狼疮肾炎治疗的个体化和规范化课件

狼疮肾炎治疗的 个体化和规范化 治疗的个体化 SLE是高度异质性疾病 不同的病人临床表现不同 蝶型红斑 出血性肺泡炎 突发气促、咳血痰 （系统性红斑狼疮） 入院时入院7天 弥漫增殖型肾炎（IV型） 尿毒症 Weening et al. Kidney Int. 2004;65:521-30. Weening et al. JASN 2004;15:241-50 IV-GIV-S 1一般病史 年龄，性别，婚姻，生育史：年轻、未婚 女性病人，要慎用对性腺有损害的药物 有无并发症：如结核、糖尿病、病毒性肝 炎等慎用激素及对肝有毒性的药物 治疗史：过去治疗用药及疗效、药物毒副 反应及病人治疗的依从性等 经济状况：好者用骁悉，差者用环磷酰胺 治疗个体化 2 临床表现 重症狼疮：激素冲击 中等程度：标准剂量 轻度：小量 合并症：严重感染、白细胞太低、肝肾 功能太差，体质极度衰弱，可能暂缓免 疫干预治疗，此时应积极给予支持疗法 ，如抗感染药物、输注大剂量免疫球蛋 白 治疗个体化 SLE肾脏病理的病理分型 个体化治疗方案制定的主要依据：轻型 狼疮肾炎:抗疟药、雷公藤多甙、甲氨蝶 呤或硫唑嘌呤；型或型环磷酰 胺 狼疮肾炎病人如果无禁忌证都应作脏肾 活检 肾脏病理分型常常与临床不完全一致,常 发现病理分型不变,但肾功能已明显改变 强调肾间质、小管及血管病变是评 估预后的重要指标 治疗个体化 权衡治疗的风险/效果比 使用药物安全有效 达到治疗目的 治疗个体化 谁的毒性更大 药物或疾病? 药物 疾病 效力 毒性 治疗 选择 治疗个体化 狼疮死亡的原因 狼疮肾炎 狼疮脑病 感染 1982-1995 年世界卫生组织 (WHO) 狼疮性肾炎分型 I正常肾小球 II系膜增殖型肾小球肾炎 III局灶阶段增殖型肾小球肾炎 IV 弥漫增殖型肾小球肾炎 V 膜型肾小球肾炎 VI 硬化型肾小球肾炎 ISN/RPS classification 2003 Weening et al. JASN 2004;15:241-50 2004 世界卫生组织（WHO)狼疮性肾炎分型标准: 主要修改 无肾脏异常现在不进入分型 系膜异常 I型: 系膜区免疫复合物沉淀-无细胞增多 II型: 系膜区免疫复合物沉淀-有细胞增多 III型: 50%的肾小球有增殖性损害 IV-S: 节段性损害 IV-G: 弥漫后全球性损害 (分为活动性和硬化性损伤亚型) V型: 50%的肾小球有50%的血管丛发生膜性病变 (膜增殖性肾炎= III 或 IV + V) 必须说明血管和肾小管-间质损害 在SLE中如何规范使用糖皮质激素 美国风湿病学会（）对系统性红 斑狼疮（）临床研究中糖皮质激 素的用法进行了讨论 其结果可作为药物研究中激素使 用及临床上规范激素治疗的参考 -Arthritis Rheum 2004,50:3427 国内指南重型 标准剂量是泼尼松1mg/kg/d，通常晨起 1次服用（高热者可分次服用） 病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每 12周减10%的速度缓慢减量，减至泼尼 松0.5mg/kg/d后，减药速度按病情适当 调慢 如果病情允许，维持治疗的激素剂量尽 量小于泼尼松10mg/d 国内指南重要脏器受累或危象 使用较大剂量（泼尼松2mg/kg/d） 或用法：生理盐水250ml iv drip qd 3 甲基强的松龙 1 g （3小时内） 疗程间隔期530天，间隔期和冲击后需 口服泼尼松0.5-1mg/kg/d SLE患者开始使用激素和 激素减量时间 结果1 病情 程度 诱导剂量(mg/d) 平均 范围 均数+SD 诱导 治疗 时间 停用 激素 时间 重症 60（口服） 40100 66.4 +15.5 14天 18周 1000（静脉）401000 766+344 3天 - 中等 35 （口服）15-75 38.5+13.4 7天 15周 轻度 10 （口服） 0-30 14.5+6.8 未定 未定 总结（与目前我们对比） 诱导期激素使用时间短（重症14天、中 等7天、冲击3天） 无半量（0.5mg/天）维持期 小剂量时减量缓慢（每周减12mg） 可以停用激素（重症18周=126天、中等 15周=105天） -Arthritis Rheum 2004,50:3427 激素剂量减量缓慢 病情控制后立即减量，但应缓慢减量 高于30mg/d，应以510mg/周减量 低于20mg，应以2.55mg/2-4周降低 少于10mg，应以1mg/月撤出 剂量高时减量快，剂量低时减量慢 联合使用免疫抑制剂 激素免疫抑制强并且起效快，但有副作 用，大剂量避免长期使用 免疫抑制剂虽有副作用，但监控下可长 期使用 甲氨蝶呤 （MTX） 环磷酰胺 （CTX）、骁悉 硫唑嘌呤 （AZA） 爱若华 进展至终末期肾病的可能性: 狼疮性肾炎各治 疗方案的比较 CYC = 环磷酰胺; AZA = 硫唑嘌呤. Steinberg AD, Steinberg SC. Arthritis Rheum. 