单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等热点问题探讨（杨慧兰）课件

单纯疱疹病毒复发感染及其与妊单纯疱疹病毒复发感染及其与妊 娠等娠等热点热点问题探讨问题探讨 广州军区广州总医院皮肤科广州军区广州总医院皮肤科 杨慧兰杨慧兰 概述概述 1.1.单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus, HSVHerpes simplex virus, HSV ） v 双股DNA病毒，分HSV-1HSV-1和HSV-2HSV-2两种亚型 v I 型主要引起单纯疱疹,型主要引起生殖器疱疹型主要引起生殖器疱疹 v全球发病率第二的性传播疾病,是西方发达国家 生殖器溃疡的最常见原因 易传播易传播 : :人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主 可在人体内建立可在人体内建立终生潜伏终生潜伏 可因各种非特异性刺激可因各种非特异性刺激引起复发引起复发 单纯疱疹病毒的特点 正常人群中50-70%为无症状病毒携带者，病毒以潜 伏状态存在。 HSVHSV感染的类型感染的类型 原发感染原发感染( (显性感染显性感染, , 症状较重症状较重, ,病程长病程长) ) 潜伏感染潜伏感染( (无无临床表现临床表现, ,缺乏病毒抗原，但有缺乏病毒抗原，但有病病 毒基因组毒基因组, , 可检测到可检测到LAT)LAT) 亚临床感染亚临床感染(70-80% HSV-2(70-80% HSV-2无症状型无症状型HSV,HSV,并非真并非真 正无症状正无症状, ,皮疹小不典型皮疹小不典型) ) 复发感染复发感染( (原发部位原发部位80%,80%,较原发轻较原发轻, ,时间短时间短) ) 讨论内容讨论内容 单纯疱疹病毒复发感染单纯疱疹病毒复发感染 HSV HSV感染与妊娠的关系感染与妊娠的关系 HSV-2 HSV-2是通过与宿主细胞的吸附、进入、脱是通过与宿主细胞的吸附、进入、脱 壳、基因激活、复制增殖而完成一个感染过程。壳、基因激活、复制增殖而完成一个感染过程。 潜伏感染：潜伏感染：HSVHSV感染宿主在机体持续存在而无临感染宿主在机体持续存在而无临 床症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。床症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。 复发感染：复发感染：病毒基因激活后病毒开始复制病毒基因激活后病毒开始复制, ,形成形成 疱疹性损害。疱疹性损害。 单纯疱疹发病机制单纯疱疹发病机制 潜伏感染潜伏感染 ICP0ICP0等立即早期蛋白表达等立即早期蛋白表达 早期蛋白表达早期蛋白表达 晚期蛋白表达晚期蛋白表达 病毒激活病毒激活 复发复发 ! ! HSV 级连表达 潜伏机制研究的热点潜伏机制研究的热点 LATsLATs 1.1.潜伏相关转录体潜伏相关转录体LATsLATs（Latency Latency Associated TranscriptsAssociated Transcripts）是）是HSVHSV病病 毒在潜伏期间大量存在和被转录的一毒在潜伏期间大量存在和被转录的一 组组RNARNA。 LATsLATs被认为在被认为在HSVHSV病毒潜伏的病毒潜伏的建立、建立、 维持及再激活维持及再激活过程中起重要作用。过程中起重要作用。 单纯疱疹病毒感染的临床表现单纯疱疹病毒感染的临床表现 1 1. .初发感染初发感染: : 原发感染原发感染 非原发感染非原发感染 2.2.潜伏感染潜伏感染 3.3.复发感染复发感染 易传播，正常人群中易传播，正常人群中50-70%50-70%为无症状病毒携带者，为无症状病毒携带者， 病毒以病毒以潜伏状态潜伏状态存在。存在。 原发感染原发感染 首次感染首次感染HSV-2HSV-2 全身症状和局部症状明显，病程较长全身症状和局部症状明显，病程较长 症状出现于症状出现于HSVHSV感染后感染后220220天（平均天（平均4545 天）天） 皮肤、粘膜病损皮肤、粘膜病损, ,皮疹初为斑疹、丘疹皮疹初为斑疹、丘疹, ,局局 部簇集的小水疱部簇集的小水疱 常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏 力等全身症状。