黑色素瘤11图文课件

晚期恶性黑色素瘤靶向治疗进展 安徽省立医院 安徽省肿瘤医院 胡长路 2016.10.22 主要内容 1. 恶性黑色素瘤概述 2. 晚期恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗 3. 晚期恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗 4. 晚期恶性黑色素瘤的抗血管生成靶向治疗 流行病学 2011年全球部分国家/地区黑色素瘤发病率和死亡率 国家/地区发病率（1/10万）死亡率（1/10万） 男女男女 澳大利亚58.59.69.63.5 美国28.216.84.11.7 欧洲8.68.92.01.3 亚洲0.50.40.30.2 东亚0.60.50.40.3 东亚国家黑色素瘤男女发病率和死亡率高于亚洲平均水平，中国黑色 素瘤发病率位于东亚国家的第5位。 流行病学 我国黑色素瘤流行病学特征 发病率相对较低，但增长速度快 人口基数大，每年新发病例约2万例 死亡率随着发病率升高而上升 发病类型特殊：肢端和粘膜是主要亚型 中国患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡 KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立的预后不良因素 恶性黑色素瘤的综合治疗 手术切除，是恶性黑色素瘤治疗的基石 包括：活检手术 扩大切除 淋巴结清扫 可切除的转移灶，也宜尽量切除 术后辅助治疗，推荐大剂量INF-2b放疗 对于不能手术切除或远处转移的黑色素瘤，则需要多种手段的全身综合治 疗 恶性黑色素瘤的综合治疗 IV期治疗中“转移灶不能手术切除”分为基因突变型和基因野生型分别进行讨论 恶性黑色素瘤的综合治疗 基因状态疾病进展快慢治疗 基因野生 型 快速进展型 细胞毒药物抗血管生成物 PD-1单抗CTLA-4单抗(Nivolumab*+Ipilimumab*,1类，有选择 的患者) PD-1单抗(Pembrolizumab*/Nivolumab*, 1类） 临床试验 缓慢进展型 PD-1单抗(Pembrolizumab*/Nivolumab*, 1类) CTLA-4单抗(Ipilimumab*, 1类) PD-1单抗CTLA-4单抗(Nivolumab*+Ipilimumab*,1类，有选择 的患者) 细胞毒药物抗血管生成物 高剂量IL-2* 临床试验 *国内未上市，供参考，在国外均已获得 III期临床研究结果 恶性黑色素瘤的综合治疗 基因状态疾病进展快慢治疗 基因突 变型 快速进展型 BRAFV600抑制剂+MEK抑制剂(Dabrafenib*+Trametinib*,1类,BRAF基因突变) BRAFV600抑制剂（Vemurafenib*/Dabrafenib*,1类,BRAF基因突变) CKIT抑制剂(CKIT基因突变） PD-1单抗(Pembrolizumab*/Nivolumab*, 1类） PD-1单抗CTLA-4单抗(Nivolumab*+Ipilimumab*,1类，有选择 的患者) 细胞毒药物抗血管生成物 临床试验 缓慢进展型 PD-1单抗(Pembrolizumab*/Nivolumab*, 1类) CTLA-4单抗(Ipilimumab*, 1类) BRAFV600抑制剂+MEK抑制剂(Dabrafenib*+Trametinib*,1类,BRAF基因突变) BRAFV600抑制剂（Vemurafenib*/Dabrafenib*,1类,BRAF基因突变) CKIT抑制剂(CKIT基因突变） 细胞毒药物抗血管生成物 高剂量IL-2 临床试验 *国内未上市，供参考，在国外均已获得III期 临床研究结果 恶性黑色素瘤的综合治疗 恶性黑色素瘤的综合治疗 DTIC是FDA批准用于进展期恶黑的唯一化疗药物，但疗效令人失望 常用的化疗药物包括TMZ，铂类和紫衫类，单药客观有效率均50% 提高了PFS： HR 0.67, PNivoIpi, PFS分别为11.5m，6.9m和2.9m 免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi） l ORR：联合组NivoIpi，分别为57.6%，43.7%和19% 免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi） 有效率： 个体化靶向治疗 l 缩小尺寸：联合组NivoIpi, 平均缩小52%，34%和增大 6% 免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi） 免疫靶向治疗小结 免疫靶向有效率高，可以改善PFS和OS PD-1单抗： 初治ORR 40-45%，复治30%； Nivo PFS4.4m， OS20.3m Pemb PFS9.7m， OS22.8 m CTLA-4单抗：复治ORR10% ，PFS2.9m，OS10.1m 初治ORR15.2%，PFS2.8m，OS11.2m 免疫靶向起效慢，一旦起效，维持时间可长达20m PDL-1低表达患者可以考虑PD-1和CTLA-4单抗联合治疗，但副反应增加 主要内容 1. 恶性黑色素瘤概述 2. 晚期恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗 3. 晚期恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗 4. 