淋巴母细胞淋巴瘤课件

淋巴母细胞淋巴瘤诊治进展 中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕 跃 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 概 念 淋巴母细胞淋巴瘤是一种发生于非成熟的 定向B（B淋母）或T（T淋母）系前体淋巴 细胞的高侵袭性肿瘤 肿瘤细胞来源于骨髓中的前B细胞或胸腺各 分化期的T细胞 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 淋巴母细胞淋巴瘤与 急性淋巴细胞白血病的异同 相同之处 两者从生物学特性到临床表现都很相似，从 病理形态上无法鉴别，被认为是同一疾病的 不同时期表现 最新WHO分类将两者统称为“前体淋巴母细 胞白血病/淋巴瘤” 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 淋巴母细胞淋巴瘤与 急性淋巴细胞白血病的异同 不同之处 1、当骨髓中肿瘤性淋巴母细胞数超过25%为白血病; 而少于25%为淋巴瘤。 2、分子表达谱不完全一样，最近研究发现MML1在 T- LBL高表达，而CD47在T-ALL中高表达。 3、免疫表型方面，T-LBL多发生于胸腺中发育相对成 熟的前体细胞, 表达较成熟阶段的表面标志, 如 CD4或CD8, 而T-ALL来源于相对不成熟的前体T细胞 比率更高（早T占25%）。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 淋巴母细胞淋巴瘤与 急性淋巴细胞白血病的异同 不同之处 4、治疗策略也有差异， T-LBL当有大纵隔肿 块时加入放疗可能受益，而T-ALL大多数病 例只需化疗；T-LBL完全缓解患者自体移植 和化疗效果相当，有70%长期生存率，而T- ALL中早T、成熟T单纯化疗效果差，须在缓 解后行异基因移植。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 发病率 LBL只占所有非霍奇金淋巴瘤的2%。 B-LBL约占所有LBL的10%，常发生于儿童, 中位年龄39岁，男性略多于女性。 T-LBL约占所有LBL的85%-90%，常发生于青 少年和年轻成人, 男女比例 2：1。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 发病因素 目前尚不清楚疾病发生与哪些因素有关，通 常认为病毒感染、癌基因、免疫缺陷、化学 药物、放射线与多种侵袭性淋巴瘤发病有关 。 BCL2、LMO2、NOTCH1、ETV6-RUNX1等在 ALL 发病中起一定作用，在LBL情况有待研究。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 形态学 原始细胞可见于骨髓、外周血和组织中， 骨髓和外周血涂片中淋巴母细胞可表现为 胞浆量少、核染色质浓缩的小细胞，也可 是胞浆丰富、染色质松散、多核仁的大细 胞。 淋巴结中，肿瘤细胞弥漫性分布，细胞大 小中等伴圆形或椭圆形核，染色质松散， 核仁小且不明显，少量嗜碱胞浆，有丝分 裂多见。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 形态学 单从形态学上无法区分肿瘤细胞是T或B细胞 来源，得借助于免疫表型进行鉴别。 组织形态学特点可以将淋巴母细胞淋巴瘤与 B或T成熟细胞淋巴瘤如套细胞淋巴瘤、伯基 特淋巴瘤区分开。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 组织化学和免疫表型特点 B- LBL/ALL和T-LBL/ALL 糖原染色（PAS）阳 性，非特异性酯酶（NSE）部分阳性，过氧化 物酶（MPO）染色完全阴性。 免疫组化和流式细胞仪分析细胞免疫表型非 常重要。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 B-LBL 总是表达B细胞标记如CD19, CD79a和 CD22；常 表达CD10、CD24、PAX5和TdT；部分表达CD20、 CD34，可以不表达CD45。 早B(CD19+,cCD79a+,cCD22+和TdT+);普通 B(CD10+), 前B(CD20+ 和胞浆球蛋白重链+) 膜表面球蛋白重链常不表达，但存在不能完全 排除B-LBL；CD13、CD33等髓系抗原存在也不能 排除BL-LBL 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 B-LBL t(9;22)(q34;q11.2)时，CD 19+， CD 10+，TdT+ 常伴随CD13, CD33表达，此时CD25表达频率也很高 CD34表达与染色体易位t(12;21)(p13;q21) 产生 ETV6-RUNX1融合基因呈一定相关性 MLL易位尤其是t(4;11)时常表现为CD19+,CD15+ CD10, CD24 (早B表型)。