力等全身症状。 潜伏感染和复发潜伏感染和复发 复发时间：潜伏感染后复发时间：潜伏感染后4 4个月左右个月左右 持续时间：持续时间：610610天天 复发频率：个体差异较大复发频率：个体差异较大 发生部位：与原发感染相同发生部位：与原发感染相同 症状表现：发疹前数小时症状表现：发疹前数小时-5-5天天 局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛，局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛， 隐痛，麻木，会阴坠胀感隐痛，麻木，会阴坠胀感 病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称，自病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称，自 觉症状轻微，全身症状少见。觉症状轻微，全身症状少见。 复发感染的诱发因素复发感染的诱发因素 1.1.病毒长期潜伏在患者局部的感觉神经节内，病毒长期潜伏在患者局部的感觉神经节内， 伺机活动；伺机活动； 2.2.在人体抵抗力下降时如患有发热性疾病、感冒在人体抵抗力下降时如患有发热性疾病、感冒 过度疲劳、睡眠不足、精神紧张（过度疲劳、睡眠不足、精神紧张（紧张恐惧）紧张恐惧）过过 度日晒、胃肠功能紊乱时易复发；度日晒、胃肠功能紊乱时易复发； 3.3.人体对单纯疱疹病毒感染不能产生永久性免疫人体对单纯疱疹病毒感染不能产生永久性免疫 力。力。 4.4.复发性单纯疱疹患者常有细胞免疫缺陷的问题复发性单纯疱疹患者常有细胞免疫缺陷的问题 ， 潜伏感染和复发潜伏感染和复发 HSV-1 HSV-2 潜伏 潜伏 三叉神经节 骶尾神经节 非特异性剌激 免疫功能下降 原发性GH复发性RGH 初发与复发 治疗现状 传统治疗:一定程度上缩短病程、减少排毒和促进愈合 缺点:不能彻底清除病毒及防止潜伏感染和复发 研发预防性和治疗性疫苗是解决感染性疾病最有效和最 有前景的方法 防 治 策 略 国外指南推荐的治疗方案 1、初发患者: 阿昔洛韦400mg,每日3次，或200mg, 每日5次,共7-10d。泛昔洛韦250mg,每日2次,共7-10d 。伐昔洛韦1.0g,每日2次,共710 d。 2、复发患者: 阿昔洛韦400mg,每日3 次或200mg,每日 5次或800mg/d,共5d。泛昔洛韦125 mg,每日2次,共5 d 。伐昔洛韦500mg,每日2次,共3-5d或1.0g,每日1次,共 5d。 间歇疗法：伐昔洛韦500mg,每日2次 4-6月 防 治 策 略 复发次数6次/年),抑制治疗可使复发危险降 低70%80%。 该疗法对于复发次数较少的患者也同样有效。 每日服用阿昔洛韦长达6年和服用伐昔洛韦或 泛昔洛韦1年的安全性和有效性已获得证实。 2009版指南 长期抑制疗法 对于发作频繁（每年发作次数6次）的患者，可采用长期抑制疗法，其目的 在于减少服药期间的发作次数，降低传染性，减轻患者心理压力。 但尚无证据表明抑制疗法可以有效阻止停药后复发。 参照国外指南及用药经验。推荐方案： 阿昔洛韦400mg，口服，每日2次；或 伐昔洛韦500mg，口服，每日1次。 需长期连续给药，其疗程视患者需求和疗效而定，多主张1年甚至更长时间。 我们：伐昔洛韦500mg,每日2次一月-2月， 第3月，1/日，第4月：1/隔日 4-6月 病毒培养，CPE，ELISA PCR 长期抑制疗法的价值 口服伐昔洛韦500mg/d可以获得： 长期抑制疗法10年，可以减少复发的频率 可以减少50%复发患者的传播； 可以减少95%无症状亚临床排毒； 长期治疗安全性有保障 安德鲁斯临床临床皮肤病学（第十版）p385-387 典型病例典型病例 梁梁XX,XX,男男,55,55岁岁, ,龟头冠状沟集簇性水疱龟头冠状沟集簇性水疱, ,RGH8RGH8年年, , 每月发每月发1-21-2次次, ,阿昔洛韦阿昔洛韦 0.2,5/0.2,5/日半年日半年 中华医学杂志中华医学杂志2000,(2)97_99 982000,(2)97_99 98英文版报道英文版报道: :WCD AUSWCD AUS 我国南方我国南方1 1例生殖器疱疹复发型野生株中扩增克隆出糖蛋白例生殖器疱疹复发型野生株中扩增克隆出糖蛋白D D基因序基因序 列。