血糖漂移对tdm患者cvd防治的影响课件

血糖漂移对T2DM患者CVD防治的影响 内 容 【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】 【2.血糖漂移对心血管的影响】 【3.血糖漂移的监测及治疗】 平均HbA1c水平相同 并发症风险相同 Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications. 2005 May-Jun;19(3):178-81. HbA1c 水平相同 并发症 风险不同 DCCT研究 平均血糖相同，但血糖波动存在差异 Siegelaar SE, et al. Endocrine Reviews, April 2010, 31(2):171182 患者1，平均血糖 6.0 mmol/L, SD=2.1 mmol/L 患者2，平均血糖 6.0 mmol/L, SD=2.1 mmol/L 血糖浓度（mg/dl) 时间（天） 1234567981011121314151617192018 200 180 160 140 120 100 80 血糖浓度（mg/dl) 时间（天） 200 180 160 140 120 100 80 1234567981011121314151617192018 原因一： 血糖漂移增加显著提高低血糖的风险 n研究入组了222例2型糖尿病患者，分别接受增敏剂、包括1个促泌剂的口服降糖药物和胰岛素或胰岛素联合OHAs治疗。评 估血糖变异性与无症状性低血糖间的相关性。 Monnier L,et al. Diabetes Technol Ther. 2011 Aug;13(8):813-8. 低血糖事件数（ /48小时/患者） 血糖浓度（mmol/L） 血糖标准差（mmol/L） 独立的模型变量OR (95%CI) P值 模型1 平均48小时血糖（ mmol/L） 0.96 (0.95 0.97) 0.0001 平均血糖值的SD （mmol/L） 1.08 (1.061.10) 0.0001 模型2 平均48小时血糖（ mmol/L） 0.97 (0.96 0.98) 0.0001 MAGE1.02 (1.011.03) 0.0001 多变量分析无症状性低血糖的潜在预测因素 Meta分析提示： 严重低血糖显著提高心血管事件风险 n一项meta分析对在2型糖尿病患者中评估严重低血糖和心血管事件相关性的研究进行分析，共纳入了6项研究、 903510名受试者，系统和定量分析严重低血糖与心血管疾病之间的相关性。研究结论：研究证明严重低血糖与心血 管事件高风险相关；避免严重低血糖可能对于2型糖尿病患者预防心血管事件是重要的 严重低血糖和心血管事件的相对危险度 研究 前瞻性 回顾性 整体： 相对危险度 (95%CI) 相对危险度 (95%CI) 权重 (%) Goto A, et al. BMJ. 2013 Jul 29;347:f4533. 原因二： 血管漂移与并发症下肢血管病变相关 n研究入组了对40例合并下肢血管病变的T2DM患者，46例无下肢血管病变T2DM患者，以及40名健康志愿者进行昼夜血糖监 测72小时，评估其平均血糖波动幅度(MAGE)和日内最大和最小血糖值之差(LAGE)，以了解血糖波动对下肢血管病变的影响 Jiao XM, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Jun;18(14):2025-30. P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 血糖漂移与并发症冠脉疾病风险相关 n研究入组了286例新诊断糖尿病的患者，患者被分为合并冠脉疾病或不合并冠脉疾病，评估血糖偏移对冠脉疾病的存在及严 重程度的相关性。 Mi SH, et al. Chin Med J (Engl). 2012 Jan;125(1):38-43. 吸烟 男性 MAGE3.4mmol/L 高脂血症 高血压 HbA1c7% BMI28kg/m2 hs-CRP5mg/L 年龄65岁 小结： 血糖漂移是评估血糖的重要指标之一 Monnier L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2008 November; 2(6): 10941100. . 血糖波动 （MAGE） 餐后血糖 HbA1C 空腹血糖 并发症风险 激活氧化应激 激活氧化应激 内 容 【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】 【2.血糖漂移对心血管的影响】 【3.血糖漂移的监测及治疗】 血糖波动介导心血管并发症发生的机制 Paneni F, et al. Cardiovasc Diagn Ther. 2014 Aug;4(4):324-32. 炎症因子 氧化应激 高血糖 血糖波动 环境 胰岛素抵抗 代谢记忆 后天的 变化 后天的 变化 多元醇/氨基己糖 通路 血管损伤/心血管事件 血糖漂移度与炎症因子的表达呈正相关 MAGErP IL-60.409 0.001 IL-180.50 0.001 TNF-0.508 0.001 n一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究，纳入60例服用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者。45例患者接受西格列 汀100mg qd ，45例患者接受维达列汀50mg bid 治疗12周。评估DPP-4抑制剂西格列汀和维达列汀对2型糖尿病患者平均血 糖漂移度（MAGE）、氧化应激以及全身性炎症标志物的影响。 Rizzo MR, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2076-82. 