整理版iga肾病课件

IgA肾病 石家庄肾病医院 二分院：王永生 一、首先要明确几个观点 1.肾脏的基本结构：细胞和基质 2.肾脏的功能由其固有细胞的功能状态所决定 3.肾脏病的概念：是肾脏固有细胞受损后表现出 来一系列的临床综合征。固有细胞受累种类不 同，其病理类型不同。 二、IgAN肾病是一种什么样的肾病 ？IgAN它与肾脏固有细胞有何关系呢？（提问 ：系膜细胞受损） IgAN就是系膜细胞病。 那么我们来首先回顾一下以前讲过的知识： 1.系膜细胞所处的位置（图示） 1.系膜细胞所处的位置（图示） 2.系膜细胞功能: 对于肾小球毛细血管袢有支持和保护功能 具有收缩和舒张功能，作用表现有： a：控制小球内的血流量 b：调节小球的滤过面积及滤过膜的通透性 c：系膜细胞表面上有免疫受体，如FC，C3b受 体及能与IgA结合的去唾液酸蛋白受体，参与免 疫反应及IgA的清除 d：系膜细胞有合成和分泌功能，合成多种细胞 因子和生长因子 三、IgAN发病机制 原发性IgAN的共性是“系膜区有弥漫性 的IgA沉积，肾小球对IgA的沉积有不同 的反应，沉积的IgA能否引起IgAN取决 于肾脏组织之间的相互作用，最终决定 是否诱发IgAN，而IgAN的严重程度及 进展速度、预后如何决定于下列几个因 素： 1.体内合成和释放的与系膜细胞有特殊亲 和力多聚IgA1的能力及多聚IgA1在循环中 持续的时间 2.系膜细胞对IgA沉积的易感性 3.系膜细胞接触沉积物IgA后触发炎症反 应的能力 4.肾脏组织对局部炎症损害后的反应，是 进一步放大炎症反应还是对炎症反应产生 自限性呢？还是出现小球硬化、小管萎缩 ，间质纤维化，最终发展为尿毒症。 系膜细胞所沉积的IgA主要源于血液循环 ，其性质是分泌型IgA1亚型的多聚体（ PIgA1），系膜细胞对沉积在系膜区的 IgA的反应能力是导致IgAN的关键。 免疫复合物IgA致肾病的原因分析如下： 1、IgA肾病患者的粘膜免疫功能缺陷，约有 35 % 50%的IgA肾病患者的血清中IgA含量过 高，其原因是与人体的细胞免疫和体液免疫功 能失调有密切关系。分泌型的多聚IgA1是B细胞 产生的。而B细胞产生的IgA则是受T细胞的调 控。所以T细胞免疫调节功能紊乱会导致B细胞 功能失调从而使B细胞产生过量的IgA，但是外 周循环中IgA水平增高，并不一定都在系膜区沉 积，且与IgA肾病严重程度关系也不大，仅与那 些与系膜细胞有特殊亲和力的IgA分子，且在循 环中蓄积到一定程度才有可能引发IgAN。 2、IgA肾病患者中IgA分子结构异常，异 常结构的IgA在体内转变为自身抗原、诱 导机体产生抗体形成自体抗原-抗体复合 物沉积在系膜区。最新研究发现健康人的 肾脏移植到IgA肾病患者身上，同样也会 发生IgA肾病。 3、IgA肾病患者系膜细胞表面上的“去唾液酸糖 蛋白受体”异常，使沉积在系膜区的IgA不能被 清除，所以会导致大量的异常的IgA在系膜区沉 积。但是并非所有系膜IgA沉积一定伴有肾小球 炎症。 有IgA沉积的系膜也并非不可逆。 研究发现，有潜隐IgA沉积的肾脏移植到没 有IgA肾病的尿毒症患者体内，所供肾体系膜沉 积的IgA可以消失。所以只有当IgA沉积的速率 超过了它的消除能力，或者沉积的本身影响了 系膜的清除能力，才有可能诱发IgA肾病。 4、IgA沉积后的肾脏损伤 系膜区IgA受体与多聚体IgA1结合后可以触发系 膜细胞向炎症细胞和纤维细胞表型转化，这就 说明系膜细胞增生性病变是对IgA沉积后的反应 。IgA与系膜细胞接触后能触发炎症呈瀑布样反 应，促使系膜细胞分泌多种炎性介质，如血小 板活化因子、白介素-6、肿瘤坏死因子等等引发 单核细胞释放多种炎症因子，促成炎症反应进 一步扩大，加重肾小球炎症。 