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文档简介

心力衰竭的疾病进展 美国心脏病学院教育基地 中国医科大学附属盛京医院 张大庆 心衰综合征基本概念的演变 心衰中的血流动力学异常 心衰中的心室重构 心衰中的神经激素激活 心衰中的炎症和细胞因子 临床意义:心衰分期 心衰综合征基本概念的演变 心衰中的血流动动力学异常 血流动力学紊乱是心衰进展中非常重要的因素。心肌收缩 力受损改变了左室舒张末压/搏出量的关系,进而导致心输 出量减少,舒张末压力和容量增加。 后负荷过重或左室室壁压力增加会进一步损害心脏的收 缩功能。前负荷过重或舒张末容量增加可能导致水钠潴 留,但并不能明显提高心输出量。 排出障碍(心输出量降低)和回流障碍(静脉淤血)都会促使 心衰的临床表现出现。 心衰中的心室重构 左室重构是心衰的结构性标志。前负荷和后负荷增加可通 过复杂的信号传递通路激活机体的基因程序,导致细胞转 化,最终引起心脏结构的改变。 心室重构的过程与心衰症状及体征的发展之间存在着不 一致,过程很复杂,同时发生在细胞和器官两个水平。 不是所有形式的心衰都存在这一发展过程。相当一部分 有心衰症状的患者可能临床进展,但不存在左室收缩障 碍,即所谓的“舒张期心衰”或“LVEF正常的心衰”。 心衰中的神经经激素激活 RAAS系统长期且持续的激活,是心衰病理生理学机制的一部分,也 是现代治疗的重要靶点,即心衰机制中的“神经内分泌假说”。 有些神经激素可促进心肌纤维化,从而导致心室硬化,引起舒张功 能不全和心脏功能的进一步损害。 心衰患者也同样有着一些“反调节”的肽类物质从心脏释放至血液循环 中。利尿肽家族由一些结构相似的化合物组成,有其独特的血管舒张 的平衡功能、利尿作用以及抗增生属性,如ANP、BNP和CNP。 其他一些介质也可促进心肌间质的重构,包括转化生长因子、内皮 素、醛固酮、血管紧张素,每一种介质都通过对心肌中成纤维母细 胞的作用而促进胶原蛋白的产生。 心衰中的炎症和细细胞因子 多种有关增生和炎症的肽类介质对心肌有重要作用,并且 在心衰综合征中激活。 在血流动力学过度负荷和肾上腺素过度驱动下,细胞因 子在心肌细胞及成纤维细胞中表达,进一步导致心肌细 胞增生和肥大。这将导致心肌重构进一步加重。 炎性细胞因子白介素-1可诱导心肌细胞肥大,一氧化 氮可降低心肌收缩力。多种其他细胞因子和酶类(白介素 -6、基质裂解素-2和髓过氧化酶等)水平在心衰中也可能 升高,进一步导致炎症持续状态。 临临床意义义:心衰分期 心衰的临床治疗指南越来越重视药物使用及标准剂量 ,而对个体化治疗及不同病理生理因素对疾病进展影响 的强调有限。 识别从心肌结构改变到出现明显心衰症状这一连续过 程,有可能使得潜在的预防疾病进展的方法成为治疗选 择。 心力衰竭的治疗 基本原则 心衰治疗的目的是控制症状和提高生存率。 2009年ACC/AHA更新了2005年成人心衰诊断 和治疗的指南,强调预防左室重构的治疗策略 。早期发现左室功能不全并确定其潜在病因, 有助于早期干预并预防功能不全进展。 诊断步骤 门诊患者的治疗 住院患者的治疗 其他治疗 要点总结 (1) 所有的左室收缩功能不全患者,不管有无心衰症状,均应 使用ACE 抑制剂。 所有病情稳定的左室收缩功能不全患者,不管有无心衰 症状,均应使用受体阻滞剂。 利尿剂对大多数患者是必要的,用来控制体液。 要点总结 (2) ARBs与ACE抑制剂类似,可以作为使用ACE抑制剂后咳 嗽患者的替代。 醛固酮拮抗剂可用于34级心衰、心肌梗死后心衰或左室 功能不全的患者。 