首医课件抗菌药物及感染性疾病的药物治疗

1 抗菌药物及抗菌药物及 感染性疾病的药物治疗感染性疾病的药物治疗 临床药理教研室 2 内容提要内容提要 l抗菌药物分类 l-内酰胺类抗生素（-lactams） l-内酰胺酶抑制剂复合制剂 l大环内酯类（Macrolides） l 链阳性菌素类(Streptgramin) l抗菌药物的临床合理应用 3 抗菌药物分类抗菌药物分类 4 抗生素 天然抗生素 半合成抗生素 合成抗菌药 磺胺类 喹诺酮类 硝咪唑类 噁唑酮类 一、按合成方法不同分类一、按合成方法不同分类 5 二、按生物活性分类：二、按生物活性分类： l抗革兰阳性细菌 l抗革兰阴性细菌 l广谱 l抗厌氧菌 l抗真菌 l内酰胺酶抑制剂 l抗结核分支杆菌、支原体、衣原体 6 三、按化学结构分类三、按化学结构分类( (抗生素抗生素) ) l-内酰胺类（-lactams） 青霉素类(Benzylpenicillins)、头孢菌素类（Cephalosporins ） 其他-内酰胺类（-内酰胺酶抑制剂、头霉素类、氧头孢类、碳 青霉烯类、单环内酰胺类） l 氨基糖苷类（Aminoglycosides） l 大环内酯类（Macrolides） l 林可霉素及克林霉素 l 糖肽类 l四环素类、酰胺醇(氯霉素)类、磷霉素类等 7 四、按作用机制分类四、按作用机制分类 作用机制分类 化学分类 代表药物 杀菌性 抗生素 破坏细菌细胞壁合成 青霉素类 青霉素 头孢菌素类 碳青霉烯类 头孢拉定 美罗培南 磷霉素类 磷霉素 糖肽类 万古霉素 影响细菌核酸合成 利福霉素类 利福平 损伤细菌细胞膜 多粘菌素类多粘菌素B 多烯类 两性霉素B 抑菌性 抗生素 抑制细菌蛋白质合成 氨基糖苷类 庆大霉素 四环素类 四环素 大环内酯类 红霉素 酰胺醇类 氯霉素 林可霉素类 克林霉素 8 作用机制说明作用机制说明 1、破坏细菌细胞壁合成：属繁殖期杀菌剂 作用方式：与细菌细胞膜上青霉素结合蛋白结合，阻止 细胞壁粘肽合成而不能交联，使细胞壁缺损，细菌细胞破 裂死亡。 包括： 青霉素类、头孢类、碳青霉烯、氨曲南 2、阻止蛋白质合成：属快速抑菌剂 作用方式：作用于核糖体50S亚基，抑制转肽酶及 mRNA转位作用。 包括：大环内酯类 9 10 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 11 定义定义 化学结构式中具有-内酰胺环的一大类抗 生素 l 12 -内酰胺类抗生素也可分为两大类内酰胺类抗生素也可分为两大类 化学分类 代表药 并环- 内酰胺 青霉烷类 青霉烷类 青霉素(penicillin) 氧青霉烷类 克拉维酸(clavulanic acid) 青霉烷砜类 舒巴坦(sulbactam) 青霉烯类 碳青霉烯类 亚胺培南(imipenem) 头孢菌素类 头孢烯类 头孢唑啉(cefazolin) 头霉烯类 头孢美唑(cefmetazole) 氟氧头孢（flomoxef） 单环- 内酰胺 单环菌素类 单环菌酰胺 氨曲南(aztrenam) 13 发展情况发展情况 l青霉素类：从抗G+窄谱广谱 l头孢菌素类： 头孢烯类：第一代第四代 头霉烯和氧头霉烯： 抗需氧菌抗需氧菌+抗厌氧菌（双重广谱） l碳青霉烯类：吸取了青霉素和头孢菌素结构的双重 优点 l单环菌素：低毒、抗G、需氧菌 l内酰胺酶抑制剂：内酰胺耐药菌 14 应用前景应用前景 l毒性低，作用机制决定，对人类细胞损 伤小 l在各种感染的治疗中占主要地位， 15 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 16 一、概况：一、概况： 起源：青霉素类又称青霉烷类（Penams），由青霉素G 发展起来， 化学结构：均含有6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核， 抗菌作用机制：影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。 