隐球菌诊治（专家）课件

隐球菌病诊治 隐球菌病概况 隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病 引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌 主要包括3个变种，新生变种、格特变种、格鲁比变种 中国以新生变种为主 最常见的感染部位是中枢神经系统 其次为肺部和皮肤 本资料仅供内部使用隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 隐球菌病流行病学 在免疫抑制患者中，发病率约为510% 在AIDS患者中，感染率高达30% 在免疫功能正常的人群中，感染率约为十万分之一 本资料仅供内部使用隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805) CHIFNET2010研究流行病学结果 脑脊液标本菌种分布(N=61) CHIFNET2010研究流行病学结果 隐球菌病诊断 临床表现及影像学呈多样性和无特异性 组织病理与正常无菌部位真菌培养 确诊标准，阳性率不高 血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测 (1) 确诊标准，敏感性和特异性高 (2) 抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断 预后 (3) 方法包括乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验、单克 隆抗体法 涂片法墨汁染色： 脑脊液、痰、血、活体组织等 请注意，G试验(-D葡聚糖检测)不能诊断隐球菌 本资料仅供内部使用 中枢神经系统隐球菌感染概况 中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌 感染 包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型 全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者 国内多以散发、非AIDS人群为主 杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期 隐球菌脑膜炎临床表现 一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展 主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状 （精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等 ） 病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头 水肿 约20患者有意识改变，13的患者伴视力丧失 13的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染 本资料仅供内部使用 杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期 隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 隐球菌脑膜炎极易被误诊 隐球菌脑膜炎误诊率极高 误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多 结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏 临床特异表现，且病原学诊断困难 医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌 实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴 细胞 为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期 反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色 本资料仅供内部使用施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （1）概况 1997年-2007年，154例 年龄975岁（中位年龄38.5岁） 从发病到诊断的中位时间为32天 （提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染 ） 9.1%（14例）合并肺隐球菌病 2.6%（4例）合并隐球菌血症 中位生存时间878.5天 1年总死亡率28.7%，归因死亡率19.6% LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （2）易感因素 154例患者中，仅有51例(33.1%)存在易感因素 易感因素包括 (1) 长期应用糖皮质激素 21例 (2) 自身免疫疾病 17例 (3) 糖尿病14例 (4) 使用免疫抑制剂 13例 (5) 肝硬化 12例 (6) 慢性肾病 11例 LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （3）病例数 LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 病 例 数 年 非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势 (P=0.003) 黑线：总例数 黄线：无易感因素 蓝线：存在易感因素 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （4）临床特点症状 头疼（100%） 发热（81.2%） 脑膜刺激征（71.4%） 呕吐（63.4%） 意识障碍（46.8%） 癫痫发作（28.6%） 听力下降（24.7%） 视力下降（21.4%） 脑疝（19.5%） 肢体活动障碍（18.2%） LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （5）临床特点微生物、影像学等检查 脑脊液压力300mm H2O者占61.8% （正常值80180，大于200为颅内压增高） 脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原阳性率100% 涂片阳性率88.4% 培养阳性率79.0% CT和/或MRI(磁共振)异常率77.9% LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （6）研究结论 非AIDS相关性隐脑在中国并不少见，发病率逐步增加 发病至确诊的中位时间长达1个月，提示本病极易误诊 多数患者是免疫功能正常患者，无易感因素 无易感因素者诊断时间更长，临床表现更严重 脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断价值高 (本研究中在疾病早期检测阳性率为100%) 死亡率高(治疗后1年总死亡率28.7%，归因死亡率 19.6%) LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.本资料仅供内部使用 肺隐球菌病概况 肺隐球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(仅次于肺曲霉病) HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为610% 国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.40.9/10万 国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势 发病率男女之比约为2:1, 发病年龄为2065岁 本资料仅供内部使用 牟向东。肺隐球菌病的诊断和治疗。中国社区医师2008年第8期第24卷总第350期 卢水华。肺隐球菌病的诊治进展。