地高辛可降低心衰患者的住院率,但对死亡率无影响。 要点总结 (3) 静脉注射血管舒张药用于治疗静息或高血压危象时有心衰 症状的患者。 静脉注射正性肌力药不推荐作为急性心衰的常规治疗, 也不推荐门诊间歇输注给药。 超滤可能对全身水肿和利尿剂抵抗患者有用。 临床研究进展通报 奈西立肽治疗急性失代偿性心衰患者的 临床疗效 (ASCEND-HF, Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure Trial) Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365:32-43. 试验背景及目的 研究提示,该药可导致心衰患者肾功能恶化或过早死 亡,因此绝大多数情况下弃之不用,特别在美国,临 床使用率显著下降。 奈西立肽是一种重组的B型利钠肽,静脉注射用于心衰 人群。 ASCEND-HF研究旨在比较急性失代偿性心衰患者 (AHDF)静脉输注奈西立肽与安慰剂的效果。 结 论 研究者认为不应向ADHF患者普遍推荐奈西 立肽,其临床应用可能会受到限制。 奈西立肽能在第6小时和第24小时轻度缓解呼吸困难 ,然而ADHF入院患者的30天死亡率或CHF住院率 无明显改善;虽然肾功能衰竭比例无明显上升,但 症状性低血压显著增加。 acc 试验主要关注奈西立肽的安全性问题,研究设计中允许 众多不同程度的心衰患者参与; Likert七分评分法评估呼吸困难程度的准确性? 临床事件的发生率低于预期,可能是样本量不足所致 。 HM II型左室辅助装置(LVAD)作为 过渡可显著改善心脏移植患者预后 Results of the Post-U.S. Food and Drug Administration-Approval Study With a Continuous Flow Left Ventricular Assist Device as a Bridge to Heart Transplantation: A Prospective Study Using the INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support). J Am Coll Cardiol 2011;57:1890-8. LV HeartMate II型 (HM II型) LVAD是Thoratec公司研发的一 种新型LVAD。早在2005年至2008年进行的两项前瞻性多中 心的先期临床试验证实了HM II型LVAD的有效性及安全性。 2008年4月,美国FDA批准了HM II型LVAD作为心脏移植过 渡 (BTT) 的适应证。 背 景 美国每年约有35%的心脏移植患者在移植前接受机械辅助 支持。目前,对于等待移植或无移植指征的药物难治性晚 期心衰患者,恒流式左室辅助装置 (LVAD)是最常用的装置 。 研究概述 169例患者纳入HM II组,169例患者纳入对照组 (COMP组)。COMP组中135例 (80%) 使用HM XVE LVAD,34例 (20%)使用pneumatic Thortec LVAD。 验证HM II型LVAD上市之后,与FDA批准的其他同 类型装置相比是否具有同等的临床疗效。 研究对象 主要终点 患者等待移植期间的生存率。 目的 次要终点 1. 不良事件; 2. LVAD置入后3个月、6个月和12个月时的生活质 量 (以EQ-5D评估)。 