血糖漂移度越高，氧化应激损伤越明显 Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008; 31:S150-4. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1200 1000 800 600 400 200 0 MAGE, mg/dL 尿8/异/PGF2排泄率 (pg/mg肌酐) r=0.86, P0.001 2型糖尿病患者24小时尿 8/异PGF2排泄率与MAGE的线性相关 血糖漂移影响血管内皮功能 n一项横截面研究，入组了57例2型糖尿病患者，通过24小时的血糖监测计算血糖波动，通过周围动脉压力测定计评估反应性 充血指数。 Torimoto, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:1 RHI： 反应性充血指数。反应血管内皮功能的指标，与内皮功能呈负相关。 L-RHI：对数尺度的反应性充血参数 变量非标准化系数标准化系 数 tP BSE 截距0.9230.08311.088 0.001 MAGE-0.0040.001-0.571-5.162 0.001 调整后的复相关系数 r20.314 L-RHI作为因变量的线性多变量分析 血糖漂移与亚临床动脉粥样硬化相关 n一项横截面研究，入组了216例中国2型糖尿病患者，通过24小时的血糖监测计算出血糖变异性SDBG和MAGE，评估血 糖变异性和颈动脉粥样硬化的相关性。 Mo Y, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 15;12:15. r = 0.365, P = 0.005 (n = 63). 颈动脉内膜中层厚度(mm) MAGE（mmol/L) 血糖漂移与心肌受损相关 n入组237例ST段抬高性心梗（STEMI）拟行PCI的患者，分为糖尿病组和非糖尿病组，通过持续血糖监测系统计算血糖波动 ，记录住院期间及随访30天的主要不良心脏事件（MACE），评估MAGE和MACE的关系。 Zhang JW, et al. Diabetol Metab Syndr. 2014 Jun 30;6:76. 糖尿病患者的MAGE（mmol/L) CK-MB峰值(ng/mL) y=6.367x+20.071 R=0.64, P0.001 y=5.644x+17.200 R=0.644, P0.001 cTNI峰值(ng/mL) 糖尿病患者的MAGE（mmol/L) CK-MB：肌酸激酶同功酶 cTNI：心肌肌钙蛋白I 内 容 【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】 【2.血糖漂移对心血管的影响】 【3.血糖漂移的监测及治疗】 血糖漂移的检测工具动态血糖监测 n 动态血糖监测（CGM）是指通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓 度而间接反映血糖水平的监测技术，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖 信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所检测到的高血糖和 低血糖。 中华医学会糖尿病学分会.中国动态血糖监测临床应用指南（2012年版） 动态血糖监测的发展 Kovatchev BP.Scientifica (Cairo). 2012;2012:283821. 双肩背包式胰岛素 和胰高血糖素泵； Kadish,1964 Biostator 葡萄糖动力学最小 模型； Bergman和Cobelli, AJP, 1979. 快速血糖仪和胰岛素泵变小 糖尿病模型更大更复杂 皮下连续血糖监测 Minimed CGMS, 1999. 自动注射器(Dean Kamen) Ames reflectance meter CSII首次使用： Pickup et al., Br Med J, 1978; Tamborlane et al; NEJM., 1979. 发现胰岛素 Frederick Banting 中国健康成人血糖波动的正常参考范围 建议中国健康成人血糖波动范围为： n 24-h 平均血糖（MBG）参考值为119 mg/dl，血糖高于140mg/dl的时 间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h） Zhou J,et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1188-93. 血糖浓度（mg/dl） 中国动态血糖正常参考值 参数类型参数名称正常参考值 血糖水平 平均血糖水平（MBG） 6.6 mmol/L 血糖 7.8 mmol/L 的时间百分率 17% （4小时） 血糖 3.9 mmol/L 的时间百分率 12% （3小时） 血糖波动 血糖水平标准差（SDBG） 1.4 mmol/L 平均血糖波动幅度（MAGE） 3.9 mmol/L Zhou J,et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1188-93. 中华医学会糖尿病学分会.中国动态血糖监测临床应用指南（2012年版） IGT和T2DM患者的血糖漂移度增加 n入组53例糖调节受损（IGR）患者，56例新诊断未服用药物的2型糖尿病患者(DM-2)，以及53例糖耐量正常（NGT）的受试 者。所有受试者接受口服葡萄糖耐量试验。分别于空腹、口服75g葡萄糖后0.5、1、2、3h监测血糖水平。评估NGT受试 者、IGR患者以及DM-2患者的血糖波动情况。 Wang C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Jun;76(6):810-5. 