静脉血栓性疾病的诊断与治疗课件

静脉血栓性疾病的诊断与 治疗 河北医科大学第三医院 心血管二科 姜志安 内 容 n前言 n形成机制 n危险因素 n临床表现 n诊断 n治疗-抗凝治疗 传统及新型抗凝药物 抗凝时间的选择 特殊人群的抗凝治疗 n深静脉血栓是当前最为常见的临床症状之一， 每年发病率约为80/10万，大约每20人中就有一 人在其一生中发生过一次血栓/栓塞事件。静脉 血栓给社会带来沉重的社会负担和经济负担， 主要原因是深静脉血栓和肺栓塞的治疗费用高 昂。另外，首次发病之后一年内110以上患 者再次复发。许多患者出现身体衰弱如下肢慢 性肿胀、疼痛以及下肢溃疡。 前言 n深静脉血栓（DVT）与肺栓塞(PE)可以通称为静脉血 栓栓塞症(VTE)。在我国长期以来，绝大多数PE被误 诊、漏诊，是“猝死“的重要原因之一。近年来，由于 临床医师高度重视，诊断技术不断提高，对这一高发 病率、高漏诊率、高死亡率“三高“疾病进行正确的诊 断治疗。成为血栓科、呼吸内科、心内科、血液科、 周围血管科、外科、妇产科、中医科等临床医师研究 的热门课题。 前言 前 言 流行病学研究显示静脉血栓栓塞（ VTE）是住院病人致死和致残的主要原因 之一。PE是最常见且可预防的院内死亡原 因。大块PE发生前通常没有先兆 。 VTE的 干预策略应该重在预防，而有效的预防依 赖于医生对疾病的高度认知，对危险人群 的识别和预防性抗凝治疗。 形成机制 静脉血栓的形成（DVT） n深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis,DVT)为静 脉内血凝块形成所致的一类疾病，多发生于下 肢深静脉，常表现为腿疼、下肢无力、肿胀、 压痛、皮肤发绀以及皮下静脉曲张。治疗效果 不够理想，常遗留下肢深静脉阻塞或静脉瓣膜 功能不全。表现为下肢肿胀、继发性静脉曲张 、皮炎、色素沉着、淤滞性溃疡等。 n以下肢多见，通常首先 发生在腓肠肌深静脉内 ，向上可以延伸至腘静 脉、股静脉和髂静脉； 上肢深静脉血栓较少见 ，可继发于静脉炎和导 管留置术后。 DVT形成机制 n血液的高凝状态 n血管壁损伤 n血流缓慢 三个因素中，单一因素较少致病，常常 是2个或3个因素的综合作用造成深静脉血栓 形成，而其中血液成分改变导致高凝状态是 最重要的原因。 高危因素 高危因素 nDVT的常见高危因素有长期卧床、外科手 术后、妊娠和长期服用避孕剂、某些恶性肿 瘤以及凝血因子异常等。少见疾病，如白塞 病、系统性红斑狼疮、真性红细胞增多症、 高胱氨酸尿和阵发性夜间血红蛋白尿等。 临床表现 临床表现 n下肢DVT的三大症状： 下肢肿胀、疼痛和浅静脉曲张。 1. 根据下肢肿胀的平面可初步估计静脉血栓的上界 ：一般小腿中部以下水肿病变在腘静脉；膝以 下水肿疼痛为股浅静脉; 大腿中部以下水肿为股静 脉；臀部以下水肿为髂总静脉;双侧下肢水肿为 下腔静脉。 2. 疼痛多为坠痛或钝痛; 3.浅静脉曲张多为慢性期侧支循环建立的表现。 n肺动脉血栓栓塞（Pulmonary thromboembolism, PTE），其中50%- 60%的DVT患者可发生PE，后者是致死 的常见原因。 DVT的临床表现类型 n小腿肌肉静脉丛血栓形成（周围型），为手术后深静脉血 栓形成的好发部位。因病变范围较小，所激发的炎症反应 程度较轻，临床症状并不明显，易被忽略。通常感觉小腿 部疼痛或胀感，腓肠肌有压痛，足踝部轻度肿胀。 