药理学精品课件肾上腺皮质激素类药物（药学专业）

第二十七章 肾上腺皮质激 素类药物 概述 第一节 糖皮质激素类药物 第二节 盐皮质激素类药物 第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂 本章内容 肾上腺皮质 下丘脑-垂体-肾上腺系统 肾上腺皮质激素作用 概 述 球状带 束状带 网状带 性激素 糖皮质激素 氢化可的松 盐皮质激素 醛固酮 【分泌调节】 l l 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴。肾上腺皮质轴。 下丘脑（下丘脑（CRHCRH） 垂体前叶（垂体前叶（ACTHACTH） 肾上腺皮质（皮质醇，可的松）肾上腺皮质（皮质醇，可的松） l l 长反馈和短反馈调节作用；长反馈和短反馈调节作用； l l 应激状态应激状态 分泌量可高于正常分泌量可高于正常1010倍。倍。 l l 昼夜节律性：午夜最低，清晨最高昼夜节律性：午夜最低，清晨最高。 肾上腺皮质激素的分泌和调节 下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴 促皮质激素释放因子 促肾上腺皮质素 + 肾上腺皮质 激素 + 糖、盐皮质激素的区别 化学结构：C17：羟基； C11：氧或羟基 药理作用：糖代谢、抗炎作用； 水盐代谢 盐皮质激素 C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联 糖皮质激素 C17上有-OH，C11上有= O或-OH AB D C 肾上腺皮质激素的基本结构 基本结构 甾体母核 共同特点： C3 酮基 C4-5 双键 C20 羰基 构效关系构效关系 AB D C Adrenocortical Hormones 【化学结构及构效关系】 1、共同的结构特点 C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧 链(即C20羰基和C21 羟基)为生理活性所 必需。 2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基 C11无氧（如11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（如醛固酮 ） 3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基 C11位有酮基或羟基 经过结构改造，合成的糖皮质 激素的结构特点： C1-2为双键以及C6 引入-CH3则抗炎作用 增强，水盐代谢作用 减弱； C9引入-F，C16引 入-CH3或-OH则抗炎 作用更强，水盐代谢 作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗 炎作用和钠水潴留作 用都明显增强。 糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮 质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa) 的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由 垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 调 节 可的松C11位羟化 糖皮质激素活性 内源性 糖皮质激素 外 源 性 糖 皮 质 激 素 糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8 C1=C2双键结构 无需肝脏活化 亲脂性增加 糖皮质活性20 盐皮质活性0 糖皮质活性 盐皮质活性 亲脂性增加亲脂性增加 糖皮质活性 5 盐皮质活性 0.5 生理效应： 影响物质代谢 药理作用： 抗炎、免疫抑制 激素 糖皮质激素类药物作用 生理状态 影响物质代谢 应激状态 适应内外环境变化产生的强烈 刺激 药理剂量 抗炎 免疫抑制 抗休克等 第一节 糖皮质激素类药物 【药动学】 混悬剂肌注 24h 关节腔内注射1W 大面积 皮肤给药不良反应严重 氢化可的松：90% 80%（CBG）10% CBG:肝脏合成 雌激素促进合成 肝硬化 妊 娠 氢化可的松 健康成人每天分泌量为1525 mg 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜1212时时 血浓度最低，凌晨渐升高，血浓度最低，凌晨渐升高，上午上午8-108-10时最高时最高，此节律，此节律 性变化受性变化受ACTHACTH影响。影响。 0108124162024t（h） CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右. 