1991;34:945-950. 月 进展至 终末期肾病 的可能性 0 20 40 60 80 100 220200180160140120100806040200 静脉CYC 口服CYC + AZA 口服 CYC AZA 泼尼松 激素环磷酰胺 最有效、最经典的治疗方案 SLE治疗中强调环磷酰胺（ CTX）的重要性 国内治疗SLE使用激素很普遍 ，但对CTX总的看来使用少、使用晚、 不够积极、顾虑多 使用环磷酰胺（CTX）的重要性 meta分析表明使用免疫抑制剂（环磷酰胺 或硫唑嘌呤）效果明显优于单用激素，特别 狼疮肾炎 一项随诊20年的研究表明含有环磷酰胺 治疗组远期（10年）效果优于单用激素 （可减少透析和肾移植） 单用激素组10年50%、15年75%发展肾 功能衰竭 使用环磷酰胺（CTX）的重要性 系列肾活检研究表明环磷酰胺治疗组可 使肾活检病变改善。型 可转为型 动物试验显示环磷酰胺使小鼠进行性T细 胞减少放慢并B细胞减少，阻止T/B比例 下降。也能减少淋巴增殖、抑制免疫反 应 （1）环磷酰胺的用法（NIH） 1 开始阶段：CTX 0.5-1.0 g /m2/月， 连续6个月 2 病情稳定后： 每 3 个月重复 1次，2 年 3 维持阶段：6 个月冲击 1 次，共 1 2 年 累积每月1克 NIH标准治疗方案存在问题 22狼疮肾炎对CTX无反应顽固性肾炎 型LN经CTX冲击治疗6个月后停用，而 不给任何免疫抑制剂维持，复发率1066 复发率视LN类型，治疗方案，随访时 间以及维持治疗方案 应重视维持治疗方案 目前观点达3g才起效 为达到起效剂量，赞成积极快速治疗 但应注意风险 （2）环磷酰胺的用法（国内强化 方案） 1 开始阶段：CTX 0.4-0.6 g /d (8-12 mg / kg ) 连续2天，隔2周给予重复 2 病情稳定后： 每 1 个月重复 1次、 累积剂量 8 g （150mg/kg） 3 维持阶段：每 3 个月重复 1次，共 1 年，以 后改 6 个月冲击 1 次，共 1 年 累积每月2克 （3）环磷酰胺的用法 口服环磷酰胺100mg/天 静脉CTX 0.2 iv qod 每天均有免疫抑制，累积每月3克 口服比静脉好吗？ 由于缺乏好的随机对照试验，仍有争 议 NIH 研究：静脉比口服好，但差异无 统计学差异 但静脉使用毒性较少（卵巢衰竭、膀 胱炎及颈部内皮瘤） 注意口服CTX用量较高（4年平均使 用CTX14mg/day/kg） Austin et al. New Engl J Med 1986;314:614-9 最近研究口服和静脉使用CTX治疗 型肾炎疗效有差异 CTX治疗的反应率 口服CTX N=103 静脉间歇CTX N=109 总和 N=212 完全缓解 部分缓解 无反应 71 (69%) 25 (24%) 7 (7%) 55 (50%) 31 (28%) 23 (21%) 126 (59%) 56 (26%) 30 (14%) P=0.004 by Chi-square (2 x 3 table) 212 例型肾炎患者使用CTX Mok et al. ACR meeting 2005 at San Diego 预示对CTX完全缓解的因素 肾活检病理慢性活动评分、血压、尿蛋 白、血肌酐、口服或静脉使用环磷酰胺 及累积量有关 而与性别、年龄、C3、C4、DS-DNA- Ab、血浆白蛋白、肾活检病理活动评分 、激素累积无关 进展至终末期肾病的可能性 Oral CYC; N=103 IV pulse CYC; N=109 结论 口服比静脉好 环磷酰胺的副作用 恶心、呕吐（618小时）止呕药数小时 后使用 出血性膀胱炎美斯纳（巯基乙烷硫酸钠） 闭经卵巢功能受损，3039岁平均9.3克 骨髓抑制白细胞减少（大于 2 109 /L仍 可用），812天降至最低 远期增加肿瘤发生率膀胱癌，恶性淋巴细胞 增生，其他实体恶性肿瘤 ? 脱发 感染 口服比静脉 CTX的副反应大 口服 CYC (N=103) IV CYC (N=109) P Number (%) 院内感染 带状疱疹 少见的感染 (eg. URT, UT) 出血性膀胱炎 *暂时停经 ( 2 months) *卵巢衰竭 恶心、呕吐 白细胞降低 (WBC 18岁, (WHO) 分型III (12), IV (46), Vb (1) 诱导治疗阶段 每月IVC共47 个月 (0.51.0 g/m2) +泼尼松 0.51 mg/kg/日 维持治疗阶段 (1-3 年) IVC1次/季度 (0.5 - 1.0 g/m2) AZA (1 - 3 mg/kg/日) MMF (0.5 - 3.0 g/日) 维持治疗期间，患者服用 间歇静脉 CTX，但骁悉 不比硫唑嘌呤好 以死亡或肾衰竭为终点计算，骁悉和硫唑 嘌呤比间歇静脉 CTX好 骁悉和硫唑嘌呤较少副作用：感染和闭经 从长期保护肾功能方面，骁悉并不比硫唑 嘌呤优越费用效益比的观点 