特点： l对细菌选择性作用强，对人体毒性小，高效低毒 l过敏反应，且青霉素类品种之间有交叉过敏反应， 用前皮试， l品种繁多，作用各异：抗菌谱、抗菌作用强弱、 酶稳定性、酸稳定性 l 注射口服：阿莫西林 l内酰胺酶抑制剂的复方制剂：安美汀 17 二、青霉素类抗生素综合一览二、青霉素类抗生素综合一览 抗菌作用分类 化学分类 代表药 窄 谱 青 霉 素 主要作用于G+ 菌 G球菌 苄基青霉素类（天然） 青霉素G 苯氧青霉素类（天然） 青霉素V 异恶唑类青霉素（耐酶） 氯唑西林 主要作用于G 菌 咪基青霉素 美西林、匹美西林 甲氧基青霉素 替莫西林 广 谱 青 霉 素 广谱青霉素 抗一般G 杆菌 氨基青霉素 氨苄西林 阿莫西林 仑氨西林 广谱青霉素 可抗铜绿假单胞菌 羧基青霉素 羧苄西林 替卡西林 磺基青霉素 磺苄西林 脲基青霉素 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 福米西林 匹罗西林 氨基酸型青霉素 阿扑西林 18 19 三、青霉素类抗生素代表药及应用三、青霉素类抗生素代表药及应用 l l 天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素G G 青霉素青霉素V V（口服不耐青霉素酶）（口服不耐青霉素酶） l l 半合成青霉素类半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素半合成广谱青霉素 l l 复合青霉素复合青霉素 20 1 1、青霉素、青霉素G G的的抗菌谱及抗菌谱及临床应用临床应用 G+球菌A组溶血性链球菌敏感(咽炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎 ) 草绿色链球菌一般敏感，也有耐药株(该菌的心内膜炎） 肺炎球菌、肠球菌属不敏感 金葡菌、表皮葡萄球菌高度耐药 G+杆菌敏感：白喉杆菌、产气夹膜杆菌、梭状芽孢杆菌、破伤 风杆菌；炭疽以青霉素为主，重症合用氨基糖苷类 G-球菌脑膜炎双球菌较敏感，耐药时加大剂量或改用头孢曲松 ； 高耐可用万古霉素 淋球菌：欧美青霉素仍为主；东南亚高耐淋球菌流行， 用氟喹诺酮类、大观霉素、头孢曲松等 螺旋体高度敏感（梅毒最好的药物 ） 21 2 2、耐青霉素酶青霉素、耐青霉素酶青霉素 特点：耐酶，窄谱；主要用于产青霉素酶的葡萄球菌和凝 固酶阴性葡萄球菌感染（败血症、心内膜炎、肺炎 ） 主要品种： 甲氧西林 苯唑西林（新青） 氯唑西林（邻氯青霉素） 双氯西林 氟氯西林 甲氧西林现用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 22 3 3、广谱青霉素、广谱青霉素 1）氨基青霉素 青霉素侧链位增添氨基 主要药物：氨苄西林 、阿莫西林 优势：耐酸，可口服 抗菌特点： 中谱（对G-杆菌活性稍加强） 不耐酶 对青霉素敏感菌，作用不如青霉素或与青霉素相等 对肠球菌属和李斯特菌属作用优于青霉素 临床应用： A组溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶的葡萄菌 和流感杆菌（咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管 炎、皮肤软组织感染有效） 23 2）抗假单胞菌青霉素 l羧基青霉素 羧苄西林（第1个，逐渐为其他抗假单胞菌属药 物替代） 替卡西林(主要绿脓杆菌感染) 磺苄西林 呋苄西林 24 l脲基青霉素 主要药物：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 特点： 广谱，对大多数G-菌、G+菌和厌氧菌皆有作用 主要用于治疗绿脓杆菌为主的G-杆菌的各种感染 哌拉西林：广谱、强效；与氨基糖苷类合用，治疗严重绿 脓杆菌和某些肠杆菌科细菌感染，有协同作用 25 4 4、抗阴性菌青霉素、抗阴性菌青霉素 特点：对G+菌作用差（窄谱） 药物： 美西林、匹美西林、替莫西林、福米西林（正在研究 开发的新青霉素，肠杆菌科细菌体外高度敏感，对绿脓杆菌活性较哌 拉西林、氨曲南和头孢他啶强。对G+菌和厌氧菌无效。） 26 复合青霉素复合青霉素 l l 一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐 酶青霉素：奥广（阿莫西林酶青霉素：奥广（阿莫西林250mg+250mg+双氯西双氯西 林林125mg125mg） l l 半合成广谱青霉素加上一种半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑内酰胺酶抑 制剂制剂 27 28 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 29 一、概念：一、概念： 头孢菌素类抗生素是以冠头孢菌培养得 到的天然头孢菌素C（Cephalosporin C） 作为原料，进半合成改造其侧链而得到的 一类抗生素，目前常用的约30种。 