Homans征阳性。 n髂股静脉血栓形成（中央型），起病骤急；局部疼痛，压 痛；腹股沟韧带以下患肢肿胀明显；浅静脉扩张，尤其腹 股沟部和下腹壁明显；在股三间区，可扪及股静脉充满血 栓所形成的条索状物；伴有发烧，但一般不超过38.5。 顺行扩展，可侵犯下腔静脉。如血栓脱落，可形成肺栓塞 。 DVT的临床表现类型 n股青肿:无论髂股静脉血栓逆行扩展或小腿肌内静脉丛血 栓顺行繁衍，只要血栓滋长，使患肢整个静脉系统，几 乎全部处于阻塞状态，同时引起动脉强烈痉挛者，特称 为股青肿。疼痛剧烈，整肢广泛性明显肿胀，皮肤紧张 、发亮、呈紫绀色，有的可发生水疱，皮温明显降低， 足背、胫后动脉搏动消失。全身反应明显，体温常达 39以上，可出现休克及肢体静脉性坏疽。 n股白肿：下肢深静脉急性栓塞，动脉持续痉挛 诊断 （一）下肢周径的测量方法 小腿：髌骨下缘10cm （二）血管多普勒超声检查 血管彩色多普勒 n是一种无创伤性检查方法，既可了解深静脉 血栓形成的范围和程度，又可测定深静脉系 统血流速度的变化。 n目前已取代静脉造影而成为急性下肢DVT的 主要检查方法。 (三）D-二聚体 nD-二聚体是纤维蛋白原交联时的降解产物，来 源于静脉血栓纤维基质的降解。有研究发现，D -二聚体在卒中前已处于高水平，只是在血栓形 成期进一步升高。卒中后几天内患者D-二聚体 水平较高，在30 d内降至基线。因此，急性期和 康复期的正常范围不同。 （四）下肢上行性静脉造影 静脉造影 n在诊断急性下肢DVT方面准确性最高， 是诊断金标准；但却是一种创伤性检查 ，有一定的并发症。 n早在1942年Homan就指出，静脉造影会 导致血栓形成。 n1976年Albrechtsson和Olsson的研究也证 实静脉造影确能诱发深静脉血栓形成。 DVT的辅助检查 n（五）磁共振静脉造影 n（六）多排螺旋CT静 脉造影 治疗 DVT的治疗 n抗凝治疗 n溶栓治疗 n手术治疗 n介入放射治疗 传统抗凝药物 抗凝治疗 1.明确DVT患者，推荐短期使用皮下注射 LMWH ，监测下使用皮下注射 UFH 或皮下注射 fondaparinux(a直接抑制剂) 优于不用； 2.临床高度怀疑DVT者，在等待诊断性结果期间，推荐抗 凝治疗； 3.急性DVT者，推荐早期应用LMWH，UFH或 fondaparinux至少5天，直到INR2.0并持续24小时以上； 4.急性DVT者，推荐早期VKA与LMWH、UFH或 Fondaparinux联用，优于延迟VKA使用； 肝素（UFH） 静脉法：首剂静脉推注80U/kg，继以 18U/kg/h维持， APTT达到并维持于血浆肝 素抗a水平0.3-0.7IU/ml。 皮下注射：第一天首剂5000U，然后 17500U，1/12h， APTT达到并维持于血浆肝 素抗a水平0.3-0.7IU/ml。 n低分子肝素不通胎盘屏障，孕妇使用较安全 。主要由肾脏排泄，不需监测出血状况，除 非在较特殊的情况下如肾衰竭（内生肌酐清 除率 100kg) 、极度消瘦(体重 40kg) 的患者，按体重给药 的剂量要减少。 低分子肝素 低分子肝素与普通肝素的应用优势 A:平均分子量是普通肝素的1/21/3，由于分子量小，不易 被细 胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此 皮下注射生物利用度好，生物半衰期长（2.84.1h），是 普通肝素（1h）的24倍，抗凝效果呈明显的剂效关系， 每日2次或1次给药。 