中国全科医学2009年9月第12卷第9B期 肺隐球菌病临床表现 肺隐球菌病临床表现无特异性 根据临床表现可分为: (1)无症状型: 常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发 现 (2)慢性型: 常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、 夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等 (3)急性型: 表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭 (ARF), 尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧 血症 本资料仅供内部使用盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期 肺隐球菌病影像学表现 影像学表现各异,与患者的免疫状态相关 免疫健全者肺部结节最多见约占66% 免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影 易误诊为肺癌、肺炎或肺结核 本资料仅供内部使用盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期 来自中国的资料 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 （1）概况 检索分析国内资料较全的59篇文献，共221例患者 男女比例 2.4：1，平均年龄40.2岁（20个月78岁） 死亡率7.2%，治疗后痊愈92.7%，1例自愈 并发隐球菌脑膜炎者占24.0% 误诊率高达88.6% 主要误诊为肺癌(44.1%)、肺结核(19.4%)、细菌性肺 炎(11.8%) 确诊手段：病理活检确诊(81.0%） 脑脊液涂片或培养(10.4%) 呼吸道标本涂片或培养(7.2%) 本资料仅供内部使用于洪志,等. 西南军医 2009; 11:606-608. 来自中国的资料 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 （2）基础疾病或易感因素 221例患者中，仅有59例(26.7%)存在基础疾 病 基础疾病包括 (1) 糖尿病 14例 (2) 恶性肿瘤 11例 (3) 肝炎、肝硬化 7例 (4) 肺结核 7例 (5) 血液病 4例 (6) 风湿免疫病、肾病综合症 4例 (7) AIDS 3例 本资料仅供内部使用于洪志,等. 西南军医 2009; 11:606-608. 来自中国的资料 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 （3）临床症状 本资料仅供内部使用于洪志,等. 西南军医 2009; 11:606-608. 来自中国的资料 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 （4）总结 国内肺隐球菌病误诊率极高，达88.6% 大部分患者(73.3%)既往无明显引发该病的基础条件或易感因素, 提示在正常人群中该病也容易发生，应引起重视 临床表现及影像学特点无特异性 24.0%并发隐球菌脑膜炎 药物治疗强调足疗程，一般812周 本资料仅供内部使用于洪志,等. 西南军医 2009; 11:606-608. IDSA隐球菌病治疗指南(2010年) IDSA：美国感染病协会 HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见 治疗方案疗程证据 诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a 首选2周A-I 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a 2周B-II AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)或脂质体AmB(每日34 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg，不能耐受 氟胞嘧啶的患者) 4-6周B-II 可选择的诱导治疗 AmBd+氟康唑B-I 氟康唑+氟胞嘧啶B-II 氟康唑B-II 伊曲康唑C-II 巩固治疗：氟康唑(每日400 mg) 首选8周A-I 维持治疗：氟康唑(每日200 mg) 首选1年cA-I 可选择的维持治疗： 伊曲康唑(每日400 mg)d1年cC-I AmBd(每周1 mg/kg)d1年cC-I a 开始抗真菌治疗后进行HAART治疗210周。 b 在一些首选推荐治疗不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。 c 随着HAART的成功应用，抗真菌治疗至少1年，CD4细胞计数100/L，病毒负荷低或检测不到3个月。 d 劣于首选推荐。 器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎 的抗真菌治疗推荐意见 治疗方案疗程证据 诱导治疗 诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)2周B-III 可选择的诱导治疗 脂质体AmB(每日6 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg)4-6周B-III AmBd(每日0.7 mg/kg)b4-6周B-III 巩固治疗：氟康唑(每日400 -800mg)8周B-III 维持治疗：氟康唑(每日200 -400mg）6个月-1年B-III ABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。 a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。 b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。 2 器官移 植者 3 非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜 脑炎抗真菌治疗推荐建议 非HIV感 染、非移 植患者 治疗方案疗程证据 诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)4周a,bB-II AmBd(每日0.71.0 mg/kg)c6周a,bB-II 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-III AmBd(每日0.7 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)e2周B-II 巩固治疗：氟康唑(每日400 -800mg)f8周B-III 维持治疗：氟康唑(每日200 mg)b6-12个月B-III a 无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用 AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。 b 诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg预防复发，推荐巩固治疗。 c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。 d 不能耐受AmBd的患者。 e 治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治 疗获得很好的临床疗效。 f 如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800 mg)。 非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议 患者分组治疗方案疗程证据 合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫 功能正常患者 氟康唑(每日400 mg) 6-12个月B-III 合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功 能正常患者 同CNS疾病12个月B-III 非脑膜、非肺部隐球菌病患者 隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-III CNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位 感染、无免疫抑制危险因素的患者 氟康唑每日400 mg6-12个月B-III CNS，中枢神经系统。 a 应通过腰穿直接排除CNS疾病。 中国隐球菌感染诊治专家共识 (2010年) HIV-negative Treatment u无症状患者： 密切观察或氟康唑，200400mg/d，治疗36个月 u轻至中度症状、无其他系统累及患者： 首选：氟康唑，200mg400mg/d，共612个月 备选：不能耐受氟康唑患者可选择伊曲康唑，200mg 400mg/d，共612个月或 两性霉素B，0.51mg/kg/d（总剂量 10002000mg） u重症或合并中枢感染者按隐球菌性脑膜炎进行治疗 肺隐隐球菌病治疗疗推荐 HIV-positive Treatment u轻到中度患者推荐使用氟康唑： 首剂400 mg qd，后改为200 mg /次，2次/日； 或伊曲康唑：首 剂400 mg，后改为200 mg /次，2次/日，疗程为6-12月 u重症者或合并中枢感染者按“隐脑”治疗 肺隐隐球菌病治疗疗推荐 uHIV-negative Treatment u继发性皮肤隐球菌感染需要按中枢神经系统感染 的原则进行治疗 u原发性皮肤隐球菌感染： 氟康唑，200400mg/d，治疗13个月 部分病例可以使用两性霉素B治疗 必要时可以采用外科切除 皮肤隐隐球菌病治疗疗推荐 HIV