四、IgA肾病系膜细胞病，系膜细胞 受损伤后肾脏病理生理学变化。 1、系膜细胞受损后，首先出现增殖与增生，并 且“呈”瀑布样效应来损伤其它固有细胞，促使 肾小球硬化。 2、系膜细胞受损后出现收缩和舒张功能不协调 ，造成肾小球内血流动力学改变。表现在系膜 细胞受损，肾小球毛细血管收缩，管腔变细， 肾小球内有效灌注量下降，滤过面积减少，导 致小球滤过率下降。 3、系膜细胞受损，胶原合成能力下降， 影响系膜细胞对受损伤的基底膜的修复。 4、系膜细胞受损后，合成基质金属蛋白 酶的能力下降，以致对细胞外基质的降解 能力降低，细胞外基质合成与降解的动态 平衡被打破，致使大量的ECM沉积，系 膜细胞凋亡、坏死、消失，并迅速被 ECM所取代，加速肾脏纤维化的进展 5、系膜细胞异常凋亡是导致IgA肾病关键 。 五、系膜细胞受损后病理变化 1、系膜细胞增生和基质增多（正常3个/区） ，也是IgA肾病最基本的病变。根据其分布特点 将其分为：弥漫性增生，局灶性增生，球性增 生和节段性增生。 IgA肾病的病理变化包括：系膜增生、血管襻节 段坏死，新月体形成，局灶节段小球硬化。早 期是以系膜细胞增多为主，继而基质逐渐增多 。 另外，小球与小球方向的变化程度不一，是IgA 肾病的另一个特点，系膜增生严重时可插入到 内皮下，构成毛细血管襻节段双轨，很少出现 弥漫双轨，可有毛细血管襻坏死，伴有新月体 形成。 新月体的形态多种多样，有小细胞新月体，大 细胞新月体和纤维新月体。临床上肉眼血尿发 生一个月内行肾活检，者可发现新月体形成明 显增加，部分IgA肾病患者可出现局灶节段硬化 样病变，不伴有明显的增生性病变，一般蛋白 尿较多，多伴有足细胞的损伤，随着硬化病变 的不断增加，可出现小球的轴性硬化，非球性 硬化，晚期出现全球硬化。 2.肾小管萎缩，肾间质纤维化一般于肾小球全球 硬化相伴随是预后不良的重要因素。 六、IgA肾病病理分级 异常的IgA在系膜区沉积是IgAN主要的病理改变，其病理类型可 分五型： 分型 类型 肾小球变化 肾小管间质变 化 型 轻微病变型 光镜下：大多数肾小球正常，少数 不伴小管间质改变 。 区域可能系膜细胞增大或基质增多。 型 轻度病变伴小的 肾小球系膜增大，硬化，粘连受累 无小管、间质损害。 节段性增生型。 的不足50%，罕见新月体。 型 局灶节段硬化肾 肾小球系膜细胞弥漫性增生并伴 可出现小管、间质的 小球肾炎型。 基质增多，多伴局灶节段性加重， 水肿和浸润。 偶见粘连，新月体型成。 型 弥漫系膜增生 肾小球均有弥漫性系膜增生和硬 可见有荒废的肾小球、 和硬化型 化，伴有不同程度的细胞增大和 小管萎缩、间质炎症 不规则分布 明显。 型 80%以上的肾小球弥漫性硬化或 小管间质病变严重。 40%以上的皮质小管萎缩。可见呈 阶段性或全球硬化。透明变性、 球囊粘连，50%以是有新月体形成 七、IgAN肾病的临床表现 1、发病特点： 年龄：儿童315岁，平均8岁。成人平均 年龄25岁。 性别：男性多于女性，一般3：1. 遗传性：有IgA结构异常的患者，可呈现家 族聚集现象。因为系膜细胞上有IgA致病的 特异性受体，介导了IgA的沉着而发病。 2、临床特点：多为隐匿性起病，多继发 于上呼吸道感染后或泌尿系感染，或倡导 感染。以IgAN发病的其潜伏期多与呼吸 道感染有同步性，多为13天。 3、IgAN的 临床分型及其特点 I型 ：肉眼血尿型 此型多继发于上呼吸道感染或受凉、过度劳累 、预防接种、肺炎、肠炎等粘膜性疾病的基础 上出现的血尿。尿液呈褐色或洗肉水样，血凝 块少见，且免疫潜伏期最短，持续时间数小时 到一周后自行缓解。而感染后肾小球肾炎（急 性肾炎）则是在感染后714天才出现血尿。