无天然品种，全为半合成产品 30 二、分类及各类药物二、分类及各类药物 分头孢烯类和头霉烯类（含氧头霉烯） 头孢烯类分四代（按发明年代先后和抗菌性能不同） 1、第一代： 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢硫脒 （国外：头孢匹林、头孢乙腈、头孢替唑、头孢氮氟、头孢西酮） 2、第二代： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安 头孢呋辛：对金葡菌较头孢唑啉差；对MRSA无效； 表皮葡萄球菌敏感； 肺炎球菌、A组溶血性链球菌和草绿色链球菌敏感； 肠球菌属和李斯特菌属无效 流感杆菌甚强； 绿脓杆菌完全耐药 31 二、各代的主要药物二、各代的主要药物 3、第三代： （1）氨噻肟类： 头孢噻肟（第一个） 头孢曲松 头孢唑肟 头孢地秦 （2）抗假单胞菌属： 头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺和头孢咪唑 32 二、各代的主要药物二、各代的主要药物 4、第四代： 头孢吡肟（马斯平） 头孢克定 头孢匹罗 33 三、各代作用特点三、各代作用特点 第一代特点 l对青霉素酶稳定，抗G+菌作用较第二、三代强，包括 青霉素耐药金葡菌及其他敏感G+球菌 l可被G-菌产生的 -内酰胺酶水解，对-内酰胺酶稳 定性较第二、三代差，对肠杆菌科细菌基本无效或较 差 l对肾脏具一定毒性，与氨基糖苷类或强利尿剂合用时 加重 34 第二代特点第二代特点 l对多数-内酰胺酶稳定，（较第一代） l抗菌谱较第一代稍广，但抗G+菌不如第一代， 对G-菌较第一代强，对多数肠杆菌科细菌具一 定活性 l对铜绿假单胞菌无效 l对肾脏毒性较第一代小 35 第三代特点第三代特点 lG-杆菌作用强，G+作用大多较差 l大多数-内酰胺酶高度稳定 l胆汁，脑脊液中浓度高 l基本无肾毒性 36 第四代特点第四代特点 l抗菌谱广，兼备第二、三代的双重特性， 对G-菌活性依然强 l对G+球菌活性增强 l对-内酰胺酶稳定，尤其对多种质粒介导和 染色体介导的超广谱-内酰胺酶具稳定性。 l与-内酰胺酶亲和力弱 37 注射用头孢烯的分代比较注射用头孢烯的分代比较 38 四、头霉素类四、头霉素类 （头霉烯类）（头霉烯类） 39 四、头霉素类四、头霉素类 （头霉烯类）（头霉烯类） l化学结构与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位 碳上有甲氧基，与头孢菌素并列且以头孢命名 l抗菌谱与抗菌活性同二代头孢菌素，特点加抗厌 氧菌作用 l对内酰胺酶稳定性较多数头孢菌素强 l主要药物：头孢西丁、头孢美唑（先锋美他醇） 、 头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺 40 五、氧头孢烯类五、氧头孢烯类 l药物：拉氧头孢、氟氧头孢 l抗菌谱广，对G-菌活性强，对需氧和厌 氧菌均有效（三代头孢抗菌作用加抗厌氧菌 ） l对MRSA和流感杆菌高效 l对内酰胺酶稳定 l缺点：易影响凝血机制而导致出血 41 六、头孢类皮试问题六、头孢类皮试问题 1、国家没有规定 2、根据说明书 日本进口药，带皮试液，说明书也要求，就要做 英美：皮试预测过敏的证据不足，青霉素都不皮试，头孢 类更不用说了 临床怎么掌握： 1、头孢过敏禁用；2、青霉素过敏慎用。（一定注意先问过 敏史，英美虽不皮试，但非常注意过敏史） 42 -内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 43 一、一、3 3种种-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（Clavulanic acid） 2、舒巴坦（Sulbactan） 3、他唑巴坦（Tazobactan）特点：对ESBLs作 用很强。 44 2、舒巴坦（Sulbactan） 为半合成，对金黄色葡萄球菌和多数G-杆菌 产的-内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用。