B :抗a/a活性的比率明显高于普通肝素，故抗血栓作用 增强。 C :对血小板功能 影响小，较少引起血小板减少症，减少出 血并发症。 D: 无需实验室监测凝血指标，使用方便。 华法林 n华法林口服后1224小时出现抗凝血作用，其半衰 期长，约为4050小时，因此若由肝素改口服华法 林时必须在停用肝素前24小时给予，以保持抗凝的 连续性。 n开始时可予3mg，每天2次。2天后根据凝血酶原时 间（PT）或凝血酶原活性来确定维持量。 n一般应使PT保持在2530秒左右凝血酶原活性应为 正常值的2540%。 n对于急性下肢DVT，口服抗凝药应维持36个月， 以防止复发。 n 华法林和其他维生素K抑制剂(VKA)可使胎 儿致畸和流产的发生风险增加，故对妊娠前6 个月的患者应禁用。机械性瓣膜置换术后的 孕期妇女因其他抗凝治疗预防卒中和瓣膜血 栓疗效欠佳，故可继续应用VKAs。其他孕期 妇女可用低分子肝素（LMWH）或普通肝素 钠（UFH）替代VKAs。 新型抗凝药物 达比加群 n为新型凝血酶直接抑制剂，以药物前体 形式口服后，药物半衰期14-17h，3天左 右达稳态浓度，代谢产物80%通过肾排 泄，另20%通过胆管排泄。 n目前达比加群已经在美国、加拿大、欧 洲及英国获得择期膝关节或髋关节手术 后VTE及房颤卒中预防的适应症。 比伐卢定 n是一种水蛭素的寡肽类似物，直接凝血酶抑制 剂。主要通过静脉注射使用，起效迅速，半衰 期为20min左右，没有特异拮抗剂。比伐卢定 80%通过蛋白水解形式清除，20%通过肾脏清 除。 n现有的大规模临床试验提示：比伐卢定能够显 著降低缺血性心脏病的终点事件和严重出血并 发症。但目前的证据主要集中在冠心病PCI领 域，缺乏对于VTE的治疗效果和安全性的研究 。 利伐沙班 n是a因子直接抑制剂，在首剂使用后迅速达 到稳态药物浓度，半衰期青年人为5-9小时，老 年人为9-13小时，代谢产物66%从肾脏排出， 28%从肠道排出。 n临床试验荟萃分析显示：利伐沙班的主要终点 事件和全因死亡率均显著低于依诺肝素，而出 血等不良反应发生率相似。目前利伐沙班在欧 洲及加拿大获得治疗适应症，10mg每日口服用 于骨科择期术后VET的预防治疗。 阿哌沙班 n是a因子抑制剂，在服用3天后达到稳 态药物浓度，药物半衰期12小时，代谢 产物25-29%经肾排泄，46-56%经肠道排 泄。 n对于膝关节和髋关节术后的患者，阿哌 沙班防止VTE发生的效果优于依诺肝素 ，不增加出血发生率。阿哌沙班对于急 性期DVT的疗效尚无确切的结论。 Idrabiotaparnux nIdrabiotaparinux间接抑制a因子，是 idraparinux（艾卓肝素）的生物素化形 式，其代谢产物经肾脏排泄。 Idrabiotaparinux经皮下注射给药，半衰 期长达120h，需要3-4个月才能达到稳态 药物浓度。 n目前尚不清楚超长半衰期是否会增加出 血的发生率。 尚无Idrabiotaparinux治疗 VTE的大规模临床试验结果发布。 磺达肝葵钠 n磺达肝葵钠通过抑制抗凝血酶，间接抑制 a因子活性，经皮下注射给药，半衰期17- 21h，主要以原型从肾脏排泄。 n研究表明磺达肝葵钠的作用与肝素类药物类似 ，但其不会引起肝素相关血小板减少症（HIT ），有报道磺达肝葵钠可以安全的用于HIT病 人的治疗。 nFDA建议磺达肝葵钠应在骨科术后6小时之后 使用。