精美医学课件急性冠脉综合征（acs）的抗凝治疗低分子肝素（lmwh）的临床地位

急性冠脉综合征急性冠脉综合征 ( ( ACS)ACS)的抗凝治疗：的抗凝治疗： 低分子肝素（低分子肝素（LMWH)LMWH)的临床地位的临床地位 吕树铮教授吕树铮教授 首都医科大学北京安贞医院心内科首都医科大学北京安贞医院心内科 CLEXAN E e n o x a p a r i n s o d i u m 需探讨的问题 普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH: “克赛”- 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI 需探讨的问题 普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ? 抗凝药物的作用机理及应用 抗凝药物抗凝药物 普通肝素普通肝素 低分子量肝素低分子量肝素 关键的凝血因子： II凝血酶原 II a凝血酶 III组织凝血激酶，组织因子 XStuart- Prower 因子 Xa凝血酶原激酶 凝 血 系 统 的 激 活 最初的止血内源性凝血途径外源性凝血途径 受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+ 4. 分泌纤维蛋白 + 血细胞 1. 黏附 2. 活化 3. 聚集 Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 共同通路 Ca2+ LMWH UFH Key 表面损伤 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X X 肝素： l同质异型的物质 u属于粘多糖家族的多聚糖 u多糖链混合物 u分子量为 3000 - 45000 道尔顿 l1976年: 开始对肝素进行解聚 标准或未解聚肝素 平均分子量为12000 - 15000道尔顿 低分子肝素 平均分子量为5000道尔顿左右 分子量与抗凝活性： 抗凝活性 (u/ml) 糖单位数分子量抗 Xa 抗 II a 82,4001.30 无 123,6002.58 无 164,8001.60 无 185,4000.95 0.51 247,2001.30 1.21 只有分子量 18个糖单位（ 5,400 道尔顿）的链 才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。 抗Xa活性抗IIa活性 普通肝素 低分子肝素 1 1 1 2 - 4 普通肝素和 LMWH的抗Xa与抗IIa活性 : : : 药效学特点对比： 生物利用度 皮下注射吸收 半衰期 排除 普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素 低 : 25-30 % 缓慢 短 (IV 或 SC) : - 小时 混合 : 内皮和肾脏 剂量依赖 高 : 92 % 迅速而完全 延长 (SC) : 3 - 4 小时 肾脏为主 非剂量依赖 (固定剂量/kg) 无需调整 (1) SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993 皮下途径的低分子肝素的药代动力学特性极佳， 其半衰期较长，疗效可预见性强。无需像普通肝 素以aPPT调整剂量。 (1) WARKENTIN T.E. et al., Thrombocytmies induites par lhparine chez les patients traits par hparine non fractionne ou par HBPM, The New England Journal of Medicine. 1995 ; 332(20) : 1330-1335 普通肝素普通肝素 发生血小板减少症 : 即发和迟发 监测aPTT 及根据aPTT调整剂量 低分子肝素低分子肝素 极少发生迟发血小板减少症 (1) 无需监测aPTT 药效学特点对比 (续）： 普通肝素与低分子肝素：普通肝素与低分子肝素： 低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 低 小 抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用 普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大 Antman 1998 普通肝素的局限性普通肝素的局限性 l由于与血浆蛋白的结合和通过网 状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量) l不能抑制结合于血栓的凝血酶 l抗凝效果不确定，剂量响应差 l有天然抑制剂 (PF4) l需 aPTT 监测 l疗效反跳，停药后缺血事件增加 l血小板减少症 Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18 低分子肝素 较少结合于血浆蛋白和血管内皮细胞 -剂量响应更易预见 -非剂量依赖性的清除 -较少结合于血小板 -动物试验显示相同抗凝效果时伴随出血较少 低分子肝素的优势： 疗效方面： 比小剂量肝素抗凝效果更好 可以预计的临床效果 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 抗因子 Xa作用较抗凝血酶作用强。 安全性方面： 出血的风险减少 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对 最初的止血影响减少。 低分子肝素 vs. 普通肝素 l出血副作用发生率低 l较少发生血小板减少症-HIT l生物利用度高 l个体差异小 l每日用药次数减少 l用药方便，可供门诊病人使用 需探讨的问题 普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ? 