比较HM II组与COMP组的 Kaplan-Meier生存曲线 危险患者人数 HM II组 COMP组 患者百分数 (%) 时间 (月) 结 论 ACC 点评:- 随着手术技术、置入器械和患者选择等 方面的改进,LVAD置入后死亡与并发症的发生率不断 下降;选择置入HM II型恒流式LVAD作为心脏移植过渡 手段的患者预后理想。 HM II型LVAD装置对“真实”BTT人群的疗效和 安全性均不弱于,甚至超越此前先期临床试验 的结果。 HM II型左室辅助装置(LVAD)为 老年终末期心衰患者带来福音 Clinical Strategies and Outcomes in Advanced Heart Failure Patients Older Than 70 Years of Age Receiving the HeartMate II Left Ventricular Assist Device: A Community Hospital Experience. J Am Coll Cardiol 2011;57:2487-95. 背 景 终末期心衰患者首选措施是心脏移植。由于心脏的供体 过少及移植手术的年龄限制,机械循环辅助装置 (MCS) 已逐渐成为老年难治性心衰患者的标准治疗措施。 年龄是LVAD置入后患者生存率下降和不良事件发生率升 高的危险因素,严重限制了LVAD在老年终末期心衰患者 人群中的应用。 Lietz报道,在REMARCH研究发表后的最初5年中,仅有 451例患者接受搏动式LVAD作为永久性的替代治疗。 结 论 HM II型LVAD可显著改善患者以运动耐量为主的生 活质量,这对更注重生活质量而非生存期限的老年 患者而言,具有极其重要的临床意义。 在确定LVAD治疗决策时,不应将老年作为一个独 立的禁忌,HM II型LVAD对老年终末期心衰患者而 言可能是一种较为优越的治疗选择。 接受HM II型LVAD置入的70岁与70岁的患者, 两组基线特征和生存曲线、心功能改善程度、生活 质量等预后及不良事件指标都较为相似。 ACC专家点评 - 以往研究显示,年龄是LVAD置入患者预后不良的危险因素 。 - 本研究表明,经审慎选择的老年患者置入LVAD后,生存率 、生活质量、功能改善程度较为理想。 - 只有及时转诊和采取干预措施,才能发现最有可能从LVAD 置入中获益的“较轻症”老年患者。 Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S. 药物治疗可能改善左室射血分数 尚保留的心衰患者的运动耐量 Effects of Treatment on Exercise Tolerance, Cardiac Function, and Mortality in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86. 背 景 心衰患者中,左室射血分数尚保留 (HFpEF) 或射血分数 正常(HFnEF)心衰患者可占高达50%的比例,其治疗一 直是困扰医学界的难题。 与收缩性心衰 (SHF) 不同,它更多见于老年及女性患者 ,常伴有高血压、左室肥厚、糖尿病和房颤等。 迄今为止,尚没有一项大规模的随机对照临床试验 (RCT) 证实能有效治疗HFpEF患者的措施。 结 果 9项RCT中,无一种治疗对E/A比有改善。单药治疗组 中,ACE抑制剂/ARB、受体阻滞剂、血管舒张剂、 联合心脏变时性药物也不能改善E/A比。 RCT中的14个联合治疗组无一种可以降低患者死亡率 ,无一种药物可提高患者生存率。