Contreras et al. N Engl J Med. 2004;350:971-980 硫唑嘌呤副作用 骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等 少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可 出现严重脱发和造血危象，引起严重粒 细胞和血小板缺乏症（3个月内） 3个月内应密切监控血常规和肝功能 硫唑嘌呤治疗炎性肠病（IBD） 的最佳剂量 硫唑嘌呤 (AZA) - 6-巯基嘌呤的衍生物 AZA由细胞内的硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT) 代谢为有活性的嘌呤核苷酸 (TPMT 的基因变异型不 同、反应也不同) 6-硫代鸟嘌呤(6-TG)(过低: AZA 无效, 过高: 骨髓抑制) 6-甲巯基嘌呤(6-MMP) 过高: 肝脏毒性 适当的 6-TG水平与炎性肠病的治疗作用相关 Dubinsky. Gastroenterology 2000; 118:705 环孢素 机理钙调素抑制剂，可特异性抑制T 淋巴细胞IL-2和IL-2R的产生，抑制细胞 在激活过程中必需的细胞因子，从而发 挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种 非细胞毒免疫抑制剂 总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法 环孢素 每日剂量35mg/kg，分两次口服 用药期间注意肝、肾功能及高血压、高 尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血 药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升 高30%，需要减药或停药 环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲 击疗法 环孢素A治疗狼疮肾炎 (1) 无对照研究表明:对激素依赖或激素抵抗型狼疮肾炎治 疗有效 (剂量 : 3-5mg/kg/day) 环孢素+激素治疗16例狼疮肾炎两年开放试验 结果： 1年时所有肾病病理有好转 4年有3例复发 结论： CSA 安全、有效、耐受性好 Tam et al. QJM 1998;91:573-80 环孢素A治疗狼疮肾炎 (2) 存在问题: 作用比骁悉弱 (但无循证医学证据) 当CSA 停药或减量时病情易复发 有肾功能损害时，难以调整用量 血药浓度与疗效无比例相关 长期使用有肾毒性 年轻女性可出现多毛症和牙龈增生 高脂血症和高血压 适应症： (a) 白细胞减少或其他药物不能耐受 (如 CTX) (b) 妊娠 (FDA 分类 C) Tam et al. QJM 1998;91:573-80 FK506（普乐可复） 其结构与CSA不同，其分子量更高 免疫抑制比CSA强10100倍 除抑制IL-2外，抑制IL-10 在肾移植中，其免疫抑制特性与CSA类 似而且效率更强， 副作用少：多毛症、牙龈增生、高脂血 症、高血压和肝毒性少，但可致血糖升 高 普乐可复治疗重型狼疮肾炎 (1) Mok et al. Kidney Int 2005;68:813-7 开放研究: 强的松龙 0.6mg/kg/day +FK-506开始2个月 0.1mg/kg/day ，然后 4个月0.06mg/kg/day 在6个月时，肾病指标明显改善 普乐可复治疗重型狼疮肾炎 (2) 完全缓解 67%，部分缓解 22%；与使用CTX相似 耐受较好 无卵巢毒性，无多毛症 2 例出现高血糖，1例震颤与药物浓度有关 has to monitor closely 妊娠用药: FDA 分类 C Mok et al. Kidney Int 2005;68:813-7 Mok et al. Am J Kidney Dis 2001;38:256-64 来氟米特(Leflunomide ) 1998年底FDA批准治疗RA 主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（ DHODH）抑制嘧啶核苷合成，从而抑制 T细胞的激活或增殖 目前已证实对狼疮肾炎有效 来氟米特（爱若化） 用法头3天 50mg/d，以后30mg/d 46W开始起效，12W时疗效明显 副作用腹泻、肝酶升高 WBC下降、可逆性脱发 体重下降、皮疹 肝肾功能不全者慎用 雷公藤 使用多年，但仍处于初级阶段 1各种剂型缺乏严格的质量控制标准 2缺乏对类风关临床药物使用的长期 转归研究 剂型：雷公藤和雷公藤多甙 雷公藤 抗炎和免疫抑制作用 1 抑制正常人T及B细胞由抗原刺激后的 增殖 2 抑制T细胞产生IL-2及B细胞产生球蛋白 3 抑制类风关的滑膜细胞产生IL-1、TNF 、 PGE2、球蛋白 抑