吸收分布： 肝脏 血浆 脑脊液 代谢： 肝代谢 活化（可的松 泼尼松） 肝功能不全 半衰期 【药动学 】 混悬剂肌注 24h 关节腔内注射1W 大面积 皮肤给药不良反应严重 氢化可的松：90% 80%（CBG）10% CBG:肝脏合成 雌激素促进合成 肝硬化 妊 娠 吸收分布： 肝脏 血浆 脑脊液 代谢： 肝代谢 活化（可的松 泼尼松） 肝 功能不全 半衰期 【作用机 制】 1.GR介导的基因效应：启动 或者阻止基因转录，促进或 者阻止特异性蛋白质，产生 药理效应。 2.非基因快速效应 直接影响细 胞能量代谢、直接抑制阳离 子循环等 GRGR介导的基因效应介导的基因效应 【药理作 用】 炎症具有血管系统的活体组织对损伤 因子所发生的防御反应为炎症。血管 反应是炎症过程的中心环节。 表现为红、肿、热、痛和功能障碍。 炎症，可以是感染引起的感染性炎症 ，也可以不是由于感染引起的非感染 性炎症。一方面损伤因子直接或间接 造成组织和细胞的破坏，另一方面通 过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀 伤和包围损伤因子。同时通过实质和 间质细胞的再生使受损的组织得以修 复和愈合。因此可以说炎症是损伤和 抗损伤的统一过程。 （1 1）抗炎作用）抗炎作用 显著非特异性抑制炎症 作用 急性期作用：改善消除 红肿热痛 后期作用：抑制毛细血 管和成纤维细胞 使用不当后果：感染扩 散 愈合延迟 炎症过程及GCS的抗炎作用环节: 病因：物理、化学、生物、免疫 急性炎症 病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬 症状：红、肿、热、痛 慢性炎症 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成，后遗症 炎症介质 细胞因子 GCS GCS 作用于受体引起基因效应变化 抑制炎性蛋白和靶酶 抑制影响细胞因子以及粘附分子 影响炎细胞凋亡 作用特点： 作用强大 抑制各种原因所致炎症 抑制炎症不同阶段 抗炎作用机制- 基因机制 糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR) 细胞浆受体 分型： GR：活化后产生激素效应 GR：不具备与激素结合的能力， 作为GR拮抗体而起作用 GRE: 糖皮质激素反应元件 nGRE: 负性糖皮质激素反应元件 反应过程 糖皮质激素对炎性细胞和分子的影响 (1) 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 (2) 对细胞因子及黏附分子的影响 (3) 对炎细胞凋亡的影响: 细胞增殖相关基因表达 特异性核酸内切酶表达 细胞凋亡 1)对炎性抑制蛋白及某些靶酶的影响 增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，继之 影响磷脂酶A2，影响花生四烯酸的代谢 反应，减少炎症介质生成（前列腺素类 和白三烯类） 抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻断NO ，PGE2等相关介质产生。 诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓 激肽 2）对细胞因子和粘附分子影响 抑制炎性细胞因子产生，在转录水平直 接抑制粘附分子的表达，影响细胞因子 和粘附分子的生物学效应 增加多种抗炎介质的表达 3）对炎细胞凋亡的影响 诱导炎细胞凋亡 抗炎作用对机体的利和弊 利：抑制炎症、减轻症状 弊： 降低机体的防御和修复功能 导致感染扩散和延缓创口愈合 抗炎不抗菌，须联合应用抗生素或抗菌药 （ 2 ）免疫抑制与抗过敏作用 免疫反应是指抗原刺激机体后，产生的 特异性反应。 包括细胞免疫、体液免疫。表现为免疫 细胞分裂繁殖，产生淋巴因子，合成并 分泌抗体，也可表现为免疫耐受性、超 敏反应、移植排斥等。 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞 阻碍淋巴母细胞转化 破坏淋巴细胞 干扰淋巴细胞增殖 阻断单核细胞巨噬细胞募集 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制B淋巴细胞转化 抗过敏作用 减少过敏介质产生 抑制过敏反应病理变化 解除减轻过敏症状 休克是机体在各种有害因子作用下发生的休克是机体在各种有害因子作用下发生的 严重的急性血液循环障碍严重的急性血液循环障碍, ,特别是微循环障碍、特别是微循环障碍、 组织细胞受损，从而导致各重要脏器功能代谢组织细胞受损，从而导致各重要脏器功能代谢 紊乱和结构损害的一种全身性病理过程紊乱和结构损害的一种全身性病理过程。 