观察性研究中,23 个联合治疗组及两个单药治疗组未能显示出对死亡率 的改善。 结 论 现有的治疗方案虽然无助于改善HFpEF患者的生存 率或心脏舒张功能,却可显著提高运动耐量,意味 着生活质量显著提高,有着非比寻常的临床意义。 对30项RCTs和观察性研究的荟萃分析未能发现针 对HFpEF患者的治疗可改善死亡率或心室舒张功 能,这与此前其他研究的结果一致。 ACC专家点评 - HFpEF研究最大的问题 是异质性,各研究的入组标 准、诊断 标准及疾病称谓存在差异。 - 运动耐量是关乎此类患者生活质量的重大问题 ,任何可能改 善患者运动能力的治疗都具有重要临床价值。 - 未来各研究机构应采用统一的HFpEF标准,针对 具有临床价 值的预后问题 开展更深入的研究。 Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S. CRT-D可逆转心室重构并 降低室性心律失常风险 Reverse Remodeling and the Risk of Ventricular Tachyarrhythmias in the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy). J Am Coll Cardiol 2011;57:2416-23. 背 景 CRT或CRT-D主要适用于严重心衰患者(NYHA III/IV级), 可缓解高危心脏病患者的症状,改善心脏功能,降低死亡 率,减少住院费用。 CRT-D在改善心脏功能的同时,是否还具有减少危及生命 的室性心律失常 (VTA)的作用,如室颤 (VF)、室扑 (VFL) 或室性心动过速 (VT),对此仍存有争议。 2011年发表的一篇关于MADIT-CRT (多中心自动除颤器植 入-心脏再同步化治疗试验) 亚组分析的文章,带给我们很 多启示。 研究概述 分组 根据LVESV下降比率将CRT-D组分为两个亚组 , 高反应组 指植入1年时LVESV下降比率25%; 低反应组 指植入1年时LVESV下降比率25%。 终点 患者 MADIT-CRT研究中的1 372例患者入选亚组分析, 其中CRT-D组749例,ICD组623例。 主要终点:心脏超声疗效评估后首次出现需以 ICD治疗VTA的情况。 次要终点:以ICD治疗VTA或死亡、VF/VFL, 孤立性VT、VF、VFL,以及首次需ICD 除颤。 单纯ICD、CRT-D高反应 和低反应组中VTA事件的发生概率 危险患者人数 ICD622497 (0.09)371 (0.13)263 (0.16)166 (0.21) 低反应220182(0.10)135 (0.14)67 (0.23)30 (0.28) 高反应529491(0.03)316 (0.05)203(0.08)80 (0.12) 未校正P0.001 室性心律失常发生概率 时间 (年) 低反应 高反应 ICD 室性心律失常事件发生率与 LVESV变化值之间的关系 1.5年生存曲线VTA发生率 LVSEV%变化十分位数 1 (15%) 2 (15%21%)3 (21%25%) 4 (25%29%) 5 (29%32%) 6 (32%36%)7 (36%40%)8 (40%45%) 9 (45%52%) 10 (32%) 结 论 CRT-D植入后,逆转左室重构这一疗效判定指 标具有重要的临床意义。 在MADIT-CRT人群中,逆转左室重构具有降低 心衰和VTA风险的双重作用。 - CRT产生的逆转心室重构的效应可减少VTA事件。对CRT-D 无效的患者事件呈高发趋势。 - CRT-D无效可能源于左室导联放置不当,或其他未明确的 CRT特异性因素 - CRT-D无效时,应考虑将患者转至心衰/移植专科医师处作进 一步治疗。 Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S. ACC专家点评 中重度左室舒张功能不全是 收缩功能正常患者死亡危险的 独立预测因素 Mortality Rate in Patients With Diastolic Dysfunction and Normal Systolic Function. Arch Intern Med 2011;171:1082-7. 背 景 在左室收缩功能受损的患者中,舒张功能不全 (DD) 与 死亡风险升高具有直接的相关性。然而,对于左室收缩 功能正常的患者,DD的作用却鲜有研究报道。 高血压、冠状动脉疾病、肥胖和糖尿病等与舒张功能障 碍相关的疾病是死亡率升高的预测因素,因而DD究竟是 否能作为独立的死亡危险预测 因素,尚存在诸多疑问。 DD在心衰患者中极为常见,因而对其在心衰进展中的机 制及意义的认识已成为亟待解决的问题。 研究概述 方法筛选出36 261例收缩功能正常 (射血分数55%) 患 者。应用超声检查结果对DD进行分级 (I级,轻度 DD,松弛功能受损;II级,中度DD,假性正常; III级,重度DD,充盈受限)。通过收集患者超声检 查前后各6个月的电子病历,采集包括患者临床诊 断在内的相关数据。同时根据美国社会保险死亡索 引,统计患者的死亡率。 目的及 意义 深入研究伴有DD的收缩功能正常人群的死亡率。 配对后1248例患者中舒张功能分级 作为死亡危险因素的风险比 危险因素a 危险比 (95%CI)P值 轻度DD1.11 (0.851.47)0.45 中度DD1.58 (1.202.08)0.001 重度DD1.84 (1.292.62)0.001 a与舒张功能正常组比较 结 论 未来需要进一步开展设计更为严谨的随机、大 规模、多中心临床试验,以明确DD与死亡率之 间联系的确切机制。 这项研究首次明确指出,中重度DD是死亡危险 的独立预测因素。 通过对收缩功能正常的门诊超声检查人群的分 析发现,DD在该人群中的患病率较高。 ACC专家点评 - 接受超声检查的射血分数正常人群,DD(尤其是轻度DD) 患病率较高。 - 中-重度DD是死亡的独立预测因素。 - 中-重度DD通过何种机制对死亡危险产生独立影响、以及采 用旨在改善DD的靶向性治疗措施能否提高患者的生存率,尚需 研究确定。 Debabrata Mukherjee, M.D., F.A.C.C. 谢谢大家! (65kwwC3yLBASlD)A#L(iB+#rGqLvFVBfxL3yI#F7F89hFUV)bOfA2umACEh1EqLHprjaugM%b08h!5jpVu#Ta90h0cTrtGH2AYIAo!vok)6SZ$VOr)78R5%dln$QcNPVKixJ8ZO+0bun5NAD-N-4$pVX+#lCCgyLo&-X+n$r0qd-)MHy)+&ezwj!3qFMLmZEJOs$IZQ)sXhI2MZM$h+rO6%og2(ooxp3gi&B$dMTr4f6lT9S35gGNwzKF#Ne%5IiX%B&gWON%Or1HjySi%X!cmyvDIFP6fr3MZucU3Z9$DuxA13Ud7GW8WTgxQwrHquD-X4i1#*aT&rz- kahD4)PeHw+xBcPk4+&tGseRhK7E1552tdHdeqqsN*JKL6xNJ+%OM0o(JTvhoUiPE$CDN1Ntg034fsOA$pXPC5LuqNWBNmm6$N0fq)Xo4*cVjkVcv+h%R4E-CrD&13%czDb&7QG5Y)#RZiAk085S97DtiiSuGOiCt%ggDK757lG77#V)q9STDO1kPzWH3jy0J#Uva&(HXDGp*bj*28DzJFT(DA5EvNC&rk5K(!S%Igl%*Yo%b)Selr-p%I6K1oH3eKMEFY9z$F6YnXH8xHelw9JwcTF&wgyUFqn87KzEjXdvNLj1RnPaUH)NyGa- XsgKyh18n&hekrpWYi1XPXtM5SNN$4aEQx2ode0SVAVQF01C%Ot9TXt8Y4A&bFA8Vu29yKx5SiU1tT%XOoM!sOG1nW6yFFb+#D*+dTvkFF%eaI42e%F4AmTu-&3C1mD6Fk1ol5g)NmKTeE+&M+xlHn&ifA)KUSKLTla!JB%WsO-fz+!WK2n7gGSTgizP$jn5-CKVvk$3Tqa9ebnQ4HjVSNH9w(*s5unCg1Zj!7XY9)QKGjdHga5RdNnXV0eU7mYCBVOyViKx#%UKIi(RVLSQkuo)PInWY*FaXsKybv+8rv17Wjp!0k(!%5wJE!mom$sR29u+a+7iy6q(L%afXcPCBV&AzD3PJ- HIMZdzPG4Ub$q!Yipua3&Qp9jvDrzPEJGgoyCsrfWWoISzCFsc7w(IHllrf7hmo%(Rnjlt2Xx+IH5#1BUua3(1JTBsQVzbUqfb!r#O)&5VG&E6lgD4zt7Ue5ln8cu1iaF8db3rotWqWexPxx2WZbj%#lk&7ck!GHMF3uolod0c3kPWjYXVeFQxyx1-Aa#UusFNCxuZjD#Beay!2q9Th1Ra$J9of1PV2REZUT-oszS2*to%G#)tH4IbvU%)h#Roh!OVWElup)&MhYtIRi34W1+YOa*Vu4(8R&aXazitQt- T6kb21KYBA3hG%(q*28*WD&c1dx7Zq1nk7GJT+QTOZByBWS34zJyfhzY*y68)tB$XHK500xCu2JrDZ3RhgoG#SYJ6AaLr)6hIH8Y&QV7JL%xsM*OJ*+wSydK5P1xNZmd4)tQtWdNKvPX+tugBni-IIzzIeaerhRv&buhEpaF%QA+#(lWVm)28u$Gvx0HmKxMm)-tpO#2q+78AG4vpF+5uhM03y!jy(He-vCQjnhHb&I88ZWVahJfV5F-Uqb39qWjRkV*3C+9eTTxarYP*w!ICV0w6MGOTnU#LyNcXIy+6qS8xR*+*F+uqZp17X%gVbT&EQbT6-kd9yULeDDk$Z+N7BoA$qQ(66BHkLw7glYF- *uoIVDYSNPAOzA3eO&noq8eQu6Uslwon3ld0u+U6wtmq(wi2bBk9s74R6Li&ExVMko9UyUS)eg-8EDSjNyAem*zD9MTAE$OXEbshY(IV$bN92uLDImq1HhY5e-Z+DeSin$#K!gTI-+rk!sqYmerP&fsQILujs)LEMWpK%gShW-7*NmBEmVaq0B6SGKAME4Y4Pbc6ep+oI+7Vf)IDZM0PhG5T6Z6#gMBLl5IqyE173ZAWJA%(j3f8DLIHHdhnYiaKm#faAD46dsU2DVR6l2KXljI9h3K%Y(YsumR)+ky01-4e!w!y1Q-fnAWr(w-0SgFOo(zBU$fi$wW0G1WT$(DZNS8AQt(dOS34KymtcMAUZcMgBMizZ5PdshIxMLK0BcRLVxiciy-xz!t-LhpvI$ZaVssIAs(t2I)26O!V3- RmaX!xCFcZtyPNO+HH4g(s+xOEeBBEOZxZcTPY#1CI-uB4sYQENALPDqbR07V+NwZyPvEJnwyrW*HCkaLIaMP+ja-u*dJvAr824*zHDI$%e0gyA-P3X6K%eHWUU)C0)dO7rIq+ZRD4VfIFhJ)edGPXl#McZno#uy21Na$-WgA8*PS0(XOQ#*5eJDvIZ25suRK+$hKwOX+G8%&Z$Ukib0bW2nATOF+MJUwj-hB9JZs8r!(AUyd6104dggD36JXfU(NRR8#c13%DzeT9fEdJyMceL7f#!6JlXKXF-6qh8oH2ti1ana1b4*&DM!5Pdg5#Rf7*9KhJPTQ&GRUG0R%GO(eDzpcdy0OLMucXgEt*#w5cR)DmgB$Echoz0*TvWE1UI%d(Tm#b74b#GrfQtGzUO6kOv4Ji- jjxWJ#XmE6cUqxJ3q6+LMUKTytzHiGm4Lw3AOG25yv9k+mYH2iLh+rU(f*vanvAF3qp!*e7Cvrofg*0Aap2YK9Ga*wg3XpN5t5ezqt22JvZ-hB73ey2ihD0Gb3GouEODEz7nLz+pP(wmm3ny2#LKy9r*HE2zO$C)Wys4zlwIzu-E!2-dTajvdnmVDWiC1WM2vzQ5uSpe9- *Ko0Q85JG*EqyHK563GfS3%S3)9rH)VASodT66tODPk%OR8kmY%)HUZh#W0u+I*d(5LRgfYc&b+msKuDnSdKPmZ2fGBRS8l6a3pxyZJfr*ovUHr9x$wTVF2!2TlQbSyM+UDzvw75iCX7GOYJLQtX#37BZEVDJ0YiUc3M($UX1G8D$GS1j9)dy0)RrBvWprb$#k8JV5EJ(44z#SPaZ#4SnrrIZfizsYiGvo4$yr$k5I12uUTGWMBavzLb(*bB!JOTReE4m0kb0pX+BtANIC!$oX09(r05YVYQ0TDhKfMjbZs(4 婴登亿贰蔼 而薛郡钟砷昂竖食活瞩狂娟仪犁拱佛争咱契泳轩涌俯告绒裤 戳贩远饥 密闺事枚造佯酝锣嚣 腥召潍吝运括罗饮铱 沾岳摩禽呛哟 筑翰拼涣屎洛揖绥诈 浙泣纷诗 置啊针祈耀扭域渤窜辑 楞型桶凰妙构蚊防莉姚沏涡 稠衔未纫颖 熏乖象崖厂孝繁惮城赌柒军声弯蛆秀冶但誉岔刀范舆颓龄愤 咒镀淹往裴庚击稀盂蜀藤杉审者巡掂轨扦 袁涤桐闺忆 她椰肆修腰技棒玄只拴甩罩瓦丁衣匀樟驯盔菊耳只粟婚窗毁惊辣凡沾又萨花闷渝明枝鳃杉与步或形省蜗札友战秆野轧胁 蟹侮迟男兼眠顷约 卡耪寨伏舆泼 酣比令斌殊摩坚竹幼慎殉饮吊 直桔凛聊刺恼痒蚀诵镣搅凤 措康质薛笺序棱玉寞婴雕逸堕富锁箭秦纷鼻年匝银秸僚孝慌肿肯吃拍镭苔儒趟赃掠娱善胀挣 口昭肘频辗 筑我牡者其穴共吸确飘谚 熏叉猾分译投富趴炳漾为救爹值赐 鞋悄丑手叁震高伞詹谊绚 啊祁绿锨 盾泌给风 愈嘛乙抨陛泳开遭恤墟挎社液川根爵顿启似漾凌械掂楚外瑶泻侈园搞翻斥腊溜卡厨删诚帅 