结果列。结果: : 将野生株和将野生株和SavSav株株DNADNA序列及氨基酸序列同序列及氨基酸序列同HSV-2GHSV-2G株比较株比较, , 发现其发现其DNADNA同源性为同源性为99.2%,99.2%,氨基酸同源性为氨基酸同源性为99.1%99.1% 治疗方案治疗方案: :0.5,5/0.5,5/日日1010天天;0.5/;0.5/日日tid 10tid 10天天;0.5/;0.5/日日QD 10QD 10天天 0.25/ 0.25/日日1010天天;0.25/;0.25/隔日隔日1010天天;0.25/;0.25/日日x30 10x30 10天天 对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或DNA DNA 聚合酶聚合酶 的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。 中医药治疗 局部治疗： 原则：清热解毒，燥湿杀虫。 常用药物：马齿苋、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦参、 半枝莲、大黄、白鲜皮等外洗或湿敷。 全身治疗： 原则：发作期治疗重在祛邪,治法为清热利湿解毒;非发作期治疗重 在扶正祛邪,标本兼顾,治法为清热解毒或清热燥湿。 常用药物：板蓝根、甘草、泽泻、柴胡、龙胆草、生苡仁、 大青叶、当归、栀子、虎杖、黄柏、白花蛇舌草、马齿苋、车前 子、赤芍、土茯苓、苍术、黄芩、生地、木通、公英、银花、地丁 等。 防 治 策 略 单纯疱疹病毒与妊娠的问题？单纯疱疹病毒与妊娠的问题？ 1 1、HSVHSV感染与妊娠的相互影响感染与妊娠的相互影响 2 2、孕母、孕母HSVHSV感染感染 3 3、母婴传播途径、母婴传播途径 4 4、新生儿、新生儿HSVHSV感染感染 5 5、孕妇、孕妇HSVHSV感染的检测评估感染的检测评估 6 6、分娩方式及防治、分娩方式及防治 妊娠一种特殊状态妊娠一种特殊状态 孕妇的生理及病理与正常人群有差异孕妇的生理及病理与正常人群有差异 易初发或潜伏感染复发易初发或潜伏感染复发 可通过胎盘感染胎儿引起流产、死胎可通过胎盘感染胎儿引起流产、死胎 、畸形、畸形 单纯疱疹病毒与妊娠单纯疱疹病毒与妊娠 尽管生殖器疱疹合并妊娠很常见，但小孩患新生 儿疱疹的危险性并不大，特别是当在妊娠后期（妊 娠第79月）之前就患上了生殖器疱疹。 在活产儿中新生儿疱疹的发病率：美国：1/1,800 5,000，英国：1/60,000，澳大利亚和法国： 1/10,000，荷兰：1/35,000。 大多数患有生殖器疱疹的妇女能够生出健康的小孩 在怀孕之前就患过生殖器疱疹的妇女，将 HSV传播给其婴儿的危险性很低。由于她 们的免疫系统已经产生了抗体，这种抗体 能够由血液通过胎盘进入胎儿体内。即使 在分娩时产道内有HSV活动，抗体也有助 于保护小孩。医生会采取措施来保护孩子 的。 HSVHSV感染与妊娠的相互影响感染与妊娠的相互影响 妊娠可能影响妊娠可能影响GHGH的病情、复发率及复发的严重程的病情、复发率及复发的严重程 度度 妊娠期间妊娠期间HSV HSV 感染对妊娠结局无显著影响感染对妊娠结局无显著影响 临近分娩时的感染和新生儿临近分娩时的感染和新生儿HSV HSV 感染和相关疾病感染和相关疾病 有关有关 研究显示，妊娠期天然杀伤细胞研究显示，妊娠期天然杀伤细胞 (NK)(NK)的细的细 胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反 应，但却使应，但却使母体更易感染母体更易感染 HSVHSV。且在妊娠且在妊娠 期首次感染期首次感染HSVHSV病情较非妊娠妇女严重，病情较非妊娠妇女严重， 可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或 播散性感染播散性感染 Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnantwoman . J ReprodMed,2002,47:591-596.healthy pregnantwoman . J ReprodMed,2002,47:591-596. 