糖皮质激素性骨质疏松症giop及其治疗课件

糖皮质激素性骨质疏松症及 其治疗 Glucocorticoid- Induced Osteoporosis(GIOP) 糖激素不良反应作用机理及其副作用防治措施 北医三院 药剂科 Outline GIOP的基本概念 GIOP发生机制 GIOP防治指南 GIOP药物治疗 骨质疏松症的定义 是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征， 导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。 正常骨 骨质酥松 严重骨质酥松 3 骨质疏松症 骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质 被吸收，由新组成的骨质所代替。 吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。 4 皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不 断变大及增多，形成“骨质疏松症”。 骨质疏松症 新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明 显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防 治骨质疏松是非常重要 老年人单纯补钙作用不大 老兄，我已经运了那么多砖给 你，怎么房子还越来越矮呀？ 唉，没办法，他拆得 比我盖得更快啊！ 5 单击此处添加标题 I型 绝经后骨质疏松 II型 老年性骨质疏松 内分泌性：甲亢 骨髓：白血病、贫血 药物：激素、肝素 慢性肾脏疾病 营养性疾病 先天性：骨形成不全 废用性：骨折后 青少年 青壮年成人 妊娠妇女、哺乳期女 性 中国人群骨质疏松症防治手册2013版 ,2013 GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位， 仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松 GC是继发性骨质疏松症的首要原因 HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654. 80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系 1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导 致的骨密度降低和骨折 1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎 仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激 素对骨骼的不良影响 Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. GC治疗明显提高骨折的风险 糖皮质激素治疗组 （n=244,235） 对照组 （n=244,235） 经调整的 相对风险 率 95%可信 区间 病例数比例(%)病例数比例(%) 非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38 前臂13380.421900.31.091.01-1.17 髋骨10720.311020.21.611.47-1.76 脊椎10330.34650.12.602.31-2.92 J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000. GC剂量越大,骨折风险越高 低剂量组 （n=50,649） 中剂量组 (n=104,833) 高剂量组 （n=87,949） 病例数 经调整RR (95%CI) 病例数 经调整RR (95%CI) 病例数 经调整RR (95%CI) 非脊椎2192 1.17 (1.10-1.25) 2486 1.36 (1.28-1.43) 1665 1.64 (1.54-1.76) 前臂531 1.10 (0.96-1.25) 526 1.04 (0.93-1.17) 273 1.19 (1.02-1.39) 髋骨236 0.99 (0.82-1.20) 494 1.77 (1.55-2.02) 328 2.27 (1.94-2.66) 脊椎191 1.55 (1.20-2.01) 440 2.59 (2.16-3.10) 400 5.18 (4.25-6.31) J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000. GIOP的特点 GC使用初期即可发生GIOP， GCs应用的最初3个月迅速下降 ，在第6个月达高峰，此后相对 较慢而稳定的骨矿物质丢失 GC剂量越大，骨量丢失越多 GC无安全阈值：即使长期 小剂量GC吸入治疗，也可 导致多部位骨量丢失 停用GC6个月后骨量可部分恢 复，但已发生的相关性骨折不 可逆 GIOP 中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2013. 17(6): 363-368. 临床表现 疼痛 腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严 重时翻身、起坐及行走有困难 脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限 脆性骨折 患者在低能量或非暴力情况下即可发生骨折 骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端 和肱骨近端。 12 Outline GIOP的基本概念 GIOP发生机制 GIOP防治指南 GIOP药物治疗 1.GC减少钙吸收，增加钙排泄 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血 清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失 2.GC抑制成骨细胞介导的骨形成 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. BMP-2：骨形态形成蛋白-2 Cbfa1： 核心结合因子 Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因 子 Bax： Bcl-2相关X蛋白 糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命 周期的作用，影响骨骼的形成 3.GC对骨骼局部因子的调节 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. IGF： 胰岛素样生长因子； IGFBP： IGF结合蛋白； IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白； HGF： 肝细胞生长因子 RANKL： 细胞核因子B受体活化因子 配基； CSF-1： 集落刺激因子-1； OPG ： 护骨素 PGE2： 前列腺素E2； PGHS-2： 前列腺素合成酶-2 糖皮质激素通过影响局部生长因子、细 胞因子及前列腺素的合成、释放或受体 结合能力，从而影响骨形成和骨吸收 4.GC使性激素分泌减少 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关 糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成 5.GC使肌力下降 Endocrinol,2008,197:1-10 糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特 别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出 现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关 Outline GIOP的基本概念 GIOP发生机制 GIOP防治指南 GIOP药物治疗 美国风湿病学会（ACR，2001年） 荷兰风湿病学会（荷兰，2002年） 英国皇家医师学会（伦敦，2003年） 