反 复肉眼血尿型，其预后较好，而只有一次孤立 性肉眼血尿发作者预后要差，因为它常常合并 肾病综合症及高血压，甚至出现急性少尿、急 性肾衰，可能与红细胞管型堵塞肾小管及小管 坏死有关。 II型 ：尿检异常型 特点 ：发病非常隐匿，根据是否合并且血尿， 又 分为两类 A 、仅为持续性镜下血尿，无蛋白尿、高血压 ，病例多以“系膜增生性病变为主”，肾间质和 血管病变不明显。 B 、为持续性镜下血尿伴有轻度蛋白尿。此类 多见，且蛋白定量一般小于1.0/24h，不伴有高 血压及固有细胞功能减退，其病理变化变异较 大，以系膜增生性病变到肾小球固有细胞硬化 、间质病变轻重不一。 III型 ：大量蛋白尿型（肾综型） 蛋白定量超过2.0/24小时以上是IgAN预 后不良的因素之一，此型一般发生在“小 球病变严重的病例”，多出现局灶阶段性 肾小球硬化样病变，伴有足细胞损伤，较 广泛的小管间质损害或新月体形成。如果 突然表现持续性蛋白尿，无肉眼血尿及高 血压史，又可分为两种类型： A：典型的“三高一低”肾综型，其病例改 变以轻度系膜增生为主，一般无固有细胞 的硬化和明显的间质改变。 B：大量蛋白尿，但浮肿不明显，常有夜 尿增多，临床上称为“干性肾病”，其病理 变化为：肾组织中有广泛的肾小球固有细 胞硬化、间质纤维化、病程迁延预后不良 。 IV型 急性肾功能衰竭型 特点：起病急，进展快，预后差，病理上 又分两种类型： A、肾组织内有大量的新月体形成，有血 管炎样病变ANCA（+） B、由于肉眼血尿期间，大量红细胞管型 阻塞肾小管，接受抗凝药物治疗的患者更 易出现大量的红细胞管型。 V型 慢性肾功能不全型（终末期型） 此型发病初期，肾组织内多为纤维化形成中 的“炎症反应期”，肾小球固有细胞的功能， 尤其是“滤过功能”是处于高滤过代偿状态， GFR不会下降。随着肾脏纤维化的进展， 系膜细胞逐步凋亡、坏死，并迅速被ECM 所取代，细胞功能进行性下降，迅速恶化， 出现一系列的尿毒症症状，血肌 442,GFR15ml/分，B超示双肾缩小，皮 质变薄，感光增强，进入了瘢痕形成期。 系膜细胞受损到一定时期内，约有5%出现 急性肾衰，10%引起慢性肾损害，20年后约 50%-70%出现尿毒症。 VI型 高血压型 此型的病理特点是：当系膜细胞病变累累及到 内皮细胞时发生病理学改变，表现为内皮细胞 功能失调，释放出缩血管因子增多，临床上除 有血尿外，还可出现高血压，尤其是年龄偏大 的患者，这是系膜细胞病恶化进展的重要标志 ，必须用降压药物才能控制症状。 病理改变显示：肾内有较多的废弃性变化，如 局灶或球性肾小球硬化，及广泛的间质纤维化 。 七、那么IgAN患者的肾脏纤维的进程是如 何演变的呢？ 由于IgAN患者的粘膜免疫缺陷或IgA1分子结 构的异常，或者患者肾小球系膜细胞表面的唾液 酸糖蛋白受体异常；或者患者自身调节机制功能 紊乱，所形成的抗原抗体复合物沉积在肾小球 系膜区，从而吸引血液中的炎性细胞向系膜区浸 润，炎性细胞释放炎性介质。如IL-1和细胞趋化 生长因子，如PDGF、TGF-。从而出现不同的炎 症反应，炎症反应会促使受损的肾小球系膜细胞 被激活，并发生表型转化，受损后的系膜细胞发 生如下变化：收缩与增生。 系膜细胞收缩增生后，可减小肾小球队的滤 过面积，降低肾小球滤过分数，肾小球内血流 动力学发生改变，球内压升高，进一步造成球 内缺血缺氧，从而损伤肾小球毛细血管内皮细 胞；内皮细胞受损，吸引炎症细胞浸润，并释 放出一系列炎性介质，再次加重炎症反应，从 而启动肾脏纤维化。该阶段在病理上表现出炎 症反应期，系膜细胞增生，系膜基质增多，肾 小球基底膜发生改变，滤过孔增大或闭锁，基 底膜断裂，电荷屏障损伤，基底膜通透性增强 ，此阶段的IgAN病理分期多为期-期，肾 小管、间质无改变，临床表现为无症状期，肾 功能为代偿期，可有轻度的腰酸乏力、蛋白尿 、潜血。