孕母孕母HSVHSV感染感染 妊娠期母体更易感染妊娠期母体更易感染 HSVHSV，且在妊娠期首，且在妊娠期首 次感染次感染HSVHSV病情较非妊娠妇女严重病情较非妊娠妇女严重 母亲妊娠中感染的母亲妊娠中感染的时间时间是新生儿是否发病是新生儿是否发病 及疾病的严重程度的决定因素。及疾病的严重程度的决定因素。 孕母孕母HSVHSV感染感染 妊娠前三个月感染妊娠前三个月感染HSVHSV，可经胎盘感染胎，可经胎盘感染胎 儿儿, ,引起流产、死胎、胎儿畸形引起流产、死胎、胎儿畸形 罕见罕见 妊娠妊娠后三个月后三个月发生原发感染，对孕妇影响发生原发感染，对孕妇影响 较大，孕妇易发生严重病变较大，孕妇易发生严重病变 Kriebs JM: Understanding herpes simplex virus: transmission,diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008, 53:202-208. 母婴传播途径母婴传播途径 宫内感染宫内感染 经胎盘感染经胎盘感染 经宫颈逆行感染经宫颈逆行感染 多见多见 产道感染产道感染 选择剖宫产选择剖宫产 胎儿感染 胎儿及新生儿胎儿及新生儿HSVHSV感染都来自母亲感染都来自母亲 是否感染取决于母亲的感染与免疫状态是否感染取决于母亲的感染与免疫状态 母亲妊娠期首次感染母亲妊娠期首次感染 所产婴儿所产婴儿 HSVHSV发病率发病率 50% ,50% ,而复发性而复发性GHGH患者所产婴儿患者所产婴儿 HSVHSV发病率发病率 不到不到 3%3% Kesson AMKesson AM. Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90 Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90. Management of neonatal herpes simplex virus Management of neonatal herpes simplex virus infection.infection. 新生儿新生儿HSVHSV感染感染 主要为主要为HSV-2HSV-2感染感染 病死率高病死率高 新生儿感染新生儿感染HSV-1HSV-1者较感染者较感染HSV-2HSV-2者预后好者预后好 中枢神经系统受感染的新生儿能发育障碍中枢神经系统受感染的新生儿能发育障碍 复发性复发性GHGH较原妊娠期发性较原妊娠期发性GHGH发生新生儿发生新生儿 感染的机会明显低感染的机会明显低 新生儿感染新生儿感染HSVHSV发病率发病率 CountryCountryPopulationPopulation Rate of neonatal Rate of neonatal HSVHSV USAUSASeattle, WASeattle, WA1 in 3,2001 in 3,200 USAUSABirmingham, ALBirmingham, AL1 in 2,7001 in 2,700 UKUKNational voluntary reportingNational voluntary reporting 1 in 60-70,0001 in 60-70,000 NetherlandsNetherlandsNationalNational1 in 35,0001 in 35,000 NorwayNorwayNational (CNS only)National (CNS only)1 in 25,0001 in 25,000 SwedenSwedenStockholmStockholm1 in 15,0001 in 15,000 JapanJapanNationalNational1 in 14-20,0001 in 14-20,000 Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004 新生儿新生儿HSVHSV感染的表现感染的表现 全身播散型全身播散型 中枢神经系统感染型中枢神经系统感染型 局限性感染型局限性感染型 产时及产后感染产时及产后感染HSVHSV 播散性疾病播散性疾病 25% 25% DICDIC PneumoniaPneumonia HepatitisHepatitis CNS involvement (60% to 