对 、和型-内酰胺酶有较强的抑制作用 ，抑酶谱比克拉维酸广，对不动杆菌属有一定的 抗菌活性。 3、他唑巴坦（Tazobactan） 80年代日本合成，在舒巴坦的结构上引进了 一个三氮唑环，与舒巴坦和克拉维酸一样，均为 不可逆性内酰胺酶抑制剂，特点：对ESBLs作 用很强。 45 注：高+ 较高+ 中等+ 低+ 抑酶谱 抑酶强度 稳定性 诱导酶的 产生作用 他唑巴坦 + + 克拉维酸 + + 舒巴坦 + 二、三种酶抑制剂的比较 46 三、常用三、常用-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/ /酶抑制剂药品酶抑制剂药品 阿莫西林/克拉维酸 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 头孢噻唑/舒巴坦 阿莫西林/舒巴坦 哌拉西林/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/他唑巴坦 47 碳青霉烯类碳青霉烯类 l 一组新型-内酰胺类抗生素， l抗菌谱广，对G+、G-、需氧、厌氧菌皆有很强的 抗菌活性，几乎能覆盖所有的需氧与厌氧的致病菌， l对-内酰胺酶稳定（包括：ESBLs、AmpC）。 l但对MRSA、粪肠球菌和嗜麦芽假单孢菌等常耐药 。 缺点有二： （1）体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活， 需与该酶抑制剂合用。 （2）半衰期短.（23hr） 48 碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物品种品种 49 碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类过度使用的后果 肺克，大肠ESBL 肠杆菌属AmpC 对亚胺培南耐药不动杆菌、绿脓、嗜麦芽 窄食单孢菌 真菌、MRSA、肠球菌 50 单环单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南（Aztreonam） 卡芦莫南（Carumonam） 窄谱，抗G-需氧杆菌，对绿脓杆菌 与头孢他啶相似， 用于较严重或耐药的革兰氏阴性杆菌 感染 51 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 52 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 化学性质：是难溶于水的碱性抗生素 作用机制：抑制细菌蛋白质合成，属快效抑菌剂 抗菌特点：典型致病菌，如：需氧G+菌、部分G-菌 非典型致病菌，有广谱抗菌作用： 衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌及 幽门螺杆菌 其他特点：不良反应低 适于口服 53 l大环内酯类阻止肽基tRNA从受点向供点转运 ，从而阻止转肽和mRNA位移。 大环内酯类的作用机理大环内酯类的作用机理 30S 50s . . . 供点 供点受点 转运 tRNA 氨基酸 卸载tRNA 54 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 l l 对对G G - - 、G G + + 菌抗菌活性不强，是抑菌剂菌抗菌活性不强，是抑菌剂 l l 主要使用在主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病内酰胺抗生素无效的非典型病 原体：支原体，衣原体，军团菌等原体：支原体，衣原体，军团菌等 l l 青霉素过敏患者的替代品种青霉素过敏患者的替代品种 l药动学特征：组织浓度高于血浓度，具有组织 高浓度分布性 55 大环内酯类大环内酯类 分类分类 l按化学结构分为三类 ： 14员环、15员环、16员环 l按药理作用分为两代： 第一代以天然品种为主，包括： 14员环中的红霉素， 16员环中吉他霉素、交沙霉素等 第二代以半合成品种为主，包括： 14员环中的罗红霉素、地红霉素 15员环中的阿奇霉素 16员环中的罗他霉素 56 第一代红霉素第一代红霉素 红霉素碱类：红霉素碱是一些难溶于水的碱性药物 ，在胃酸中溶解较慢且对胃酸极不稳定，所以将 其制成肠溶剂型，而肠溶剂型生物利用度较差 酯化红霉素类：酯化红霉素包括红霉素琉拍酸酯（ 琉乙红霉素）红霉素硫酸月桂酸酯（无味红霉素 或依托红霉素X红霉素碳酸乙酯等。