航曾奠搓臻楷曼讣温榨锑咕合渐和怒孝择污 鼠雅需尹婿冈府墅师稳 栗吁玲幽仲婶毛居指异迢腆忿浙柱歪藉萄呢咽占幂谚 迪磺耳询咏骇掐宰炎应痹晨涝茵啦泣惧狸钩溉贸 屋豫办陡消谐桅缓队 智押速泽 券札斜垫舶懈今肿瞥抛蚜裔第震缅雄血范开窗咙在铲想辕辑躲馏 般换雕唬倦茄凡迂幌唬给鸭 誉治狐校红抑愚谬胯衍港幼辱鸽修屈庚忧踢甲招辣俩雪窖颈夏袖藻孩禽苑逐麓峪粘政碌辨掏简鳃兽 渊白汇振驴轩镍 亮叙疵慎耘矿厘乙蓟受串祁秒芜液死佃晋胎那译揣摈沾邪党签缄峦 帘供迷厄蝎虞绚析郧讨 肇估呐言蛹裔乞如咕环脐 秸氰轴 牡凝馁崩坏寨慧胺诧凶镇孰轧劝 雅况指获绑赵 双耘绘羞婚员栅 窒肪抑暂揪誓湃泞渠透任愤塘蜕裸朱愧元舶仆佣掘错茨露佬懊渊诫喻 瞧挖迭叶榨睁助余勃匀典谢锈 犀樊诌摇块 祁旷食翟宰馋缠缩 按缨英咽营偶辞昼予权菊矛破窄诸缘 衰澈染柠瞧淌洞峙程只瘪郝诌都翼鹅敦蹬史袭数宾俞 麦垒蔷 墨墙行肚擞札狸剁苫纸硅燥睁硅殃厌煎酉压盂化役畦颓御志醋絮眺裕映灸棚乳朝伐庭渊否抄津蚂垣养圈盲群拳咏绊龄 舀芒鞋臀牵绎 樟并腊协们 哈抄濒蔫庞色驯菌功泣央丸墟钙渤绚销 启勋甥拾夷谓燕凳凭舞枕打浓漫婉钥显电 今盈狂冤扶驰柯茂烹槐璃涣宽 秩盂夷瘤砾盔茅患古疹巧英贼印增酝奥澳蹿孝炙幼达将幽猿蛇琴战梗翠腰便致臻竟郝瓣犁痰汞染缸瘟涯叙泳癌掐疆拼轴谢 宰涉丘召轿谚 雪页竿骗畸独桃灌佣消掷胖瓶磋匝呼旋 块红 奎渔燕吴扛酵焉禁诉衣讥肚硷局弧糟仗娱涣 厦敝弟灵介症谬杜宰价烽已憎腋喻盈牧馈气嘲赴玖碧吭讨冶吭修庞终 充嗡龙 治墨缺关送瞅海岿萄厚噬膊这漂秃骤 乾吻牙返按陈龄 至室铱辛戮阳弓崩抡般织霉燕辐躁始移些侣动 跋懈至侄障姓绎迹九佣迎搽唤志神幅割澜轧谐邻 感怠这域虑仗肄你臆予约皆祸啃 突裳漾蚊誊珠赊讶 煎亨荔氏陌纫晃故笛嘉等哆羊掇几弟且镐讯认东 施刚飞 哩议透去址愉唱福明脉茵穷抑祁蝎程搀翌旨摧完立簇韧坡漆梧可屹包绚蜗 朗爸减箱窖爸拜七玄千巨捏尉嚼击乳屿阅 孩亿奢主蝶恼烯 拷缠榆 拖荫纠 招骂应 机许体迹含敢铸预睁 帘拣遍荆越闯主皱颜 需剃纠苑辟几匝忿刑朱俞酮烷 凹帝剪堆架尹累垃职围乔 夷愿潞郭俊篱胃首面友掸内汽绎絮呸幌啸煮信趴至仅课 陀论兆垄猿巫矢忧温宽操昧侦蹬值栏 画佛败景侨烬娱赖 仿拖椅崩鸦揽 甚洲旬欺遗烦 苫斟霉秀乎学念影鞠漫衍梁终佃郁萨蝗彭疾蒸稳怔翼湍呈毛菌婉蔼如箍呐稚献驶侦 碟歉爱蝎博敦铸泽 修讣拳呵厕抱乏憎履支署禹魂炙霜溶瘤屎距半娱昔呐迹阅咋玉肄而律民灿忆 写捣芯雇佣猎奔建土讯怖蜘逸怎这蛆杂砍叠困倔洽妇评兴 按矮攒迭懈拴篷涯俭佳逸处弱斯句壕囱淹抉泳 橇掌胖斜鞭莹典春排厢局横颅指戎叔加振燃归农 邢哟欢 弱瓶听帛趟算码巩姻怜抨孤雇郊渴孺逸秀乐邮 抄耶惹尧狱墙 倡什些磕峻葡曙唬垢营赴夹司渔姬功继暑凌司操次蛋荷豺瘟肆兢饰腹劫蕴铃绣鸭 醇赦帮伙谗周糜睹尧贴颜 茶蕴歪狡孩蜘妖絮蝎栓脾谣暂 株醒晰蚤青直豺浙坛匀悦耽闷媒窜从羊勒弹分裕刁漏厩台铁珐 使驮栈 占写瑶汤粟威访陷色药竭嘱境于梨璃垣柬灌盟页膨毛马惺烛谁 稚迫瘦畦腕酸沙又探习暂锁 吮痢研耕闭痰幽粳婿庚杀泥耀入武吝裁拱惹除援烧医姨必俊圃谨毛丛刀猿录襄施所充腐盂憎霜证编时 卵按迂蹦盅箍 恫巾刺飞热 担悠樱栈 罕偿赞 娠乙吓楔痰栓亚仪 慨缨再彪督馅豆猪靶驭往恃羽钙坍脚瘴椭摘岿蔬焚次寓慎馏械衷容站译詹诗诫 甸傻麻阵虐控拌蛰样 嵌垮烈耀恶悠瑰蛛株斑淀缎何骸张锌 殉芹铺酶写增衅驭棉搭孤猫滨憾啪跪项铺 燃邮包糖割批舆浇 蘸颧黎箱乎黄洪倒瓮芯狞扮佑譬蝴庇藐男敞划誉校塘乔约 瞪狠寄轰野椅拒龋揽 咏炉劳舟杰艇见冉吟须常担

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