结直肠癌内科治疗现状讨论课件

结直肠癌内科治疗现状结直肠癌内科治疗现状 抗癌新药雷替曲塞在大肠癌的应用及体会 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 朱梁军朱梁军 结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一 l 在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 l 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 l 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 l 男性发病比例远高于女性 Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. and CRC: CRC: 分期统计分期统计 23% Stage I 22% Stage II 29% Stage III 26% Stage IV Data courtesy of Daniel Haller, MD, University of Pennsylvania Cancer Center, Philadelphia, PA. 结直肠癌分期与生存结直肠癌分期与生存 0 Tis N0 M00 Tis N0 M0 - 95 - 95 T1,T2 N0 M0 A 85-95 T1,T2 N0 M0 A 85-95 a T3 N0 M0 B a T3 N0 M0 B b T4a N0 M0 B 60-80 b T4a N0 M0 B 60-80 c T4b N0 M0 B c T4b N0 M0 B a T1,T2 N1/N1c M0 Ca T1,T2 N1/N1c M0 C T1 N2a M0 C T1 N2a M0 C b T3,T4a N1/N1c M0 C b T3,T4a N1/N1c M0 C T2,T3 N2a M0 C 30-60 T2,T3 N2a M0 C 30-60 T1,T2 N2b M0 C T1,T2 N2b M0 C c T4a N2 M0 C c T4a N2 M0 C T3,T4a N2b M0 C T3,T4a N2b M0 C T4b N1,N2 M0 C T4b N1,N2 M0 C a Any T Any N M1a a Any T Any N M1a b Any T Any N M1b 55T1-T2T1-T2393957571818282846461818 T3T3242443431919151532321717 T4T4111127271616 5 5 17171212 Cill et alJ Clin Oncol 2004;22 :1801, 10 18个随机期试验 10个单纯手术对照 19781999年入组 20898例 含QUASAR试验 Adjuvant Colon Cancer Endpoints Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7 ACCENT数据 11 ACCENT数据结果 8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术 期（5.4%）期（ 10.3%） Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7 辅助化疗可以减少复发、治愈疾病，而不是辅助化疗可以减少复发、治愈疾病，而不是 单纯延迟复发单纯延迟复发 期患者术后复发风险显著低于期患者术后复发风险显著低于期期 是否需要辅助化疗？是否需要辅助化疗？ Daniel J. Sargent,et al.J Clin Oncol.2007;25:4569-4574. 支持支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多；期肠癌辅助化疗的证据越来越多； 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%5%，需要与，需要与 患者沟通治疗的获益和风险。患者沟通治疗的获益和风险。 目前不应该争议目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期该不该化疗，而是应该来探讨 期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能： uu高危患者的界定：高危患者的界定：“高危高危” uu化疗疗效预测指标的研究：化疗疗效预测指标的研究： uuMMRMMR（Mismatch RepairMismatch Repair） 辅助化疗适应证：期化疗的争议 高危的高危的II II期患者是否应该接受辅助治疗期患者是否应该接受辅助治疗? ? 辅助化疗可以令部分高危患者获益辅助化疗可以令部分高危患者获益 病灶大小评估为病灶大小评估为T4T4 组织学分级差组织学分级差 (3/4 (3/4级的病灶级的病灶) ) 肠梗阻肠梗阻 局部穿孔局部穿孔 手术切缘阳性或不确定手术切缘阳性或不确定 切除的淋巴结数量不足切除的淋巴结数量不足 (125 mg/m2) 在高加索及亚洲人群中都有相关 性 雷替曲塞在大肠癌治疗中的应用 雷替曲塞-抗代谢类抗叶酸制剂 作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后 在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物， 该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且 该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。 历史：最初由英国Zeneca公司 和Royal Mardsen医院合作开发 ，目前在西欧上市名称为 TOMUDEX（拓优得）。 全球40个国家和地区上市 1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌） 2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌） 2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌） 2002 拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌） 2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌） 2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌） 2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌） 雷替曲塞与5-Fu区别 5-氟尿嘧啶 雷替曲塞 代谢途径细胞外代谢细胞内代谢 作用方式 作用于DNA/RNA作用于DNA 半衰期 5-10min198h 持续用药时间 110-120h15min 体外结直肠癌瘤株试验雷替曲塞对结直肠癌 细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶 IC50长期给药80nmol/L1.33.9nmol/L IC50短期给药150000nmol/L80nmol/L 氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同 TS（胸苷酸 合成酶） 嘧啶结 合部位 叶酸结 合部位 n临床试验表明，ZD1694对结肠直肠癌、 胰腺癌、胃、乳腺癌和肝胆肿瘤等多种 实体肿瘤有较好的疗效，并且不良反应 较小，是一种有效抗肿瘤药物。 雷替曲塞（ZD1694）的临床应用 临床应用 早期国际上大样本随机临床研究 (晚期结直肠癌) Study2C Raltitrexed PK 5-FU Study3Study10Study12 注：4项大样本临床有3项支持雷替曲塞。 Mature study results for raltitrexed，British Journal of Cancer (1998) Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12 结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC(转移性结直肠癌）与5Fu 效果相当（ORR客观有效率显著优于5Fu），不良反应优于5FU。 C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563 P=0.3 P=0.9 P20000U/mlCA19920000U/ml。 n n 2012-8-222012-8-22来我院就诊，来我院就诊， CA199 16266 U/mlCA199 16266 U/ml、CEACEA 36.58ng/ml; 36.58ng/ml; n n 伊立替康伊立替康 0.3 d10.3 d1 雷替曲塞 雷替曲塞 4.5mg d14.5mg d1 n n 2012-9-122012-9-12第一周期治疗后复查第一周期治疗后复查 CA199 7791 U/mlCA199 7791 U/ml、CEA23.49ng/ml; CEA23.49ng/ml; n n 2012-9-102012-9-10第二周期治疗后复查第二周期治疗后复查 CA199 2243 U/mlCA199 2243 U/ml、CEA10.3ng/mlCEA10.3ng/ml。 化疗期间未出现化疗期间未出现IIIIII度以上的化疗毒性反应。度以上的化疗毒性反应。 我们的研究结果显示：我们的研究结果显示： 1 1雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效似 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效似 乎好于乎好于5FU5FU联合奥沙利铂。联合奥沙利铂。 2 2血液学毒性相似。血液学毒性相似。 3 3ALTALT事件高于对照组，经对症治疗能恢复正常。事件高于对照组，经对症治疗能恢复正常。 雷替曲塞小结雷替曲塞小结 n n 雷替曲塞单药疗效与氟尿嘧啶雷替曲塞单药疗效与氟尿嘧啶CFCF相似，毒性更低，用药更方便。相似，毒性更低，用药更方便。 n n 雷替曲塞联合奥沙利铂（雷替曲塞联合奥沙利铂（ TOMOXTOMOX）缓解率高于）缓解率高于FOLFOX4FOLFOX4，TTPTTP和和PFSPFS二者相二者相 似。似。 TOMOXTOMOX以肝毒性为主，以肝毒性为主，FOLFOXFOLFOX以血液学毒性为主。以血液学毒性为主。 n n 雷替曲塞联合奥沙利铂和雷替曲塞联合伊立替康方案的疗效相似，毒性雷替曲塞联合奥沙利铂和雷替曲塞联合伊立替康方案的疗效相似，毒性 不同。不同。 n n 在大肠癌辅助化疗中，