酯化红霉素具 有肝毒性，其中以红霉素硫酸月桂酸酯较严重， 国内外已逐渐趋向不用。 肠溶微球剂的红霉素是新型的肠溶剂型，它可以改 善原有红霉素肠溶剂型的生物利用度。 57 第二代红霉素第二代红霉素 第二代红霉素半合成红霉素。 对红霉素内酯环的结构改造，可耐受口 服胃酸催化分子内环合降解作用，从而不 再需要制成肠溶剂型 58 第二代红霉素第二代红霉素 第二代红霉素包括 14员环的罗红霉素、克拉霉素和地红霉素等 15员环的阿奇霉素。 它们与红霉素有着相似的抗菌谱和不完全 的交叉耐药性，其优点主要是提高了对酸的稳 定性，同时还改善了药物动力学特征，如延长 了半衰期和改善了肠道吸收性等，有些第二代 红霉素的抗菌活性也有改善。 59 第二代红霉素第二代红霉素 l罗红霉素 是红霉素大内酯环上9位羰被肟基取代的 衍生物。其特点是耐酸，能迅速经胃肠吸收， 有较高的血浓度，广泛分布于全身各组织及体 液中。据报道，口服150mg与口服红霉素 500ma相比，血药浓度高5倍，是大环内酯类抗 生素中血浓度最高和AUC最大的品种。罗红霉 素的半衰期约1013小时，每日给药2次，每 次150mg，可称为中效大环内酯类抗生素。 60 第二代红霉素第二代红霉素 l阿奇霉素 特点是耐酸、长效、组织浓度很高，其组织浓度为 血浓度的1550倍，半衰期大于24小时，每日只需给 药1次，每次250mg，属于长效的大环内酯类抗生素。 药效学：扩展了抗菌谱亦提高了抗菌活性，如对 流感杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团 菌的活性强2倍，对肠杆菌科细菌也明显增强，对幽门 螺杆菌最小抑菌浓度为025lgml。对其它病原 微生物如肺炎支原体、沙眼衣原体、梅毒螺旋体等也 有明显的作用。临床报道治疗淋球菌、衣原体等所致 的性传播疾病、皮肤及软组织感染有显著疗效。 61 1616员环大环内酯员环大环内酯 l第一代16员环大环内酯类包括 吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等 l第二代16员环大环内酯主要是对侧链碳霉糖上 进行化学修饰，而不是对大内酯环进行化学改 造。其生物利用度优于麦迪霉素等第一代产品 ，包括 醋酸麦迪霉素 罗他霉素 62 新大环内酯类抗生素的临床治疗特点新大环内酯类抗生素的临床治疗特点 l大环内酯类抗生素是军团菌感染的首选药，亦 可用于弯曲杆菌感染。 l第二代红霉素，由于它们在胃酸中很稳定，可 用于幽门螺杆菌感染。如甲基红霉素与奥美拉 唑治疗胃、十二指肠溃疡获得满意的疗效。 l第二代红霉素：罗红霉素、甲基红霉素和阿奇 霉素治疗弓形体感染治疗效果最佳，而不良反 应很低 63 新大环内酯类抗生素的临床治疗特点新大环内酯类抗生素的临床治疗特点 l第二代大环内酯保留了红霉素的主要适应证， 如敏感菌引起的呼吸系统感染、皮肤与软组织感染、 泌尿生殖系统感染、胃肠道感染等。 l用于治疗非典型细菌感染。 非典型细菌感染是指没有细胞壁的支原体和专性细胞 内寄生菌衣原体等感染。大环内酯类治疗这些非典型细菌 感染的优越性（1）药效学具有很强的抑制蛋白质合成的 作用，（2）药动学具有很高的细胞穿透性。 在治疗支原体和衣原体肺炎方面罗红霉素、甲基红 霉素、醋酸麦迪霉素，疗效高且不良反应低 64 新大环内酯类抗生素的临床治疗特点新大环内酯类抗生素的临床治疗特点 l阿奇霉素在衣原体与淋球菌所致性传播疾病方面 ，罗红霉素在治疗衣原体感染的泌尿生殖系统感 染方面也取得了较高的疗效，而不良反应很低 l而新一代大环内酯的临床研究给大环内酯类抗生 素开辟了新用途。 65 链阳性菌素链阳性菌素(Streptgramin)(Streptgramin) 66 链阳性菌素链阳性菌素(Streptgramin) (Streptgramin) l奎奴普汀(Quinupristin)和达福普汀(Dalfopristin)的 联合制剂 其代号为RP59500 l是两种半合成链阳性菌素 lRP59500的药理学和药效学特性是由两种协同作用 的组分产生的，两组分都作用于核糖体505亚基， 抑制蛋白质合成，并通过两组分的协同作用杀死 细菌。