培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展（精品ppt）课件

培美曲塞治疗非小细胞肺癌 临床研究进展 2012.03.28 2 目 录 p培美曲塞作用机制 p培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究 p培美曲塞的使用方法 N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙 基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞) 培美曲塞 一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。 培美曲塞的的 化学结构式化学结构式 分子量：516.41 4 培美曲塞的作用机制 同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶 1.胸核苷酸合成酶(TS) 2.二氢叶酸还原酶（DHFR ） 3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT） 力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用 赛珍赛珍赛珍 赛珍 赛珍 赛珍赛珍 培美曲塞的作用机制 赛珍 6 培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性 7 培美曲塞：超强抑制活性 p培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半 衰期延长 p培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸 化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度 p多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制 活性增加 8 培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性 多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细 胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此 培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性 培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻 培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药 物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。 9 目 录 p培美曲塞概述 p培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究 p培美曲塞的使用方法 p总结 非小细胞肺癌 (NSCLC) 11 National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999. 24.5%24.5% Stage IIIStage III 45.1%45.1% Stage IVStage IV 13.7%13.7% UnstagedUnstaged 16.7%16.7% Stage I/IIStage I/II 非小细胞肺癌诊断时的分期情况 大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变 12 晚期NSCLC治疗方案 n一线治疗： n含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移） n含铂二联方案 n二线治疗 n培美曲塞 n多西他赛 n吉非替尼 n埃罗替尼 n三线治疗 n埃罗替尼 n吉非替尼 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2006 培美曲塞 vs. 多西他赛 二线治疗NSCLC的III期临床试验 Hanna N等 Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 14 研究设计 注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2 15 培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当 生存患者比例(%) 总体生存期（月） 培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析 16 培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当 p=0.105 缓解率（） 培美曲塞 多西他赛 17 培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛 培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛 P0.05 18 培美曲塞安全性显著优于多西他赛 19 小结 p培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他 塞。 p培美曲塞二线治疗NSCLC，血液学毒性显著低于多西他 赛。 20 培美曲塞一线治疗NSCLC 1.卡铂紫杉醇 2.顺铂紫杉醇 3.顺铂长春瑞滨 4.顺铂吉西他滨 5.顺铂多西他赛 III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解 率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上 略有差异。 2008年NCCN的观点 21 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCMethods 试验设计：随机对照，非劣效性临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位 入组时间：2004.072005.12 受试例数：1725例（试验组862例，对照组863例） 受试者： 初治的B/期NSCLC；ECOG PS:01 用药方案：试验组（培美曲塞顺铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1 对照组（吉西他滨顺铂，GC方案）： 吉西他滨：1250mg/m2，d1、d8；顺铂：75mg/m2，d1 给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松。 主要终点：总体生存期（OS） Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306 22 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults 比较项目 PC方案 （n862） GC方案 （n863） 结果比较 总生存期10.3月10.3月 非劣效 两组无差别 无进展生存期4.8月 5.1月 12个月生存率43.541.9 24个月生存率18.914.0 有效率3128 腺癌生存期12.6月10.9月P0.05 大细胞癌生存期10.4月6.7月P0.05 鳞癌生存期9.4月10.8月P0.05 Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306 23 24 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 比较项目 PC方案 （n862） GC方案 （n863） 结果比较 3/4度药物相关血液学毒性 PC组显著低于GC组 P0.001 粒细胞减少1527 贫血610 血小板减少413 3/4度发热性粒细胞减少症14P0.002 脱发1221P45mL/min的患者无需调整剂量，肌酐清除率45mL/min的患者不建议 使用培美曲塞 培美曲塞二钠仅仅以0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 44 补充叶酸和维生素B12的益处 n血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半 胱氨酸浓度增高相关 n叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度 n补充叶酸和维生素B12 n减少毒性 n疗效相当 n依从性更好 45 简易补充叶酸和维生素B12 赛珍 赛珍 46 推荐剂量调整方法 血液学不良事件培美曲塞（单药）和顺铂 的剂量调整建议 ANC最低值500 mm3， 血小板计 数最低值 50,000 mm3 原剂量的75% （两种药物） 血小板计数最低值 50,000 mm3 ，不论 ANC最低值如何 原剂量的50% （两种药物） 根据以往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性调整剂量 47 赛珍规格和剂量 n培美曲塞进口制剂单剂量为500mg，国产制剂为 200mg一支， n一般中国成年人标准体表面积为1.6m2左右，治疗所需 培美曲塞剂量为5001.6