通用名 Ardeparin Certoparin Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Parnaparin* Reviparin Tinzaparin 制造 工艺 过氧化解聚 (高温) 异戊基亚硝酸解聚 硝酸解聚 肝素苯甲基酯 碱性解聚 硝酸解聚 过氧化氢和 硝酸解聚 酶法解聚 (肝素酶) 商品名 Normiflo Sandoparin Monoembolex Fragmin 法安明 Clexane 克赛 Fraxiparine 速避凝 Fluxum 栓复欣 Clivarin 诺易平 Logiparin Innohep 盐 钠 钠 钠 钠 钙 钠 钠 钠 公司 Wyeth-Ayerst Sandoz 法玛西亚普强 安万特 赛诺菲 Opocrin Knoll Novo-Nordisk Leo * 来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素 不同低分子肝素的制备： 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645 产品 (通用名) 平均分子量 （道尔顿） 梯度法 Ardeparin6460 Dalteparin 法安明6100 Enoxaparin 克赛4170 Nadroparin 速避凝4470 Parnaparin 栓复欣6610 Tinzaparin6100 一些低分子肝素的平均分子量 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 普通肝素普通肝素 1500015000 法安明法安明 DalteparinDalteparin6000 6000 54005400 速避凝速避凝 NadroparinNadroparin4500 4500 克赛克赛 EnoxaparinEnoxaparin43004300 抗因子抗因子IIaIIa活性活性 对血小板因子对血小板因子4 4的敏感性的敏感性 非特异性结合非特异性结合 抑制凝血酶的产生抑制凝血酶的产生 1 18 8个糖单位个糖单位 抗因子抗因子XaXa活性活性 对血小板因子对血小板因子4 4的耐受性的耐受性 无非特异性结合无非特异性结合 较少抑制凝血酶的产生较少抑制凝血酶的产生 低分子肝素的分子量分布与其抗凝活性的关系 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 101011111212 0 0 4 4 6 6 8 8 1010 1212 % 2 2 分子量分子量 ( (kDakDa) ) EnoxaparinEnoxaparin 克赛克赛 NadroparinNadroparin 速避凝速避凝 DalteparinDalteparin 法安明法安明 15.0%15.0%79.0%79.0%6.0%6.0% 5.5%5.5%6.5%6.5%88.0%88.0% 0.5%0.5%14.0%14.0%85.5%85.5% 克赛克赛 法安明法安明 速避凝速避凝 分子量分布：克赛，速避凝，法安明的比较 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 低分子量肝素 (LMWH) 分子量 中位数 Xa /IIa 比值 克赛（依诺肝素） 4800 3.3 法安明（达肝素） 5000 2.0 速避凝（那屈肝素） 4500 3.0 Tinzaparin 4500 1.8 Clivarine 3900 Anti-Xa IU/mg 104 122 94 90 130 Anti-IIa IU/mg 32 60 31 50 40 3.3 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 克赛 1000 IU 速避凝 1000 IU 法安明 1000 IU Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 药代动力学：相应剂量下的血浆抗 Xa 活性 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 1.6 Tinzaparin AUC (IU/ml) 1000 IU 1.0 Anti-Xa 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 0 0 4 4 8 8 121216162020 2020 4040 6060 8080 100100 % % XaXa 抑制率抑制率 TinzaparinTinzaparin 法安明法安明 ArdeparinArdeparin 克赛克赛 100 Anti-Xa U/kg 皮下注射 小时小时 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ 抗-Xa活性 (IU/mg) 抗-IIa活性 (IU/mg) 抗-Xa / IIa比值 Nadroparin 速避凝 Enoxaparin 克赛 UFH 普通肝素 tinzaparin Dalteparin 法安明 0 40 80 120 160 200 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 抗Xa/IIa活性比值 国际单位 /mg 低分子肝素的抗Xa和抗IIa活性的比值 低分子肝素都是一样的吗？低分子肝素都是一样的吗？ J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353 F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Enoxaparin 克赛 Nadroparin 速避凝 Dalteparin 法安明 小时 p 11 个月 非介入组 (n=1235) 介入组 (n=1222) Wallentin et al, Lancet 2000: 356 :9 FRISC II: 12个月死亡率 3603303002702402101801501209060300 死亡概率 .04 .03 .02 .01 0.00 非介入组 (n=1235) 介入组 (n=1222) 介入组 非介入组 相对危险性 (95 % CI)p 2.2 %4.0 %0.56 (0.35 - 0.89)0.018 初步结果: 96 % 随访 11 个月 Wallentin et al, Lancet 2000: 356 :9 l与安慰剂相比，法安明未能明显降低心脏事件(3个月)；而 且法安明组和安慰剂组在6个月时没有差异。 lpost hoc 分析显示法安明45天时相对于安慰剂的优势，但 并未得到维持 lFRISC 研究显示4 - 6 周 (45 天) 的法安明治疗，与安慰剂 治疗比较可以降低死亡和心梗，为计划和实施介入治疗争取 时间；而且与介入治疗联用，是维持法安明临床产出所必需 的 l早期介入治疗的策略应该得到推荐 FRISC II：结论 FRISC II 的意义 l 高危患者 介入治疗 (PCI 或 CABG) l LMWH 血运重建术的桥梁 低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗 研究名称低分子肝素vs.普通肝 素结果 lFRAXIS速避凝(不同用药时间) vs. 普通肝素 - lFRIC法安明 vs. 普通肝素 +/- lESSENCE克赛 vs. 普通肝素+ lTIMI - 11B 克赛 vs. 普通肝素+ ESSENCEESSENCE = The = The E Efficacy and fficacy and S Safety of afety of S Subcutaneous ubcutaneous E Enoxaparin noxaparin in in N Non-Q wave on-Q wave C Coronary oronary E Events (Unstable angina and non-Q vents (Unstable angina and non-Q wave MI)wave MI) 皮下注射依诺肝素对非皮下注射依诺肝素对非QQ波冠脉事件的有效性和安全性波冠脉事件的有效性和安全性 ( (Marc Cohen MD, et al; NEJM 1997; 337:447-452)Marc Cohen MD, et al; NEJM 1997; 337:447-452) 试验设计 克赛克赛 1mg/kg q 12 H1mg/kg q 12 H 皮下皮下 + + 阿司匹林阿司匹林 普通肝素普通肝素 静脉，调整剂量静脉，调整剂量 + + 阿司匹林阿司匹林 1414天天 1414天天 3030天天 3030天天 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 和非和非QQ波心梗波心梗 治疗期治疗期 至少至少4848小时小时, , 最长最长8 8天天 随访期随访期 N=3,171N=3,171 ESSENCE 1 1年年 1 1年年 MI, myocardial infarction ASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparin IV, intravenous Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) ESSENCE 排除标准 年龄年龄 18 18 岁男性或未怀孕女性岁男性或未怀孕女性 近期发生心绞痛或静息心绞痛近期发生心绞痛或静息心绞痛 最后一次心绞痛发作在入院前最后一次心绞痛发作在入院前 2424小时内小时内 有基础冠心病的证据有基础冠心病的证据 ( ( 一项或更多一项或更多): ): 症状发作时缺血心电图改变症状发作时缺血心电图改变 既往既往MI,PTCAMI,PTCA或或CABGCABG病史病史 介入或非介入检查提示冠心病介入或非介入检查提示冠心病 4848小时内主治医生计划进行血小时内主治医生计划进行血 管重建术管重建术 左束支阻滞或安装有起博器左束支阻滞或安装有起博器 持续持续ST-ST-段抬高或演变中的段抬高或演变中的QQ 波心肌梗塞波心肌梗塞 继发原因导致的心绞痛发作继发原因导致的心绞痛发作 禁忌使用抗凝治疗，血小板减禁忌使用抗凝治疗，血小板减 少症，贫血患者少症，贫血患者 肾功能衰竭患者肌酐清除率肾功能衰竭患者肌酐清除率 正常值 (至少达到总肌酸激酶浓度的 3%) l总肌酸激酶 (CK) 正常值上限的两倍 l新出现的重要的Q波 PTCA术后 l肌酸激酶或其同功酶 正常值上限的三倍，同时至少大于原最低值 的50%以上 CABG, 围手术期 (以下至少一项): l肌酸激酶或其同功酶 正常值上限的五倍 l新出现的重要的Q波 0.04秒并至少在两个导联出现 l新出现的局部室壁运动障碍 ESSENCE Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) 临床终点定义：再发心绞痛 (以下任何一项): l心绞痛伴有心电图ST段改变 0.1mV，或至少在两个连续 的导联有新出现的T波倒置 l心绞痛需要进行干预处理 l心绞痛导致再次住院 l死亡 l需要输入至少两个单位(400ml)的分离红细胞(PRBC)或全血 l血红蛋白下降超过30 g/L (3 g/dL) l腹膜后，颅内，或眼内出血 ESSENCE 安全性终点定义：大的出血 Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) 病 人 基 本 特 征 性别性别 男男1033 (66.0%)1033 (66.0%)1079 (67.1%)1079 (67.1%) 女女531 (34.0%)531 (34.0%)528 (32.9%)528 (32.9%) 年龄年龄 ( (中值中值) )65656464 体重体重 ( (中值中值) )77 77 kgkg78 kg78 kg 心电图改变心电图改变894 (57.2%)894 (57.2%)897 (55.8%)897 (55.8%) 入院确诊入院确诊 不稳定心绞痛不稳定心绞痛1102 (70.7%)1102 (70.7%)1089 (68.1%)1089 (68.1%) 非非QQ波心梗波心梗327 (21.0%)327 (21.0%)335 (20.9%) 335 (20.9%) QQ波心梗波心梗41 (2.6%)41 (2.6%)68 (4.3%)68 (4.3%) 普通肝素普通肝素 克赛克赛 ( (n = 1564)n = 1564) (n = 1607) (n = 1607) P=NSP=NS ESSENCE 治疗时间 由心绞痛至给药由心绞痛至给药 24 h 24 h49 (3.1%)49 (3.1%)76 (4.7%)76 (4.7%) 普通肝素普通肝素 克赛克赛 ( (n = 1564)n = 1564) (n = 1607) (n = 1607) 平均治疗时间平均治疗时间3.5 3.5 天天3.7 3.7 天天 时间时间 ESSENCE Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) 2525 2020 1515 1010 5 5 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10101212141416161818202022222424262628283030 3030 普普 通通 肝肝 素素 克克 赛赛 入入 组组 后后 天天 数数 发生心脏事件的病人发生心脏事件的病人 % % 14天, 30天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛 p=0.019p=0.019 p=0.017p=0.017 ESSENCE Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 30天时血管重建情况 克赛明显减少对介入治疗的需要 ESSENCE UFH, unfractionated heparin CABG, coronary artery bypass grafting PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty CABGCABG214 (13.7)214 (13.7)198 (12.3)198 (12.3)7.5%7.5%0.25 0.25 PTCAPTCA293 (18.7)293 (18.7)236 (14.7)236 (14.7)19.5%19.5%0.0020.002 TOTALTOTAL 504 (32.2)504 (32.2) 434 (27.0)434 (27.0)16.0%16.0%0.0010.001 血管重建术种类血管重建术种类 普通肝素普通肝素克赛克赛 相对风险下相对风险下 P P 值值 ( (n n=1564)=1564)( (n n=1607)=1607)降程度降程度 Some patients underwent both PTCA and CABG Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) ESSENCE 安全性 两组发生严重出血事件风险类似 出血出血 严重严重107 (7.0%)107 (7.0%)102 (6.5%)102 (6.5%)0.570.57 轻微轻微 110 (7.2%)110 (7.2%)188 (11.9%)188 (11.9%) 50% 50%) ) 普通肝素普通肝素 克赛克赛P P 值值 ( (n n=1529)=1529)( (n n=1578)=1578) Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 UFH, unfractionated heparin NS, non-significant 结 论 ESSENCE l克赛明显减少不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者14- 天时三重终点事件 (死亡, 心肌梗塞, 复发性心绞痛) 发 生率, 并持续下降到第30天 l这种优越性是在没有增加严重出血事件发生率的前提下 取得的, 但轻微出血事件发生率增加了，主要是由于注射 部位淤斑造成的 Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 l可预测和确定的抗凝效果 l高抗 Xa:IIa比率(克赛 = 4:1; 普通肝素 = 1:1) u抑制凝血酶之前凝血途径中的关键物质 l克赛分子量分布的固有优势 (D. Breiger, Thrombosis and Haemostatis 1996) l对激活的血小板的抑制作用耐受 (PF4) l增强组织因子途径抑制因子 (TFPI) 活性 结论 克赛优于普通肝素的可能机制克赛优于普通肝素的可能机制: : ESSENCE 普通肝素克赛治疗药物 事件累积发生率 (%) 02468101214 月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 P=0.022 ESSENCE - 1 年随访 P=0.016 1 年时的心脏事件的累计: 死亡, 心梗, 再发心绞痛 克赛 的治疗优势在 1 年时依然存在 ESSENCE - 1 年随访 血运重建 显著降低血运重建的总体发生率 普通肝素普通肝素克赛克赛相对相对 P P 值值 1 1 年时年时 ( (n n=1564)=1564)( (n n=1607)=1607)差异差异 诊断性诊断性908 (59.4%)908 (59.4%)876 (55.8%)876 (55.8%)0.910.910.0340.034 心导管心导管 血运重建血运重建 623 (41.2%)623 (41.2%)559 (35.9%)559 (35.9%)0.840.840.0020.002 CABGCABG302 (20.3%)302 (20.3%)288 (18.7%)288 (18.7%)0.910.910.2580.258 PTCA PTCA 346 (22.8%)346 (22.8%)288 (18.5%)288 (18.5%)0.790.790.0040.004 Hazard ratio; some patients underwent both PTCA and CABG UFH, unfractionated heparin CABG, coronary artery bypass grafting PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press) 结论结论 在在1 1年时年时, , 同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌梗塞同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌梗塞 或复发性心绞痛事件发生风险明显下降或复发性心绞痛事件发生风险明显下降 ( (P P=0.022)=0.022) ESSENCEESSENCE研究中克赛相对于普通肝素在第研究中克赛相对于普通肝素在第1414天和天和3030天的显现天的显现 的早期治疗优势可保持到的早期治疗优势可保持到1 1年年 在在1 1年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减少年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减少 克赛克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和3030天住院治疗天住院治疗 和占用医生时间花费和占用医生时间花费 美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超过美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超过 US$1000US$1000 ESSENCE - 1 年随访 低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗 研究名称低分子肝素 vs.普通肝素 结果 lFRAXIS速避凝(不同用药时间) vs. 普通肝素 - lFRIC法安明 vs. 普通肝素 +/- lESSENCE克赛 vs. 普通肝素 + lTIMI - 11B 克赛 vs. 普通肝素+ TIMI = Thrombosis In Myocardial Infarction (Antman et al; Circulation 1999; 100:1593-1601) 克赛克赛 固定剂量固定剂量 65 kg 65 kg 40 mg 40 mg60 mg60 mg q 12 hq 12 h 试验设计试验设计 克赛克赛 30 30 mg mg 静注静注 + + 1.0 1.0 mg/kg q 12 hmg/kg q 12 h 皮下皮下 普通肝素普通肝素 70 70 U/kg U/kg 静注静注 + 15 + 15U/Kg/h U/Kg/h 静脉静脉 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 非非QQ波心梗波心梗 急性期急性期 最短最短 72 72h, h, 最长最长 8 8 天天 慢性期慢性期 固定剂量安慰剂固定剂量安慰剂 皮下皮下 q 12 hq 12 h 43 43 天天 N=3,910N=3,910 TIMI - 11B 延长延长35 35 天天 入选标准 进入随机化过程前24小时内发 作静息心肌缺血时间 5 min 冠心病史 (冠状动脉造影异常, 既往 MI, CABG, PTCA病史) ST-段变化或心肌酶指标阳性 无论药物治疗效果如何，计划 24小时内进行血管重建术 可以治疗的心绞痛病因 演变中的 Q-波心肌梗塞 2个月内进行过CABG, 6个月内 进行过PTCA 入选前IV UFH 24 h 血小板减少症病史 禁忌使用抗凝治疗 MI, myocardial infarction; CABG, coronary artery bypass grafting; PTCA, percutaneous transluminal; coronary angioplasty; UFH, unfractionated heparin; HIT, heparin-induced thrombocytopenia 排除标准 Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601 TIMI - 11B 患者基础特征 各项指标 P=NS 糖尿病糖尿病393 (20.1%)393 (20.1%) 385 (19.7%) 385 (19.7%) 既往心肌梗塞史既往心肌梗塞史 633 (32.3%) 633 (32.3%)607 (31.1%)607 (31.1%) 既往既往CABGCABG 258 (13.2%) 258 (13.2%)267 (13.7%)267 (13.7%) 既往既往PTCAPTCA 232 232 (11.9%)(11.9%)223 (11.4%)223 (11.4%) 7 7天内使用过天内使用过ASAASA 1651 (84.4%) 1651 (84.4%)1624 (83.2%)1624 (83.2%) 心电图有变化心电图有变化 83% 83%83%83% 最后确定诊断最后确定诊断: : 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 1136 (58.0%) 1136 (58.0%)1153 (59.0%)1153 (59.0%) 