典型临床表现： 血压下降、面色苍白、四肢厥冷、出冷汗、脉搏 细速、尿量减少、精神委靡、神志淡漠等 休克 3 抗休克作用 按病因分类 u 低血容量性休克： 失血2530%； 失体液20% u 创伤性休克 u 感染性休克 u 心源性休克：CO急剧降低 u 过敏性休克：血管床容积扩张, 毛细血管通透性增加 u 神经源性休克：全身阻力血管扩张 休克发生的始动环节 l l 血容量降低血容量降低 l l 血管床容积增加血管床容积增加 l l 心泵功能障碍心泵功能障碍 大量血液、血浆及体液丧失血容量急剧 微循环灌流明显 外周血管扩张血管床容积血液淤滞在 微循环有效循环血量不足 心输出量锐减组织灌流 (低血容量性休克、创伤性休克) (感染性休克、过敏性休克、神经原性休克) (心源性休克) 超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克 抗炎 稳定溶酶体膜 增强心肌收缩力、扩张痉挛血管、改善 微循环 提高细菌对内毒素耐受力，减轻细胞损 伤、缓解毒血症状。外毒素无防御作用 4 抗毒素作用 5对物质代谢影响 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 核酸代谢 水电解质代谢 6.允许作用 条件激素 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用 7其他作用 血液与造血系统 中枢神经系统 骨骼和骨骼肌 消化系统 退热和增强应激能力 临床应用 1.严重感染或预防后遗症 2.自身免疫性疾病、器官移植 排斥反应和过敏性疾病 3.抗休克治疗 4.替代疗法 5.局部应用 6.血液病 7.其他 用法 小剂量替代疗法 大剂量突击疗法 一般剂量长期疗法 维持量给药 每日晨给药 隔晨给药 【用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 泼尼松1030mg，p.o.，tid，渐减至最小维持量 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙） 3、小剂量替代疗法： 一般维持量 补充疗法 如氢可1020mg/日 血浆17-羟类固醇 ug/100ml 正常分泌外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour Day“ON“ period 24 Hour Day“OFF“ period 中效激素泼尼松 隔日疗法药动学特性比较隔日疗法药动学特性比较 长效激素地塞米松 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour period 24 Hour period 不良 反应 长期大剂量引起的不良反应 1）医源性肾上腺皮质功能亢进 2）诱发或者加重感染 3）心血管系统并发症 4）消化系统并发症 5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延迟 6）其他 长期应用糖皮质激素后不良反应长期应用糖皮质激素后不良反应 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 高血压 (有时有) 上下肢消瘦 欣快 (有时出现抑郁或情绪不 稳定及其它精神症状) 易于感染 创伤不易愈合 还有：负氮平衡 ,骨质疏松,食欲 增加,低血钾,高 血压倾向,消化 性溃疡等。 停药反应 1）医源性肾上腺皮质功能不全 2）反跳现象 禁忌 症 药物不能控制的病毒真菌等感染 活动性结核 骨质疏松 肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压 糖尿病 骨折 创伤修复期 孕妇 新近胃肠吻合 手术 活动性消化性溃疡 角膜溃疡 精神病 癫痫 第二节 盐皮质激素类药物 作用：保Na+、排K+。 用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正 水、电解质紊乱，恢复水、电解质 平衡。 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药 一、促皮质素（ACTH） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质 激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌） 用途： 1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质 功能不全。 二、皮质激素抑制药 米托坦(mitotan) 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。 2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗 美替拉酮(metyrapone) 1、抑制11-羟化反应 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能 亢进症 3、还可用于垂体释放ACTH功能试验。 安鲁米特(aminoglutethimide) 1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松 和醛固酮合成。 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