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 T-LBL T-LBL/ALL常表达TdT，差异性表达CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 和 CD8. CD99, CD34和 CD1a 也是较特异性标记， CD13和CD33表达见于 1931% T-LBL患者 。 少数T-LBL患者可表达NK细胞相关抗原 CD16 和 CD57。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 T-LBL 早T：cCD3+,Cd7+, CD2, CD1a, Cd4, CD8, CD34; 前T：cCD3+, Cd7+, CD2+,CD1a, CD4, CD8, CD34; 皮质T：cCD3+,CD7+,CD2+,CD1a+,CD4+,CD8+, CD34 髓质T: cCD3+,Cd7+,CD2+,CD1a, CD4, CD8+, CD34 和 sCD3+. 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 染色体和基因表达特点 B-LBL 大部分B-LBL患者存在球蛋白重链基因重排， 少数患者还可出现轻链基因重排。 超二倍体异常不如在B-ALL 常见，t(9;22), t(1;19) 和 t(4;11)在B-LBL中尚未报道。 21号染色体异常如三倍体、四倍体或+21 (q22)（TEL/AML1）在B-LBL被检测到。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 染色体和基因表达特点 T-LBL 几乎所有T-LBL患者都存在克隆性T细胞受 体基因重排，但同时也可存在Ig重链基因 重排，因此不能以此作为鉴别B-LBL和T- LBL的依据。 T-ALL和T-LBL 在包括细胞信号传导、周期 、凋亡、生长、粘附分子和但白字合成多 个方面基因表达上存在差异，如T-LBL中细 胞粘附分子和细胞基质蛋白表达上调。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 染色体和基因表达特点 T-LBL 5070% T-LBL患者存在染色体异常，最常见的包 括inv(14)(q11;q32) t(9;17)(q34;q23)仅存在于LBL提示该种类型LBL不 同于T-ALL,并且预后不良。 有极少数T-LBL病例观察到骨髓增生，嗜酸细胞增 加通常伴有t(8;13)(p11;q11) 异常，可继发ANLL 、MDS、粒细胞肉瘤等统称8p11骨髓增生疾病，研 究发现这种疾病发生突变的靶细胞是淋系和髓系共 同干细胞。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 染色体和基因表达特点 T-LBL Metzgeroth G等报道在分别伴有嗜酸性粒 细胞相关骨髓增殖疾病和AML的两例T-LBL 中检测到FIP1L1-PDGFRA融合基因，采用 伊马替尼治疗取得完全分子生物学缓解。 Thandla S等报道t(11;19) (q23;p13) 和 MLL基因重排的LBL与表鬼臼毒素暴露有关 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 临床表现 80%前体B细胞肿瘤以白血病形式发生，累 计骨髓和外周血，但也有小部分以肿块形 式出现，骨髓细胞比例25%，即B-LBL。 与T-LBL不一样，B-LBL很少出现巨大肿块 和骨髓侵犯，淋巴结外如骨、软组织、皮 肤侵犯更常见。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 临床表现 T-LBL患者通常为男性，年轻、巨大前纵隔 肿块、骨髓累及几率大，常伴有胸腔和心包 积液、乳酸脱氢酶升高明显，发现时多为晚 期 结外侵犯如皮肤、睾丸、骨不常见，腹腔侵 犯少，如有多为肝、脾肿大，510%患者（ 不包括白血病期）可累及中枢神经系统。 如不及时治，60%患者可发展到白血病期， 中枢侵犯机会大。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 临床表现 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 实验室检查 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 实验室检查 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 分期前检查 详细的体格检查 血液和生化检验 全身CT 骨髓穿刺和活检 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 分期系统 儿童LBL多采用St. Jude 儿童医院分期 系统 Ann Arbors分期系统因能更精确预测生 存在成人LBL更适用。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 预后 LBL是一种高度侵袭性淋巴瘤，但治愈率很高 。 随着类似于ALL新的强化方案的运用，儿童DFS 达7390%，成人为6266%。 目前T-LBL的预后预测因素不如T-ALL那么明确 ，甚至部分临床试验得出了的结果相互矛盾。