医学graves眼病的诊治进展

Graves眼病的诊断和治疗 Graves眼病（GO）的命名 Graves眼病或眼眶病（GO） 甲状腺相关眼病或眼眶病（TAO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy 甲状腺眼病 （thyroid eye disease） 过去称浸润性突眼 Graves眼病与甲状腺功能 甲状腺功能正常（少数以后出现 甲功异常，占5-10%） 甲状腺功能亢进（约60%左右） 甲状腺功能低下（5-10%） Graves眼病在Graves病中的发病率 % Gravs病患者 3-5%3-5% TAO发病率-年龄与性别关系 Graves病 女：男 2.57 : 1（常用4：1） 年龄 20岁40岁多见 TAO 女：男 1.82.5：1 男性患者倾向年龄大和病情严重 年龄：4050岁多见 GO发生发展的危险因素 GravesGraves眼病眼病 内源性因素内源性因素外源性因素外源性因素 基因 性别 年龄 吸烟 甲亢/甲减 放射线碘 GOGO的发病机制的发病机制: : 甲状腺和眼的共同抗原学说甲状腺和眼的共同抗原学说 细胞免疫途径 识别 分泌 释放 刺激 转化 ？ ？ 吸烟能与IL-1协同作用 刺激眼眶组织的脂肪生成 危 险 因 素 性别 TAO好发于女性，但男性更能进展到严重状态 治疗方案 放射碘治疗会加重TAO的程度 TSHR抗体水平 严重性及活动性与抗体水平有关 遗传、药物、逐渐增长的年龄及压力 眼球运动障碍 角膜外露 软组织炎症 视神经损伤 突眼 眼睑挛缩 Graves眼病的诊断 是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准 是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动 的评分方法（clinical activity score,CAS） 严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight loss Graves眼病分级标准（ATA） NO SPECS 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight loss Graves眼病分级标准（ATA） NO SPECS Graves眼病的体征与症状 患者 (%) 体征 眼睑挛缩91 突眼62 眼外肌功能障碍43 视神经损伤 6 症状 眼痛30 流泪23 复视19 畏光18 视力模糊 8 视力下降 2 GO？ Yes or No 需达到3级以上可以诊断为GO NO SPECT 不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展 X 评价GO活动性的指标 CAS 病程 超声检查：提示炎症或纤维化 MRI: T2信号增强 奥曲肽扫描 血清/尿标志物：GAGs (glycosaminoglycans) 为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标 EUGOGO推荐的GO严重度的分级 (IV, C) 威胁视力GO 甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和/或角膜损伤，立即干预治疗是很 有必要的。 中重度GO GO尚未影响视力，但是对QoL有很 大影响，以评估外科手术或免疫抑 制治疗的风险 轻度 GO GO 对QoL影响很小，无法充分证实 外科手术治疗或免疫抑制治疗风险 的必要性 Graves眼病的严重程度评估 级别 表现治疗 威胁视力角膜受损立即治疗 中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出3mm(同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 活动期：免疫 抑制治疗 非活动期：手 术治疗 轻 度轻度眼睑挛缩5 nmol/L； 治疗前活动性GO；治疗后TSH升高 GO恶化率 （%） 维持甲状腺功能正常 EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐 所有所有GOGO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (III, B) (III, B) 与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能 相比，甲亢治疗方法不那么重要相比，甲亢治疗方法不那么重要 (IV, C) (IV, C) 在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行 频繁的甲状腺功能监测（每频繁的甲状腺功能监测（每4-64-6周）是非常重要的周）是非常重要的 (IV, C) (IV, C) 如果要对活动期如果要对活动期GOGO患者进行放射碘治疗，应当预防性应患者进行放射碘治疗，应当预防性应 用类固醇（放射碘治疗后用类固醇（放射碘治疗后1-31-3天口服泼尼松天口服泼尼松0.3-0.5 0.3-0.5 mg/kg/d mg/kg/d ，逐渐减量，逐渐减量，2 2个月后停药）个月后停药）(Ib, A)(Ib, A) 对非活动期对非活动期GOGO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗 就是安全的就是安全的 (IIb, B)(IIb, B)，尤其在没有其它，尤其在没有其它GOGO进展的危险因素进展的危险因素 （如吸烟等）的情况下（如吸烟等）的情况下 (IV, C) (IV, C) EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐 治疗时机 病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需 要治疗的两项重要指标 Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微 、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法 轻度GO的治疗 “观察”策略是否适当？ GO是一种自限性疾病 眼局部治疗通常有效 轻度GO使用糖皮质激素弊大于利 缺乏副作用轻微而有效的治疗方法 大多数轻微GO患者对自身生活质量满意 威胁视力GO (DON)的治疗 糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实 治疗DON有效的 方法(III, B) 静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗DON的一线用药(III, B) 如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的 副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人 员进行 (IV, C) 中重度GO的治疗 已确立的治疗方法 糖皮质激素 眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法 环孢菌素 免疫球蛋白静点 生长抑素类似物 抗氧化剂 细胞抑制因子 利妥昔单抗 糖皮质激素治疗 原 理 免疫抑制作用 非特异抗炎作用 抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成 干扰T/B 细胞作用 减少炎症局部中性粒细胞、 单核细胞、巨噬细胞的募集 抑制免疫活性细胞、细 胞介质释放 不同GC给药方法的疗效 方法（时间） 病例数 有效病例数（率） 口服用药 （195896） 212 133 （63%） 甲强龙冲击（198798） 157 121 （77%） 球后注射 （196687） （25%） 有效率: 球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药 口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较 N. of patients 口服与静点糖皮质激素治疗的比较 % 糖皮质激素的治疗剂量 口服：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。 然后每24周减量2.510mg。如果减量后症状加重， 要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续312个月 静脉：甲泼尼龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击 治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g 静脉糖皮质激素治疗 广泛应用 不同研究中GC累积剂量为1-21g 醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日） 炎性症状和视神经受累能得到满意疗效 眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效 重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者 在长期治疗的患者中，出现Cushing面容， 糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高 血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加， 胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股 骨头坏死、严重肝细胞坏死 糖皮质激素治疗副作用 使用前签署知情同意书！ 糖皮质激素治疗小结 GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止 软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动 功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗 效果明显提示疾病预后良好 GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药 GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及 时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO 的复发 中到重度GO的治疗（活动期） 甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克 大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍 ，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并 监测副作用 长期（3月）口服GC（每日用量5mg泼尼松或等当 量其他GC）的患者或静脉使用GC的患者，建议服用 双磷酸盐类 活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治 疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受 性更好。不推荐累积剂量20Gy的眶部放疗 手术治疗GO的时机和顺序 先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、 眼袋/去皱术 眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行 前面手术的副作用可能影响后续手术的效果 DON的治疗 GC和眼眶减压术被证明是对DON有效的方法 大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案 经GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或 出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术 如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗 ，应尽快施行眼眶减压术 治疗GO的新疗法 靶目标药物 T-淋巴细胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗) CTLA-4 抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞) Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂 细胞白介素-6anti-IL-6