非非QQ波心肌梗塞波心肌梗塞 676 (34.5%) 676 (34.5%) 658 (33.7%) 658 (33.7%) Q Q 波心肌梗塞波心肌梗塞 74 (3.8%) 74 (3.8%)69 (3.5%)69 (3.5%) UFH, unfractionated heparin; MI, myocardial infarction; CABG, coronary artery bypass grafting; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; ASA, acetylsalicylic acid; ECG, electrocardiogram 特征普通肝素克赛 (n=1957)(n=1953) Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601 TIMI - 11B 发生第一次事件的时间 (三重终点): 急性期 克赛组48小时事件发生率明显下降 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 8 8 161632324040484856567272 普通肝素 克赛 随机后小时随机后小时 发生事件病人发生事件病人% 7.3% 5.5% 相对风险降低： 23.8% P=0.029 Triple endpoint, death/myocardial infarction/urgent revascularization UFH, unfractionated heparin Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601 TIMI - 11B 死亡，心梗或急诊血运重建 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 2020 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 101012121414 P=0.029P=0.029 RRR 15 %RRR 15 % 普通肝素普通肝素 克赛克赛 16.7 %16.7 % 14.2 %14.2 % % 天天 14.5%14.5% 12.4 %12.4 % P=0.048P=0.048 RRR 15 %RRR 15 % TIMI - 11B 主要临床终点: 43天 死亡，心梗或急诊血运重建 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 048121620242832364043 P=0.048P=0.048 RRR 12 %RRR 12 % 普通肝素普通肝素 克赛克赛 19.7 %19.7 % 17.3 %17.3 % % 天天 TIMI - 11B 死亡，心梗或急诊血运重建死亡，心梗或急诊血运重建: : 治疗早期治疗早期 ESSENCEESSENCETIMI 11BTIMI 11B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 81624324048566472 % Pts UFHUFH ENOXENOX 5.2 %5.2 % 4.2 %4.2 % RRR 18%RRR 18% P=0.20P=0.20 随机分组后随机分组后 小时小时 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 0 0 8 8 16162424323240404848565664647272 % Pts% Pts 7.3 %7.3 % 5.5 %5.5 % RRR 24%RRR 24% P=0.026P=0.026 UFHUFH ENOXENOX TIMI - 11B 随机分组后随机分组后 小时小时 结论：急性期 l克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗，减少死亡和严重 心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素 l具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血 lTIMI 11B研究的结果肯定了克赛治疗不稳定性心绞痛和非Q波心 肌梗塞患者的优越性 l克赛初始的临床优势一直维持到第43天，可是并未观察到与慢性期 治疗有关的心脏事件的进一步降低 l慢性期治疗中，克赛组的主要出血（病人自发的和与治疗有关的） 较安慰剂组有增加，但总数值仍然很低 TIMI - 11B 结论：慢性期 TIMI-11B TIMI-11B 和和 ESSENCE ESSENCE 研究的研究的 荟萃分析荟萃分析 - - TESSMATESSMA TESSMA = Timi-11b ESSence Meta-Analysis (Antman et al; Circulation 1999; 100:1602-1608) TESSMA TESSMA的目标 通过对两个三期随机、临床实验结果进行 回顾性荟萃分析，更准确地评估克赛的治疗 效果: l单独及合并计算死亡和严重心肌缺血事件 l严重出血 不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者 TESSMA 三重终点三重终点：死亡、心梗或再发心绞痛：死亡、心梗或再发心绞痛 B B B B B B 肝素 (%) 13.4 15.6 18.7 天 TIMI 11B ESSENCE 合计 TIMI 11B ESSENCE 合计 TIMI 11B ESSENCE 合计 3910 3171 7081 3910 3171 7081 3910 3171 7081 8 14 43 克赛 (%) 10.6 12.7 15.6 相对危险 0.79 (0.69-0.91) 0.79 (0.69-0.90) 0.80 (0.71-0.91) 克赛 占优 