在此阶段因病症轻，被绝大多数患者 忽视，但是如果及时有效的治疗，病变是完全 可以恢复正常的。 本阶段的西医西药治疗上，应用激素、免疫 抑制剂，抑制炎性细胞释放炎性介质，但是对 炎性介质不能给予灭活，不能阻止肾小球内血 流障碍，不能改善缺血缺氧状态。我院的微化 中药活性物质能够抑制炎性介质、细胞因子的 释放，并对其肾毒性进行灭活。 西药ACEI和ARBC可以通过RAAS系统降低 肾小球内压，减轻蛋白尿、血尿，减轻或延缓 肾功能衰竭。而微化中药能够扩张各级血管， 改善局部微循环障碍，改善缺血缺氧状态，减 轻对系膜细胞、内皮细胞的损伤，抑制释放炎 性介质，促进其向抗炎方向发展。 另外，由于肾小球内的缺血缺氧所致的内皮 细胞损伤，血小板粘附和聚集功能下降，及血 小板所释放的PDGF、TXA等凝血因子功能下降 造成血栓形成。西医处理上应用潘生汀、阿司 匹林可以抑制血小板粘附和聚集。肝素能够抑 制凝血酶原转变成凝血酶，抑制纤维蛋白原转 变成纤维蛋白，从而起到抗凝作用；尿激酶可 以促使已合成的纤维蛋白水解，从而使血栓溶 解。我院的微化中药活性物质不仅能抑制血小 板的功能活化，而且可以阻止血小板释放PDGF 、TXA及凝血因子，阻止凝血过程启动，抑制 血小板的粘附与聚集，从而达到康凝、防血栓 形成，增加肾脏有效血流灌注，改善缺血缺氧 状态。 本阶段治疗，在中医微化中药的治疗基础上， 配合西医激素、免疫制剂、肝素、尿激酶、潘生 汀、阿司匹林等药物治疗，可以尽快阻止炎症反 应，以缩短病程，加快恢复速度，减轻患者经济 负担。 如果炎症反应阶段得不到有效控制，炎症反应 持续存在，肾脏纤维化进程就会继续进展，继续 产生并释放一系列肾毒性细胞因子和生长因子。 这些肾毒性因子导致肾小球，系膜细胞，内皮细 胞等固有细胞得表形转化，尤其是肾间质成纤维 细胞的表形转化，会分泌成一系列的不易被降解 的胶原纤维蛋白，即细胞外基质（ECM）。由于 ECM合成增加，降解减少，ECM的分泌和降解 平衡打破，造成ECM大量聚集和沉积，从而取代 健康的功能肾单位导致肾小球继续硬化，肾小管 ，肾间质，肾血管出现纤维化，继续进展进入到 瘢痕组织期，出现肾功能衰竭。 此阶段在IGAN病理分期中达到-即肾 小球病变继续加重，肾小管、间质开始萎缩。 在临床上可出现顽固性蛋白尿，血尿，高血压 ，水肿等。肾功能可由失代偿期向氮质血症期 进展，再继续进展发展到尿毒症期。此时在西 医西药上应用激素，免疫制剂，CTX，骁悉等 。抗炎办法治疗是无能为例，这些药物不能用 来降解ECM。临床上表现，顽固性，难治性血 尿，蛋白尿，顽固性肾综、肾炎。此时的西药 不是不对症，而是药物不胜症。 而我院的微化中药活性物质，可以通过促进 肌成纤维细胞和免疫复合物的凋亡，阻断ECM 的继续生成和分泌。通过增加肾脏内降解酶的 生成，促进ECM降解，减少ECM对肾组织的破 坏，从而恢复肾功能。 八、IgAN预后： 由于IgA肾病急进性疾病，因此我们应该十分 重视。用最先进的肾脏纤维化理论研究其进展 机制，于预其治疗措施，延缓和逆转IgA肾病的 预后临床指标有蛋白尿、血尿水平、高血压、 肌酐水平，所以我们尽可能的使用中西医结合 的方法，把这些指标降低到最后水平。 影响预后的病理指标也很重要。IgA肾病的病 理改变涉及到肾小球、肾小管、肾间质及肾脏 血管，程度不一，复杂多样，活检的病理改变 与当时的临床表现有关，是动态演变的；可逆 与不可逆是针对的。 1.肾小球病理改变：肾小球球性硬化是公认的 IgA肾病预后不良的指标。系膜细胞和系膜基质 的增殖及系膜IgA的沉淀。治疗