因而很少产生耐药性和交叉耐药性 67 链阳性菌素链阳性菌素(Streptgramin)(Streptgramin) l主要用于耐药G+球菌感染： 金葡菌及表皮葡萄球菌的甲氧西林敏感株及耐药株， 肺炎球菌的青霉素敏感菌株及耐药株， 链球菌属， 粪链球菌包括万古霉素敏感株及耐药株等 l主要临床适应证: MRSA菌血症、免疫抑制病人的凝固酶阴性葡萄球菌感 染和链球菌菌血症或败血症重症感染。 l推荐剂量为成人每次75mg/kg（或每次05g）, 每日 23次，静脉滴注 68 抗菌药物的临床合理应用抗菌药物的临床合理应用 69 抗生素预防性用药抗生素预防性用药 1、选择原则： l相对广谱、有效（杀菌剂）、能覆盖大多数SSI病原菌 、安全、价廉 l头孢菌素列为首选：心血管、头颈、胸腹壁、四肢手 术，首选一代头孢 l进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术，多用二代 头孢，少数用三代头孢 l氨基糖苷类有耳、肾毒性，选择时应注意 l一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术） 70 抗生素预防性用药抗生素预防性用药 2、预防用药时机： l用药时机极为关键，其重要性超过药物选择 l赶在污染发生之前，“严阵以待” l过早给药无益，属无的放矢 l应在手术开始前2030min开始给药，保证在发生污染前血 清及组织中药物已达到有效浓度（MIC90） l在手术室给药，而不是在病房 l结、直肠手术前用抗菌药物备肠，应在手术前一天给， 不宜连用3天 71 抗生素预防性用药抗生素预防性用药 3、给药方法： l应静脉给药，2030min滴完 l肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织中 的药物浓度，不宜采用 l若所选药物半衰期为12hr，若手术超过34hr，应给第2 个剂量，必要时还可用第3次 l择期手术后一般无需继续使用抗生素 l手术后连续用药数次或数天，不能进一步提高预防效果 Kager比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢 ，结果证实并无差异；用3次者，肠道假单胞菌和真菌有 增殖过多的趋势 72 抗生素预防性用药抗生素预防性用药 l北京、南京、沈阳、武汉等13家医院用抗生素（奈替米 星）预防腹部手术后感染，用1天者，感染率为0.84%；用 3天者，为2.68%。 l若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1 次或数次 l严重污染或已有感染或脏器穿孔，手术后应继续以治疗为 目的使用抗生素，不作为预防用药 73 抗生素后效应抗生素后效应(post-antibiotic-effect(post-antibiotic-effect，PAE)PAE) l抗生素后效应系指细菌与抗生素短暂接触后在 抗生素被清除的情况下细菌生长仍受抑制的现 象。 l许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切 相关，有明显的剂量(浓度)依赖性，体内抗生 素不必始终维持在有效血药浓度之上。 l在PAE期中的细菌许多特征发生了改变，使得 在治疗中可以延长给药间隔，减少用药剂量， 从而减少不良反应的发生；并可降低用药费用 74 抗生素药效学与药代动力学关系抗生素药效学与药代动力学关系 lPK/PD药代条件下的药效 lParameters： PK：Cmax，AUC，T1/2 PD：MIC PK/PD： AUC/MIC Cmax/MIC TMIC 75 抗菌药的抗菌药的PK/PDPK/PD分类分类 药效动力学分类 （PK/PD参数） 代表性类别 代表性品种 浓度依赖型 （Cmax/MIC810 AUC24/MIC100125） 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 硝基咪唑类 替米星 环丙沙星 甲硝唑 两性霉素B 时间依赖型（短PAE） （TMIC4050%） 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类 美罗培南 氨曲南 红霉素、克拉 克林霉素 时间依赖型（长PAE） （AUC24/MIC） 链阳菌素类 糖肽类 