美国退伍军人医学部（VAMC，2003年） GIOP各国防治指南 一级预防ACR（2001 年） 英国（2003年 ） VAMC（ 2003年） 荷兰（2002年） 开始GC治疗（3 个月），GC剂量 5mg/d未特定说明5-7.5mg/d7.5mg/d 一般措施+ 补充钙和维生素D+（低钙饮食和 维生素D不足者 ） +未特定说明 使用二磷酸盐前行 BMD检查 +（GC治疗 6个月） +（65岁以下无 骨折者） +（泼尼松7.5- 15mg、绝经后、 70岁以上男子） 使用二磷酸盐的T- score 未特定说明-1.5未特定说明7.5mg3个月以上的患者推荐 使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进 行药物干预 American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44:1496503 JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526 ACR 2010：证据水平分级 分级证据 Adata were derived from multiple RCTs or a meta-analysis B data were derived from a single RCT or nonrandomized study C data were derived from consensus, expert opinion, or case series. JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526 l 一般措施 l 评估骨折风险 l 治疗药物 l 分级分类治疗 ACR 2010：GIOP的评估时机要前移 JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526 所有的剂量 使用3个月或预期使用3个月 （证据水平 C级） 生活方式的调整建议和评估（17条推荐意见 ） 患者接受任何剂量或疗程3 个月的GC治疗，均推荐补充钙 和维生素D (800-1000IU/天 相当于20-25g/天) 。 强调钙和维生素D的基础治疗地位 JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526 积极推荐FRAX工具评估患者风险 骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标 2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具 预测患者10年发生骨折的风险，适用于40-90岁 基本条件 年龄 性别 体重 身高 骨折风险因子 父母髋骨骨折史 是否吸烟 服用激素量 是否患类风湿关节炎 是否存在继发性骨质疏松 每日饮酒量 股骨颈骨密度 综合评估，计算出骨折相对风险 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. FRAX：WHO推荐的危险度评估工具 http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2 1、在电脑上直接访问 http:/www.shef.ac.uk/FRAX 或者 中文版http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2 ，免费试用。2、通过 IPHONE 手机的 APP STORE 下载 Dr FRAX 应用，40元。录入患者的性别、年龄、身高和体 重。3、临床上已确诊骨质疏松，即骨密度（T 值）低于 - 2.5，或已发生了脆性骨折，本应及时开始抗骨质疏松治疗 ，不必再用 FRAX 评估。 FRAX：WHO推荐的危险度评估工具 http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2 FRAX 对有GC治疗史的绝经后妇女与 50岁男性 骨折风险的评估 白人妇女 年龄（年） 非洲妇女 年龄（年） 白人男性非洲男性 年龄（年） 年龄（年） 低危：FRAX20% 10年骨折风险中危：FRAX 10-20% 10年骨折风险 接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险评估表 采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. GIOP治疗选择 糖皮质激素 雌、雄激素 尿钙钙吸收成骨细胞 雄激素 肌力 血钙 破骨细胞、骨吸收 PTH 成骨细胞、骨形成 骨密度下降 Preventive Medicine 36 (2003) 243249. 噻嗪类 钙 降钙素双磷酸盐氟化物 睾酮 雌激素 维生素D PTH维生素K2 绝经后妇女和 50 岁以上男性 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 绝经前妇女和 50 岁以下男性 对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. Outline GIOP的基本概念 GIOP发生机制 GIOP防治指南 GIOP药物治疗 钙 无机钙-碳酸钙 含钙量较高, 但大都溶解度低, 胃肠道刺激极大 有机酸钙-葡萄糖酸钙 含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠道刺激 碳酸钙D3片（钙尔奇） 含钙600mg，VD3 125 IU（3.125g） 35 何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明. 中国药业,2001,06:3-4. 活性维生素D及其类似物 36 活性维生素D适用于老 年人、肾功能不全及1 羟化酶缺乏患者 维生素D及活性维生素D类似物 维生素D3复方制剂活性维生素D3 通用名碳酸钙D3阿仑膦酸钠D3骨化三醇 商品名钙尔奇D福美加罗盖全，盖三淳 规格/片，粒125 IU2800 IU/周0.25g 钙尔奇用了能不能用骨化三醇? 1. 用药过量可引起高钙血症，监测血钙、磷浓度 2. 由于骨化三醇是现有的最有效的维生素D代谢产物，故不建议其他维生 素D制剂与其合用，从而避免高维生素D血症。 双膦酸盐 具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用 与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取 对水解反应稳定，能长期滞留于骨内 间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松 38 双膦酸盐 1代 不含氮的双膦酸盐 依替膦酸钠 氯膦酸钠 治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药抑制骨吸收而不影响骨 矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能 2代 含氮的双膦酸盐 帕米膦酸二钠 伊班膦酸 治疗剂量不阻碍骨矿化 3代 具有杂环结构的含氮双膦酸盐 阿伦磷酸钠 利塞膦酸钠 唑来膦酸 不但消除了正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强 39 双膦酸盐类药物的药动学 口服吸收率约为15，如与食物或含钙饮料同服则吸收 率更低。为此，服用此类药物时应严格限制在空腹状态。 体内分布约有50集聚在骨组织中，50的药物大部分以原 型从尿中排出，极小部分自肝胆排出。 血浆半衰期约为6小时，沉积于骨表面的各种二膦酸盐降解缓 慢，其终末半衰期从数月至数年不等，以阿仑膦酸盐为例，其 终末半衰期为10年以上。 40 可用于治疗GIOP的双磷酸盐类 中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2013. 17(6): 363-368. 特立帕肽 适应证 适用于有骨折高发风险 的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后 妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。 疗效 人工合成多肽，由具生物活性的人甲状旁腺激素氨基端134氨基酸组成。能够刺激 骨形成和骨吸