生物制剂治疗幼年特发性关节炎2014,4广东省风湿病学会课件

生物制剂治疗幼年特发性关节炎的进展 广州市妇女儿童医疗中心，广州市儿童医院 免疫及风湿病科 曾华松 l1：儿童时期一种常见的慢性结缔组织病 l2：表现为16周岁以前发病，持续时间超过6周，原 因不明的关节疼痛、僵硬、肿胀等关节炎病变。 l3：以前曾用幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)和幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis)诊断 幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA) 国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)的分类,JIA共 分7型 l全身型； l少关节炎型，又分为持续性和进展性； l多关节炎型(类风湿因子阴性)； l多关节炎型(类风湿因子阳性)； l银屑病型； l附着点炎相关型； l未分类型 幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)分型 1.4个关节炎组 2.5个关节炎组 3.活动性骶髂关节炎组 4.全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症 状) 5.全身型关节炎具有关节炎症状组 2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎分型 l预后不良特征( 必须符合1条) l1.髋关节炎或颈椎关节炎 l2.踝关节炎或腕关节炎和炎症标志 物异常水平持续时间延长或升高 l3.放射学检测有损伤的表现( 骨质 侵蚀或关节间隙缩小 4个关节炎组 低活动度( 必须 符合全部条 件) 中度疾病活动( 不符合低或高 度疾病活动标 准) 高度疾病活动( 必须满足至 少 3个条件) 活动性关节炎12 ESR or CRPN正常上限的2 倍 医师整体评估疾 病活动 95的患者发热、皮疹和C-反应蛋白（CRP）迅速控制， 80 的患者活动性病情和铁蛋白在1个月内正常。但活动性关节炎常常不能 控制 l4：59的患者完全缓解，而另39部分缓解 l5：10例阿那白滞素单药治疗的患者中有8例达到完全缓解。 1例因治疗 无效而中止治疗 阿那白滞素Anakinra l几个系列研究描述了大约50的病例有持续改善 l具有良好疗效的患者最初有较少的受累关节（P = 0.02）和较高的 中性粒细胞计数（P = 0.02） l注射部位局部有严重的反应，有必要增加用量以维持治疗的疗效， 会增加感染的风险，出现巨噬细胞活化综合征（MAS） l 美国的指南将阿那白滞素作为类固醇的第一备选方案。指南建议， 如果全身的症状突出选用阿那白滞素，但如果关节炎突出选用依那 西普 阿那白滞素Anakinra l1：9例5-18岁的so-JIA，应用列洛西普后2周后55、4周后78达到 PedACR50缓解标准 l2： 随访23例5-20岁的so-JIA。6个月后87/78 /61和24个月后 70/70/75%达到了PedACR30/50/70缓解 l3：在3例患者共录得的六个严重不良事件，包括MAS（2），肺间质纤 维化（1），贫血（1）和复发（2）。没有发生死亡，恶性肿瘤或严重 感染 列洛西普（Rilonacept，IL-1受体融合蛋白） l1：22例患者中13例（59%），在第15天达到 PedACR50缓解。4例（18%）达 到完全缓解。23例患者中有17人曾使用阿那白滞素治疗。11例使用阿那白滞素 无效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，达到PedACR50缓解 l2：预测是否有效的指标是活动关节的数量。无效的中位数为33.5，有效的9 l3：剂量3mg/kg，1个月内复发的机率分别是19，17 和7 l4：不良反应主要包括感染和胃肠功能紊乱 l canakinumab每月皮下注射可能是治疗全身型JIA的有效的方法 人抗白介素-1单克隆抗体（Canakinumab ） l 托珠单抗（Tocilizumab） l是人源化IL-6受体单抗，可以阻止IL-6和IL-6 受体的复合物形成 l2008年在日本被批准用于治疗so-JIA和多关 节炎型JIA IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6) l1：日本一项随机双盲对照实验，纳入56例so-JIA患者(219岁） l2：前12周，使用托珠单抗8mg/kg，隔周一次，共6次。 