由于磺达肝葵钠由肾脏排泄，肌酐清除 率低于30ml/min的病人慎用本药。 伊多塞班 n口服的a因子直接抑制剂。 n目前尚无伊多塞班用于大关节手术后 VTE预防的临床研究。正在进行的 HOKUSAI研究比较了伊多塞班和 LMWH治疗有症状VTE病人的疗效和安 全性，最终结果尚未发表。同华法林相 比，将每天 2次30-60mg伊多塞班用于房 颤病人的防栓治疗显著增加了出血并发 症的几率。 n尽管新型抗凝药物的部分临床试验结果 令人振奋，但是这些药物需要临床实际 使用验证。对于抗凝药物的严重出血事 件，尚无理想的拮抗剂。由于在临床试 验设计中排出了肾功能不全或肥胖的患 者，对药物剂量调整缺乏统一标准。新 型抗凝剂多数不需要常规监测，但是安 全起见，多数专家仍然建议在使用过程 中，尤其是长期使用时需要定期检测血 凝功能。 抗凝治疗时间的选择 抗凝治疗时间的选择 n由于VTE有复发倾向，需要长期使用抗 凝药物治疗。 n具体使用的疗程应根据VTE复发的可能 性、药物导致严重出血并发症的发生率 和患者的顺应性综合决定。 抗凝治疗时间的选择 1.无诱发因素的VTE患者应接受3-12个月 的抗凝治疗。在治疗过程中，病人需接 受严密的凝血功能监测。 2.如果VTE病人存在诱发因素，且不能消 除（如伴有恶性肿瘤），抗凝治疗应终 生使用或坚持至肿瘤治愈。 3.如果诱发因素是一过性的，则抗凝治疗 需要持续3个月。 抗凝力度 54 抗凝力度 DVT患者，推荐VKA的剂量足于维持INR值在 2.5(2.0-3.0) ，对于特发的有强烈倾向于低频度 INR监测的DVT患者，经头3个月常规强度抗凝治 疗后，推荐低强 度抗凝（INR：1.5-1.9），低频 度INR监测，而不是停药。推荐不要高强度的VKA 治疗（INR：3.1-4.0）。 特殊人群的抗凝治疗 妊娠 n妊娠和围产期都是VTE的高危因素。孕产期 VTE是发达国家孕妇死亡的主要原因之一。 n孕产妇VTE患者多选用LWMH作为首选抗凝 治疗药物。少数孕妇应用LWMH会导致血小 板减少，需要定时监测血小板。在分娩前24小 时，应停用LWMH 以防发生致命性大出血。 n产后抗凝可选用LWMH或VKA至少治疗3个月 。 肿瘤 n由于肿瘤本身的促凝血效应以及放、化 疗的影响，患有肿瘤（尤其是伴有转移 ）的病人VTE的发生率为4-20%。 VTE 是肿瘤病人重要的死亡原因，合并VTE 的肿瘤病人预后不良。 n目前，肿瘤合并VTE 的病人推荐首选使 用LMWH治疗6个月。如果病人在6个月 后仍在带瘤生存，应终生抗凝治疗。 肾衰竭 n由于多数试验均把肾衰竭作为排除指标 ，目前缺乏肾功能不全病人抗凝药物用 量调整以及安全性的资料。 除亭扎肝素以外，多数LMWH都经肾脏 代谢。当肾衰时， LMWH的代谢受到很 大影响，在体内出现蓄积，导致严重的 出血并发症。对于这部分病人，建议监 测a因子活性，并调整剂量。 肾衰竭 轻中度肾功能不全病人华法林用量降低 9.5%，重度肾功能不全的病人华法林用 量则较肾功能正常VTE病人低19%。 肾功能不全的病人使用VKA需要适当调 整剂量，减少出血并发症的发生。 老年人VTE n研究发现，70岁意思DVT诊断率是年轻人的 4.72倍，而PE是诊断率为年轻人的6.2倍。常见 的VTE高危因素如卧床、制动、吸烟、肥胖、 用药、恶性肿瘤等都常见与老年人，高龄本身 就是DVT的高危因素之一。 n目前缺乏老年人、尤其是合并肾功能不全的老 年患者VT