四环素类 大环内酯类 奎奴普丁/达福普丁 万古霉素、替考拉林 多西环素 阿奇霉素 氟康唑 76 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第一大类： 时间依赖的杀菌作用（短PAE） lCmax在MIC45倍时，杀菌率处于饱和 l杀菌作用主要依赖于接触时间 l超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 77 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第一大类： 时间依赖的杀菌作用（短PAE） 给药方案： l体内抗菌作用取决于血药浓度达到并维持 超过MIC的时间占2次给药时间间隔的百分 比，一般比值4050%， lPD时间依赖性；而ADR浓度依赖性，所以 应1日多次给药，使其有效时间尽可能延长 ，ADR减少。 78 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第二大类： 浓度依赖性抗菌药（氨基糖苷类） l体内外研究证明，Cmax/MIC为10左右为最 佳治疗参数， l对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（ 0.757.5hr） 79 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第二大类： 浓度依赖性抗菌药（氨基糖苷类） 给药方案：一日一次给药 lPD浓度依赖性，所以应选择1日1次给药方案，以 使峰浓度尽可能高，从而增加疗效和减少耐药。 lADR时间依赖性，氨基糖苷的耳、肾毒性与肾组 织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成 正相关，即：减少给药次数可以降低耳、肾毒性 。 80 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第三大类： 浓度依赖性抗菌药（喹诺酮类） l体内抗菌作用指标也可用Cmax/MIC， 但更适合用AUC24/MIC l抗G-杆菌，一般要求 AUC24/MIC125250 81 PK/PDPK/PD研究的应用研究的应用给药方案制定与优化给药方案制定与优化 第三大类： 浓度依赖性抗菌药（喹诺酮类） 给药方案： lPD浓度依赖性，体内药效高且耐药率低， 应减少给药次数 lADR（中枢）也浓度依赖性，不良反应多 与剂量成正相关 l所以临床要根据病人的耐受性适当选择给 药次数，一般说明书都要求1天2次给药 82 抗生素耐药现状及对策抗生素耐药现状及对策 临床常见的革兰阳性治病球菌主要有： l金黄色葡萄球菌、 l表皮葡萄球菌、 l凝固酶阴性葡萄球菌、 l溶血性链球菌、 l肺炎球菌和肠球菌属 83 抗生素耐药现状及对策抗生素耐药现状及对策 具有重要临床意义的耐药球菌 l甲氧西林耐药葡萄球菌 MRS l甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA l甲氧西林耐药表皮葡萄球菌 MRSE l甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS l青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP l万古霉素耐药肠球菌 VRE 84 抗生素耐药现状及对策抗生素耐药现状及对策 当前关注的耐药问题 l革兰阳性菌： MRSA，VRSA VRE PRSP l革兰阴性菌： 多重耐药的铜绿假单孢菌、不动杆菌属 产ESBL的肠杆菌科细菌 85 抗生素耐药现状及对策抗生素耐药现状及对策 耐药现状 l美国一位抗生素专家透露：现在最令人担忧的是 一种所谓“超级耐药细菌”MRSA l英国一项调查：英国每年死于MRSA感染的病人 至少有1000人。 l事实上，由于抗生素滥用的结果，连最新开发的 对付的抗生素利奈唑胺，在美国上市仅一年 多，就已经发现有数株耐药菌 86 抗生素耐药现状及对策抗生素耐药现状及对策 l美国CDC报道第一例VRSA感染病例 2002年夏，美国密歇根州一妇女感染了 VRSA，这是全世界首次报道， 这位妇女截肢术后细菌感染，出现足部 溃疡及其他皮肤感染症状，经过多个疗程 不同抗生素的治疗，患者才恢复健