血糖浓度（mmol/L） 24h葡萄糖传感器结果 中国人群和T2DM患者血糖漂移的特点 n 正常人血糖呈波动性变化，但波动幅度较小； n 糖调节受损者其日内血糖波动已显著增大，较正常人升高可达50%； n 2型糖尿病患者除整体血糖水平升高外，还表现为日内及日间的血糖 波动明显增大，且早餐后血糖波动最为显著，而血糖波动频率无显著 差异 周健。中华内分泌代谢杂志。2012；28（8）：8a-8. 降低血糖漂移的关键是降低餐后血糖 n 血糖波动的主要原因是餐后血糖升幅 Riddle mc. Diabetes care 1990;13:676-86 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200 1800 2400 0600 时间 (小时) 进餐后血糖峰值 餐后吸收状态和空腹状态 正常人群 Marathe CS, et al. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1396-405. 2013年版中国2型糖尿病防治指南 餐后高血糖的治疗选择需要综合考虑 食物的成份：医学营养治疗 胃排空：DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂 小肠葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制剂（AGI ） 胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛 素、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂 肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、 噻唑烷二酮类 2013年版中国2型糖尿病防治指南 /files/final-file-hypo-guidelines.pdf /webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf AGI始终是控制餐后高血糖的基石 2013年版中国2型糖尿病防治指南 -糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血 糖升高的患者 2013年ACCE糖尿病管理路径 推荐-糖苷酶抑制剂作为2型糖尿病患者一线治疗药物，尤其 是当餐后血糖升高时 2011年IDF餐后血糖管理指南 优先降低餐后血糖的药物包括-糖苷酶抑制剂 伏格列波糖剂量依赖性降低餐后血糖 n采用饮食及运动疗法血糖控制不佳的T2DM,根据病情服用磺脲类药或胰岛素，使空腹血糖水平（早餐前）达到5 6.7mmol/L，检测其血糖的日间变化，对餐后血糖水平达到10mmol/L以上的30例患者，给予倍欣0.6mg/天或0.9mg/天 ，4、5日后，检测血糖的日间变化。 青木 伸（札幌社保综合医院 内科）: 临床与研究, 73（10）, 2419-2423, 1996. -6.6 -2.5 （mmol/L） -3.2 -4.2 -4.6 -2.6 -9 0.2mg 0.3mg 早餐后 午餐后 晚餐后 早餐后 午餐后 晚餐后 0 -3 -6 血糖降低量 伏格列波糖有效降低血糖波动 Matsumoto K, et al. Diabetes Care. 1998 Feb;21(2):256-60. 1,5-AG：1,5-酐-D-山梨糖醇 KITT：胰岛素耐量试验的K指数 *：P0.01 与治疗前比； ：P0.01 与未服用伏格列波糖者比； ：P0.05 与未服用伏格列波糖者比； ：P0.05 与治疗前比 n一项开放性、前瞻性研究，纳入27例只接受饮食治疗或接受磺脲类药物治疗的NIDDM患者，其中14例患者给予伏格列波糖 ，13例患者作为对照组。在开始治疗前和治疗第4周进行检测：通过M-值和1,5-AG评估血糖漂移，通过AUC胰岛素评估胰岛素 分泌，通过KITT评估胰岛素敏感性。目的是评估伏格列波糖对非胰岛素治疗的NIDDM患者的血糖漂移、胰岛素分泌以及胰岛 素敏感性的影响。 伏格列波糖组对照组 治疗疗前治疗疗后治疗疗前治疗疗后 HbA1c9.7 0.57.9 0.2*9.8 0.78.0 0.4* 1,5-AG (ug/ml)3.8 0.912.2 1.0*4.0 1.08.2 0.7* M-值25.4 2.95.7 0.9*30.0 4.49.8 1.2* AUC血糖 (mmol1-1h)168.9 6.7105.5 3.6*173.7 10.7106.3 5.3* AUC胰岛素 (pmol1-1h)2223.5 390.61,546.7 303.42,364.5 315.42,464.2 269.3 KITT (%/min)2.47 0.283.18 0.30*2.75 0.233.21 0.23 体重 (kg)64.9 3.163.02.865.5 1.263.6 1.0* Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57 Yukio Horikawa, et al. J Diabetes Invest, 2011;2(3):200-203 AGIs与DPP-4抑制剂联合，具有协同增 加GLP-1活性的效应 进食 小肠分泌 活性GLP-1 肠促胰素效应 营养物 质在肠 道刺激 无活性GLP-1 DPP-4 抑制剂 AGIs 延长碳水化 合物吸收 30 n一项随机、交叉研究，入组了16例餐后血糖升高的2型糖尿病患者，给予阿格列汀25mg，或联合伏格列波糖0.9mg，米格 列醇150mg治疗，评估联合治疗的血糖波动情况。 Kurozumi A, et al. J Diabetes Invest.2013.4(4):39