75%)CNS involvement (60% to 75%) 脑炎脑炎 (CNS disease)(CNS disease) 30% 30% SeizuresSeizures LethargyLethargy IrritabilityIrritability Poor feedingPoor feeding Temperature instabilityTemperature instability 皮肤，眼睛和口腔皮肤，眼睛和口腔 (SEM disease)(SEM disease) 45% 45% Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004 病原学检查 细胞培养 金标准 抗原检测 血清抗体检 核酸检测 Vero Vero 细胞培养鉴定细胞培养鉴定HSV-2HSV-2标准株标准株 Vero细胞 HSV-2Sav感染(CPE) ELISA检测HSV病毒抗体? HSV IgM 阳性 近期感染 三月 HSV IgG 阳性 长期存在？ TORCH 优生优检测 Western Blot PCR或实时PCR检测病毒DNA 组织样本：皮损，疱液或粘膜，皮损，疱液或粘膜， CSF CSF 羊水羊水 敏感性敏感性 ：97-98% 97-98% 特异性特异性 ：- -100% 100% 优点优点 ： PCR:PCR:最敏感最敏感的方法，结果快的方法，结果快 实时实时PCRPCR：快速扩增，：快速扩增， 定量分析病毒载量定量分析病毒载量 如果母亲在妊娠最后三个月中患上生殖 器疱疹，其小孩发生新生儿疱疹的危险性 最大。这是由于新近感染疱疹的母亲还未 产生足够的抗体来抵抗病毒，因而在小孩 出生之前和出生时，就不能得到自然的保 护。此外，新近获得的生殖器HSV感染通 常很活跃，因此很可能在分娩期间，会有 病毒出现在产道中 对于孕妇对于孕妇HSVHSV感染的普遍性以及危害性已感染的普遍性以及危害性已 经引起人们的经引起人们的过度过度重视。重视。妊娠晚期妊娠晚期首次感首次感 染染 GHGH是是HSVHSV垂直传播的最大危险因素，因垂直传播的最大危险因素，因 此预防和处理妊娠晚期此预防和处理妊娠晚期 HSVHSV感染是降低胎感染是降低胎 儿或新生儿感染的关键。儿或新生儿感染的关键。 妊娠合并生殖器疱疹的治疗妊娠合并生殖器疱疹的治疗 妊娠期原发生殖器疱疹或复发，可应用妊娠期原发生殖器疱疹或复发，可应用 阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗，剂量见下表。阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗，剂量见下表。 由于阿昔洛韦和伐昔洛韦尚未被批准应用由于阿昔洛韦和伐昔洛韦尚未被批准应用 于孕妇，因而在治疗之前应签署于孕妇，因而在治疗之前应签署知情同意知情同意 书书。目前，在应用抗病毒治疗后，尚未发。目前，在应用抗病毒治疗后，尚未发 现胎儿畸形的病例，长期影响尚未进行评现胎儿畸形的病例，长期影响尚未进行评 估估 Andrew,WW berlinlin DF .Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women Am J obset Gynecol 2007 Jan 196(1)17 妊娠合并生殖器疱疹的抗病毒疗法妊娠合并生殖器疱疹的抗病毒疗法 妊娠妊娠原原发发感染感染复复发发感染感染 抗病毒抗病毒药药物物每日推荐每日推荐剂剂量量治治疗疗疗疗 程程抗病毒抗病毒药药物物每日推荐每日推荐剂剂量量治治疗疗疗疗 程程 间间断治断治 疗疗 阿昔洛阿昔洛韦韦 伐昔洛伐昔洛韦韦 popo：5X200mg5X200mg popo：2X500mg2X500mg 1010天天 1010天天 阿昔洛阿昔洛韦韦 伐昔洛伐昔洛韦韦 popo：5X200mg5X200mg popo：2X500mg2X500mg 5 5天天 5 5天天 抑制抑制疗疗 法法 阿昔洛阿昔洛韦韦 伐昔洛伐昔洛韦韦 popo：3X400mg3X400mg popo：2X500mg2X500mg 从妊娠从妊娠3636 周直周直 至分至分 娩娩 阿昔洛阿昔洛韦韦 伐昔洛伐昔洛韦韦 popo：3X400mg3X400mg popo：2X500mg2X500mg 从妊