获得性血友病2010课件

概要 获得性FVIII抑制物 危险因素与临床表现 急性出血的处理 旁路治疗 作用机理 抑制物的长期清除 获得性FVIII抑制物 针对凝血因子FVIII的最常见的自身抗体 年发病率: 1:14 /百万 出血: 以紫癜和软组织出血多见，关节腔出血较 少见。严重者有 肌肉出血、血尿、 龈血、胃肠道出 血腹膜后血肿甚 至颅内出血。 血小板受累少见。 获得性FVIII抑制物 对215例获得性血友病患者的调查显示 年龄: 多数 50岁，呈双峰分布 性别: 男女发病机会均等 既往无出血性病史和家族史 较大的出血: 87% 直接或间接导致死亡: 22% Green 45:200-3 1981;45:200-3 FVIII抑制物 抗C2抗体通过阻 止FVIII与磷脂及 VWF的结合点而 影响凝血酶对 FVIII的激活 针对A2和A3的抗 体则干扰FVIII与 FX和FIXa的相互 作用 Main epitopes: allo-antibodies : A2, A3, C2; auto-antibodies: A2 or C2 FIX binding A2 A3 C2 A3 FVIII抑制物 大多数同种抗体的浓度与FVIII的灭活呈线性关 系，呈时间依赖性，且不会自行消失。 自身抗体的特点 非补体结合，与FVIII的灭活呈非线性关系 多属于IgG家系（IgG1、IgG4）型免疫球蛋白 有时间和温度依赖 FVIII抑制物 自身抗体的特点是 非补体结合，与FVIII 的灭活呈非线性关系 ； 多属于IgG家系（ IgG1、IgG4）型免 疫球蛋白； 有时间和温度依赖 Main epitopes: allo-antibodies : A2, A3, C2; auto-antibodies: A2 or C2 FIX binding A2 A3 C2 A3 临床特征 约50找不到原发病 自身免疫疾病（ 1718 ） SLE、类风湿关节炎最常见，其他可见于多发性硬化、干燥综合 征、自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征、重症肌无力、 Graves病、自身免疫性甲状腺功能减退、抗磷脂抗体综合征 恶性肿瘤或癌前病变 实体瘤如前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌、头 颈癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌，但不局限于某些类型 肿瘤切除有助于抗体的清除 临床特征 产后妇女 常见于第一次分娩后，极少发生于孕期，可导致产后严重 出血 病程长短不一，但多于1218个月后患者体内抑制物自发 消失 母体在妊娠期产生的自身抗体可经胎盘传递引起新生儿出 血 预后较好，据报道治愈率97以上 血液系统恶性病变 最常见于慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性 骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓 纤维化、红白血病 临床特征 炎症性肠病 溃疡性结肠炎 药物相关性 青霉素及其衍生物、磺胺类抗生素、苯妥英钠、氯 霉素、甲基多巴、某些抗精神病药、干扰素、氟 达拉滨、左旋多巴、氯吡格雷、紫杉醇 某些皮肤病 天庖疮、银屑病、大庖性表皮松解症 抑制物的诊断 非血友病人 临床有出血表现或不能解释的APTT延长 APTT纠正试验 (随孵育时间呈进行性下降 ) 可被纠正：因子缺乏 不被纠正：抑制物 FVIII、FIX因子活性测定 抑制物滴度检测 排除其他导致APTT延长的特殊类型的抑制物（ 爬虫酶时间、鱼精蛋白中和试验、抗Xa活性、狼疮抗 凝物、抗磷脂抗体 ） 抑制物检测 Bethesda Unit ( 抑制物滴度 ) 一份稀释的受检血浆 + 一份正常血浆在 37oC 混合孵育 2 hr 检测剩余的FVIII活性 1BU 灭活50% FVIII:C的量 抑制物的滴度 = 1/患者血浆稀释倍数 如; 检测1/50 稀释的灭活50% FVIII:C因子活性 , 其原血浆的抑制物滴度 = 50 BU 治 疗 1.