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 预后 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 预后 Coleman预后模型：骨髓或中枢神经系统侵 犯, Ann Arbor 分期, LDH升高作为危险因 素，分为低危（无骨髓或中枢神经系统侵犯 ，LDH正常值1.5倍）和高危，两者5年无复 发生存率分别为94%和19% GMALL研究结果提示依据上述风险分层，高 危组无复发生存率66%，与低危组无统计学 差异。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 预后 微小残留病灶（MRD)是最重要的复发风险因素。 急淋中MRD检测已经非常成功，同样可应用于LBL中 。 Coustan-Smith E等报道CD3+/TdT+用于检测儿童 LBL患者外周血循环中肿瘤细胞，阴性患者未出现 复发。 最近一项280例患者研究提示MRD阴性和阳性的5年 生存率分别为75%和33%(P=.001)。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 主要内容 概念及流行病学特点 病理和生物学特性 诊断 分期 预后 治疗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 治疗策略 采用含多种不同作用机制的白血病治疗有 效药物的化疗方案交替、多疗程化疗。 既往LBL的治疗采用过常规淋巴瘤治疗方 案、针对高度侵袭行淋巴瘤方案以及近些 年来常用的白血病治疗方案，疗效不断提 高。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 不同方案的治疗效果 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 LNH87/93研究 LNH87/93临床研究采用强化的侵袭性淋巴瘤 治疗方案：4程ACVBP诱导后序贯标准巩固方 案（MTX,VP-16,Ara-c,IFO,L-ASP)，缓解率 高，但长期生存结果差，5年总生存率32%， 无病生存率22%。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 LNH87/93研究 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 早年儿童淋巴瘤方案 上世纪80年代美国Sloan-Kettering儿科的 LSA2-L2方案在儿童LBL中取得很好疗效，5年 生存率位79%，无病生存率75%。 类似方案在成年LBL中疗效不理想，DFS 35 44% 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 白血病治疗方案 自上世纪90年代以来，世界不同地区采用白 血病治疗方案治疗LBL，完全缓解率为55 100%，DFS45%-65% 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 白血病治疗方案 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 NHL-BFM 90研究 NHL-BFM研究组自1990-1995年入组105例LBL患者（1.1-16.4岁） 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 研究结果 NHL-BFM 90 方案为强烈的急淋白血病化 疗方案，含中等剂量的蒽环类药物和环磷 酰胺加以适当的中枢预防放疗，在儿童 LBL患者运用，中位随访时间4.5年，5年 无时间生存率90%（95%，CI82%-100%） 德国临床研将NHL-BFM 90方案用于成人 LBL患者，5年无复发生存达65%. Hoelzer D,et al.Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults.Best Pract Res Clin Haematol.2002;15:71328. 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 Hyper-CVAD方案 Hyper-CVAD（方案的特点） 采用无交叉耐药的多个药物组成联合方案 采用超分割的大剂量可以更加有效地杀伤肿瘤细胞。 以地塞米松替代强的松, 因地塞米松在中枢神经系统 内的半衰期较强的松长, 可以更好地预防中枢神经 系统的受侵或复发, 同时体外试验显示地塞米松对 淋巴细胞的毒性比强的松大几倍到十几倍。 大剂量的Hyper-CVAD可以更有效地杀伤肿瘤细胞, 避 免耐药细胞的产生, 同时进一步预防中枢神经系统 的复发。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 Hyper-CVAD方案的疗效 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 Hyper-CVAD方案的疗效 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 Hyper-CVAD方案的疗效 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 结论 LBL治疗效果与化疗强度相关，更强烈 的淋巴瘤方案好于常规的淋巴瘤方案， 而白血病方案优于淋巴瘤方案。 