗作用的评价 1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明 显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋 白明显增高, 多种自身抗体阳性, 非晚期患 者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合免疫抑制剂治疗, 如CTX小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000 免疫净化对患者实验室指标的影响 单纯置换 双重置换 免疫吸附 ESR CRP r-球蛋白 IgG IgA IgM 下降百分比 T 细 胞 疫 苗 技 术 路 线 1X107细胞皮 下注射 限制性稀释、克隆自 身反应性T淋巴细胞 分离患者外周血 中的T淋巴细胞 8000rad 射线照射 Changes Of Clinical Manifestations After Vaccination Pat. manifestation SLEDAI score （before） SLEDAI score （after） 1 fever,fatigue,alopecia, arthritis 60 2 rash, Raynauds phenomenon 20 3 - 22 4 fatigue,oral ulcer 114 5 - 99 6 - 99 Changes Of SLEDAI Score After Vaccination T细胞疫苗治疗后临床指标变化 ANAAnti-ENA patients Pre-TCVW2W8W32-40Pre-TCVW2W8W32-40 WZZ1:1601:1601:401:80SSA+- LJH1:3201:1601:1601:160RNP+- Sm-+- HK1:3201:3201:3201:320RNP+- ZDW1:1601:401:801:80SSA+- RNP+- Sm+- YXF1:101:101:101:10SSA+- RNP+- Sm+- YZY1:3201:3201:3201:160RNP+- Sm+- T细胞疫苗治疗后临床指标变化 Other antibodies Patients Pre-TCVW2W8W32-40 WZZAHA+- LJH- NANANANA HK- ZDWAHA+- Anti-daDNA+- NANANANA YXFANCA+-+- RF+-+- NANANANA YZYRF+- NANANANA Promising biologic therapies T Cell Targets Anti-CD4 Anti-CD40 ligand CTLA4Ig (abatacept) B Cell Targets Anti-CD20 Anti-B7 Anti-BLyS TACI-Ig LJP 394(abetimus sodium) Cytokine Targets Anti-interferon- Anti-i