91的患者 表现出PedACR30标准的缓解 l3：PedARP30缓解和低CRP小于5mg/L的患者随机分成安慰剂组或继 续用托珠单抗组再治疗12周。在对照阶段，安慰剂组有83，托珠单 抗组有20的患者复发 l4：在双盲阶段结束，安慰剂组只有4例（17），而托珠单抗组有16 例（80）达到PedACR30标准+低CRP IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6) l全球的双盲对照实验TENDER l1：共纳入120例活动性的so-JIA患者（2-17岁），曾经使用NSAIDs和 皮质类固醇无效的。按2:1的比例，随机到托珠单抗组或安慰剂组 l2：第12周托珠单抗组达到PedACR30缓解较对照组（85Vs24） l3：缓解率和受累关节数目、是否发热， MTX联合使用，阿那白滞素 的预处理没有关系，而没有使用TNF抑制剂治疗的患者比那些已经使 用TNF拮抗剂的反应稍好 l4：严重不良事件是罕见：血管神经性水肿，荨麻疹，水痘感染和细菌 性关节炎 IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6) lYokota对128例患者进行追踪。所有患者都静脉注射了托珠单抗8mg/kg，2周/ 次，平均治疗时间为78周 l 14例治疗提早终止，其中8例因为不相容，5例产生抗托珠单抗的IgE抗体，1 例治疗无效 l不良事件共发生120例，严重不良事件和严重感染的发生率在37和14.5每100病 人/年，最常见的不良事件有腹泻和肺炎；MAS、过敏反应（N = 2）；心脏淀 粉样变性、十二指肠壁或胃肠道出血，均导致停药；两名患者死亡，MAS和心 脏淀粉样变各1例 l机会性感染，肺结核，或自身免疫性疾病的新发病未发现 托珠单抗的耐受性和安全性 l 阿巴西普（Abatacept） l是选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递 呈细胞上的CD8O和CD86结合，抑制T细胞的 激活 T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T-cell Costimulation） l1：在一项随机双盲对照研究中，190例多关节炎型JIA患者最初使用阿 巴西普（10mg/月）治疗4个月 l2：4个月后，余下的170例患者中123例达到PedACR30标准缓解。 l3：以前没有使用TNF抑制剂治疗的患者达到PedACR30/50/70标准的 缓解率为76/60/36，13%完全缓解 l4：先前已使用TNF抑制剂的患者，在PedACR30/50/70标准的缓解率 分别为39/25/11 l5：在双盲对照阶段，安慰剂组的复发率（ 33 ）明显较阿巴西普治疗 组（20%）高 l6：到6个月阿巴西普组80%患者达到 PedACR50缓解，50的患者达 到PedACR70缓解 T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T- cell Costimulation，阿巴西普（Abatacept） l1：阿巴西普组和安慰剂组的不良事件无差异。 在双盲阶段，无严重不 良事件。12例有新发ANA抗体和9例新发ds-DNA抗体。没有临床的狼 疮病例 l2：阿贝西普临床疗效对比TNF拮抗剂，起效更慢，通常需要几个月才 逐渐表现 l3：阿贝西普已被批准在6岁或以上的难治性多发性关节炎型JIA患者或 不能耐受的TNF抑制剂的JIA患者 l利妥昔单抗（美罗华） l是一种嵌合抗CD20抗体，可以特异性 结合和破坏CD20(+)的B细胞，导致数 个月或更长的B细胞耗竭 B细胞清除剂（B-cell Depletion） 种类药物名称批准使用年龄及适应症推荐剂量及用法 TNF-拮抗剂 依那西普多关节炎型4岁(EU),2岁(US),银屑 病关节炎型6岁(EU) 0.8mg/kg*次，1次/周(4岁体重30kg, 40mg/次；体重6岁3-6mg/次，第0、2、4、6周使用， 之后6-8周/次，静滴 戈里木单抗尚未批准在儿童JIA使用暂无 塞妥珠单抗尚未批准在儿童JIA使用暂无 IL-1拮抗剂阿那白滞素类风湿关节炎18岁，尚未批准在儿童 JIA使用 1-2mg/kg，1次/日，最多剂量 4mg/kg 皮下注射 列洛西普单抗CAPS 仅在美国批准使用(US)2-4mg/kg，q2w 静滴 人抗IL-1单克隆抗体CAPS4岁4mg/kg，q4w，皮下注射 IL-6拮抗剂托珠单抗全身型