治疗原发病，1/3患者抗体自行消失 2.早期控制出血及治疗其并发症 3.消除抗体 长期免疫治疗的目的是防止免疫记忆反应， 抑制抗体进一步生成。 治疗应考虑到抗体的滴度、患者免疫反应的类 型、出血程度和FVIII浓度。 治疗: 控制出血 轻度出血 制动、加压包扎、避免肌肉注射; 抗纤溶药物; DDAVP（0.3g/kg，qd,iH，35天 ）; FVIII制剂 (与血友病A抑制物不同，自发获得性因子抑制物阳性患者 接触F不会诱发抑制物的产生) 重度出血 大剂量人源化FVIII 猪FVIII 可监测 FVIII 活性 副反应: 过敏反应 及轻度的血小板减少 旁路治疗 旁路治疗 1. 凝血酶原复合物 (PCC) 含有FIX, FII, FX, FVII + 促凝物质 (磷脂) 从人血浆中提取 未经病毒灭活 血栓形成 避免同时使用抗纤溶药物 剂量：50100 U/kg /12-24 h (不超过200 U /kg /24h) 成功率: 64-95% 旁路治疗 2. rFVIIa rFVIIa: 90120 g/kg q2h 半衰期短 (2.5-3h) 成功率: 85-100% 基因重组，不含人 体蛋白，不存在病 毒感染的危险 可安全地同时使用 抗纤溶药物 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 0 0 0.150.15 0.30.3 1 1 2 2 4 4 6 6 8 8 12122424 t t 1/21/2 2.602.60 t t 1/21/2 2.74 2.74 t t 1/21/2 2.84 2.84 Time (h)Time (h) FVII:CFVII:C (U(U/ /mLmL) ) 17.5 17.5 g/kg g/kg 35.0 35.0 g/kgg/kg 70.0 70.0 g/kg g/kg rFVIIa: 已批准的适应症 遗传性和获得性血友病 A 70:753-7 治疗 : 抑制物的清除 免疫抑制疗法 约1/3患者单用皮质激素有效，平均需16天。推荐剂量为 1mg/kg/d。 激素无效者可给予细胞毒药物，如CTX单用或与皮质激素联 用。CTX推荐剂量为12mg/kg/d，至少治疗5周。平均起效 612周。 联合用药对抑制物清除的效果要好于单用激素，但存在白细 胞数降低带来感染的风险。欧洲获得性血友病登记处的分析 显示免疫抑制治疗相关的感染是导致获得性血友病患者死亡 的首要病因。 老年患者CTX减量使用（50mg/天34周），育龄妇女忌用 。 治疗 : 抑制物的清除 其他免疫抑制/调节疗法 Azathioprime（100200mg/d或2mg/kg/d） Cyclosporine(200300mg/d ) (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR 增加脉冲用 法的 pred, CR 3 relapse CR with re-treatment 抗体的清除 (免疫吸附, 血浆置换) 继以 FVIII 治疗 获得性血友病的治疗方法推荐(ISTH) 止血 A 如滴度5BU，用rVIIa 90120ug/kg iv，q3h，观察 临床反应。效果不佳者可考虑用FEIBA，75100U/kg iv，q812h；或大剂量的rVIIa 270ug/kg，随后改为 90120ug/kg，q3h。 C 如患者对旁路治疗无效，试血浆置换或葡萄球菌蛋白 A层析柱免疫吸附，继以FVIII替代疗法。 获得性血友病的治疗方法推荐(ISTH) 消除抗体 A 如果抑制物的产生与分娩或使用可疑药物有 关，检测滴度并观察48周。 B 若否，用利妥昔单抗（美罗华）治疗， 375mg/m2 qw4，检测滴度。如滴度在4周内没 有下降，开始口服泼尼松1mg/kg和环磷酰胺 100mg/d。 C 如上述治疗无效，考虑其他免疫抑