相对危险普通肝素占优 病人数% 210.001 p 21 20 0.0005 0.0005 0.50.60.70.8 0.9 12 TESSMA B B B B B B B B 5.3 6.5 8.6 TIMI 11B ESSENCE 合计 TIMI 11B ESSENCE 合计 TIMI 11B ESSENCE 合计 3910 3171 7081 3910 3171 7081 3910 3171 7081 8 14 43 4.1 5.2 7.1 克赛 占优普通肝素占优 0.50.60.70.8 0.9 12 0.77 (0.62-0.95) 0.79 (0.65-0.96) 0.82 (0.69-0.97 % 230.02 p 21 18 0.02 0.02 肝素 (%) 天克赛 (%) 病人数 TESSMA 二重终点二重终点：死亡、心梗：死亡、心梗 相对危险 相对危险 TIMI 11B-ESSENCE 1 年随访期的荟萃分析 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 3030 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10101212 B B 死亡死亡/ /心梗心梗/ /急症急症血运重建血运重建 急症急症血运重建术血运重建术 心梗心梗 死亡死亡 0.50.5 1 1 2 2 月月 % % 患者比例患者比例 危险危险率率 危险危险率率 0.90 0.90 (0.75,1.08)(0.75,1.08) 0.91 0.91 (0.77,1.08)(0.77,1.08) 0.86 0.86 (0.76,0.98)(0.76,0.98) 0.88 0.88 (0.80,0.97)(0.80,0.97) 25.5%25.5% 22.9%22.9% P=0.008P=0.008 Log RankLog Rank 死亡死亡/ /心梗心梗/ /急急诊血运重建术诊血运重建术 克赛克赛 UFHUFH 结论 I l同普通肝素相比，克赛治疗组死亡和严重心肌 缺血事件发生率降低 20% l同普通肝素相比，克赛治疗益处最早出现于 48 小时，并持续到第 43 天 l同普通肝素相比，急性期终点事件发生率下降 没有伴随严重出血事件发生率明显增加 Antman EM et al. Circulation 1999;100:1602-8 TESSMA 结论 II l克赛是唯一在两个共计7000名患者的大规模临 床试验中被证实优于普通肝素的低分子量肝素 l克赛应该成为不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗 塞患者治疗的新标准 Antman EM et al. Circulation 1999;100:1602-8 TESSMA 只有循证医学的证据才是最可信的，全球超过五千万的 患者接受过克赛（依诺肝素）的治疗。 克赛：唯一的经两个良好设计和实施 的大规模临床试验证 实 （ESSENCE Am Heart J 2000; 139:461-475 ICF Recommendations It is recommended that the standard for medical management of UA/NQWMI be revised to replace UH with a LMWH as the antithrombin of choice. 建议将低分子肝素取代普通肝素，作为不稳定性心绞痛和非Q波心梗 的标准治疗中抗凝血酶治疗的选择。 Although all LMWHs share the advantages of ease of administration, predictable pharmacokinetic response, and lack of need of drug monitoring, enoxaparin is the only LMWH demonstrated to be superior to UH in patients with UA/NQMI. 虽然所有的低分子肝素共有使用方便、可预见的药代动力学响应，以 及无需实验室监测的优点，但依诺肝素是唯一证实在治疗不稳定性心 绞痛和非Q波心梗优越于普通肝素的低分子肝素。 抗凝血酶抗凝血酶抗血小板抗血小板 低分子肝素 - 克赛 ？口服GP IIbIIIa 直接抗凝血酶药物 普通肝素 静脉 GP IIbIIIa 阿司匹林 克赛 - 治疗急性冠状动脉综合征的新标准 噻氯吡啶 ？氯吡格雷 理想的联合治疗 Beta 阻滞剂 需探讨的问题 普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA / NQMI 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ? HART-IIHART-II Heparins and Aspirin Reperfusion Therapy II （肝素类药物和阿司匹林的再灌注治疗） 抗血栓形成药物与纤溶剂联用，为急性心梗中 梗塞动脉的再通提供了快速有效的治疗方法；同 时还减少了再次血栓/再梗的几率。 阿司匹林和普通肝素已经广为应用，但是一些 更有效的药物已经显示其潜在优势。 HART-II : 背景 深静脉血栓：预防 / 治疗 不稳定性心绞痛 介入治疗的辅助抗凝 非Q波心梗 心梗后的长期预防 低分子肝素由于其优点，取代普通肝素应用于许 多治疗领域： 但是这类药物并未在与纤溶药物联用治疗急性ST段 抬高心梗中进行过系统性研究。 HART-II : 背景 HART-II 临床终点：90分钟冠脉再通评分 (equivalence) 5-7天的再梗 安全性 急性心梗胸痛发作 18 岁 没有使用纤溶剂的禁忌证 5-7 天重复冠脉造影 90 分钟冠脉造影 ASA 和 rtPA, 100 mg (90 regimen) 普通肝素 5,000 u 静推 (4,000 6 pm 时拔出(