剂量强度、不同细胞毒药物的数目以及 中枢神经系统侵犯的预防等与疾病的长 期预后有关 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 进一步提高疗效的策略 儿童与成人LBL疗效差别除生物学特性 不同原因外，儿童方案在再诱导和维 持治疗中含有更大剂量的MTX(5 g/sqm)，成人方案可以进一步提高治 疗强度。 提高化疗强度 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 新的治疗药物 CD52单抗 奈拉滨 CD20单抗 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 CD20单抗 CD20+前体B-ALL或LBL化疗联合CD20单抗治疗，完全缓解率 94%，3年生存率明显提高： R-hyper CVAD 68% hyper CVAD 35% (P = 0.01) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:3957. 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中枢神经系统预防 初诊时LBL患者中枢累及发生率较低(39%) 单纯鞘内化疗预防中枢复发率为3%-42% 放疗联合鞘内注射复发率为3%-15%， 不作任何预防时为42%-100% Thomas DA，et al Lymphoblastic lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2001;15:5195. 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中枢神经系统预防 中枢神经放疗后遗症： 神经心理缺陷 情绪紊乱 影响生长发育 继发肿瘤 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中枢神经系统预防 NHL-BFM 95研究在NHL-BFM 90/86基础上省去 中枢神经预防照射，最终两者无论中枢复发 率和总生存率都无统计学差异。 CLG（儿童白血病研究组）采用BFM方案治疗 121例儿童T-LBL，即便初诊中枢侵犯，也不 再行预防照射，6年EFS和OS分别是77.5%和 86%,仅两例中枢孤立性复发。 MD Anderson herCVAD/HD-MTX Ara-c +6-8次 鞘内注射，最终仅3%患者中枢复发。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中枢神经系统预防 高剂量全身化疗联合鞘内注射化疗足以 预防中枢神经复发 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 大纵隔肿块处理 预防纵隔复发 纵隔放疗是预防复发的有效手段 儿童及青少年放疗副作用：心包疾病、放 射性肺炎、继发第二肿瘤（乳腺癌、骨肉 瘤、 白血病） 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 大纵隔肿块处理 预防纵隔复发 BFM研究组报告采用强化ALL治疗方案治 疗儿童，取得EFS 90% ,无巩固性纵隔放 疗，高剂量MTX(5g/sqm)，结果纵隔复发 率只占7%. 成人接受高剂量MTX(5g/sqm)肾毒性大。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 大纵隔肿块处理 预防纵隔复发 GMALL系列研究表明成人LBL纵隔复发率47% ，尽管85%患者在诱导结束后接受了24GY的 纵隔巩固性放疗。 MD Anderson研究中将巩固放疗剂量提至30 39 Gy，结果仅2例（12%）出现复发 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 大纵隔肿块处理 纵隔残留肿块的处理： 局部放疗 手术切除 密切观察 Reiter A等在BFM-90研究发现10例T-LBL 患者治疗后纵隔有残留肿物，经活检全 部为坏死组织。 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 造血干细胞移植 造血干细胞移植目前作为高危患者缓解后 治疗的一种选择; 自体移植 异基因移植 缺乏大样本、前瞻性、随机对照研究 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 干细胞移植治疗LBL的总结 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 英国淋巴瘤组和欧洲骨髓移植研究组随机试验 诱导缓解 常规化疗组（n=34) 自体移植组(n=31) 中位随访37月 Journal of Clinical Oncology