晚期恶性黑色素瘤的抗血管生成靶向治疗 抗血管生成靶向治疗安维汀 白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗 II期研究 入组条件 进进展期黑色素瘤患者 一线线治疗疗 18岁 有可评价病灶 ECOG 0,1 足够的脏器功能 LDH2倍正常值 Nab-paclitaxel 150mg/m2 d1,8,15 Bev 10mg/kg d1,d15，Q28d入组 研究主要终终点: 4个月PFS率 治疗疗至疾病进进展或不良反应应不能耐受 ； 如治疗疗有效，贝贝伐应应用治疗时间疗时间 最长长 2年 抗血管生成靶向治疗安维汀 疗效 白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗 (n = 50) ORR (CR + PR), n (%)18 (36%) CR2(4%) PR16 (32%) SD22 (44%) DCR 40 (80%) PFS率（4个月）75%（95% CI 63%-87%） M1c 33/50（66%），LDH增高 20/50（40%） 抗血管生成靶向治疗安维汀 PFS率 （4个月）75%，中位PFS7.63m 抗血管生成靶向治疗安维汀 PFS曲线 中位随访41.6个月，1年生存率 64%（95%CI 51-77），2年生存率 30%（95%CI 17-43%） OS曲线 抗血管生成靶向治疗安维汀 在转移性黑色素瘤中疗效显著（RR: 36%） 耐受良好 建议进一步的III期对照研究 抗血管生成靶向治疗安维汀 J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8554) 北京肿瘤医院 (郭军) 安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院 中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院 Randomized, double-blind, and multicenter phase II trial of rh -endostatin plus dacarbazine versus dacarbazine alone as first -line therapy for the patients with advanced melanoma. (NCT00813449) 抗血管生成靶向治疗恩度 ASCO2012恩度恶性黑色素瘤临床试验 初次疗效评价 PD或出现严重不良反 应，停止治疗 初治的进展 期黑色素瘤 患者 (N = 110) R 基线肿瘤评估 筛查 继续原方案治疗 恩度 7.5 mg/m2 D 1-14 q3w 安慰剂 d1-14 q3w 继续原方案治疗 双盲随机 (1:1) R 达卡巴嗪250 mg/m2 d1-5 q3w Wk6Wk 1Q6 wks 计划中的肿瘤评估 治疗计划 肿瘤无进展/无严重不良反 应 随访 达卡巴嗪250 mg/m2 d1-5 q3w Mol Ther, 2013. 抗血管生成靶向治疗恩度 可评价患者110例 安慰剂 + DTIC N=54 (%) 恩度 + DTIC N=56 (%) 总和 N (%) P 中位年龄 (年)5452530.75 性别 (男/女)28/2634/2262/480.44 原发灶溃疡41 (75.9) 42 (75.0) 83 (75.5) 1.0 血清乳酸脱氢酶增高16 (29.6) 11 (19.6) 27 (24.5) 0.735 肢端型23 (42.6)31 (55.4)54 (49.1) 0.025 粘膜型7 (13.0) 9 (16.1) 16 (14.5) 慢性阳关损伤型11 (20.4) 6 (10.7) 17 (15.5) 非慢性阳光损伤型6 (11.1) 7 (12.5) 13 (11.8) 原发不明7 (13.0) 3 (5.4) 10 (9.1) 分期 IV期 (M1a)15 (27.8) 19 (33.9) 34 (30.9) 0.34 分期 IV期 ( M1b)18 (33.3) 25 (44.6) 43 (39.1) 分期 IV期 (M1c)20 (37.0) 12 (21.4) 32 (29.1) 平均治疗周期数3.223.963.60.13 抗血管生成靶向治疗恩度 censored censored 恩度 + DTIC 安慰剂 + DTIC 中位PFS: 4.5个月 vs. 1.5个月 HR 0.58 (0.38,0.89) P = 0.013 随访访患者数目 恩度+DTIC 安慰剂+DTIC 56 54 29 18 25 11 17 5 12 4 7 2 9 3 5 1 4 0 4 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 含恩度组显著降低疾病进展风险达含恩度组显著降低疾病进展风险达42% 42% Mol Ther, 2013. 抗血管生成靶向治疗恩度 PFS:长周期加维持mPFS延长3倍 恩度+DTIC 安慰剂+DTIC 56 54 5 4 45 42 43 31 39 19 34 11 27 11 14 9 19 10 11 8 10 7 9 6 7 6 1 0 3 2 4 3 2 1 1 0 1 0 1 0 患者数目, n 生存率, %安慰剂 + DTIC (n = 54) 恩度 + DTIC (n = 56) 1年22.5 (11.7, 35.3) 49.7 (35.3, 62.6) 2年14.3 (5.7, 26.6) 22.2 (10.2, 36.9) censored censored 中位OS : 12个月 vs. 8个月 HR 0.52 (0.33-0.82), P=0.005 恩度 + DTIC 安慰剂 + DTIC 含恩度组显著降低死亡风险达含恩度组显著降低死亡风险达48%48%，延长中位生存，延长中位生存4 4个月。个月。 Mol Ther, 2013. 抗血管生成靶向治疗恩度 OS：长周期加维持mOS 延长50%，达12个月 安慰剂+ DTIC恩度 + DTIC 不良事件级级级级总和 白细胞降低13（14.4%）11（13.4%）24（14.0%） 血小板降低 3(3.3%) 1（1.7）0（.0%）4(2.3%) 贫血1(1.1%)2(2.4%)3(1.7%) 转氨酶增高26(28.9%) 1（1.7）46(56.1%)72(41.9%) 胆红素增高4(4.4%)1(1.2%)5(2.9%) 恶心3（3.3%）2（2.4%）5（2.9%） 呕吐1(1.1%)1(1.2%)2(1.2%) ST-T 改变0（.0%）2（2.4%）2（1.2%） 蛋白尿1（1.1%）0（.0%）1（.6%） 下肢水肿5(5.6%)2(2.4%)7(4.1%) 血肌酐增高1(1.1%)0(.0%)1(.6%) 乏力2（2.2%）0（.0%）2（1.2%） 抗血管生成靶向治疗恩度安全性分析 恩度联合达卡巴嗪化疗 显著改善晚期黑色素瘤患者的无进展生存及总生存 肢端黑色素瘤患者临床获益明显 2013年已作为中国黑