遗传性高胆红素血症课件

遗传性高胆红素血症 血清胆红素升高以非结合胆红素为主者：Gilbert 综合征、Crigler-Najjar综合征、Lucey-Driscoll 综合征等 血清胆红素升高以结合胆红素为主者：Dubin- Johnson综合征、Rotor综合征 Gilbert综合征 又称为体质性肝功能不良性黄疸，1901年Gilbert首先报告。 临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸，多无明显症状。 Gilbert综合征为常染色体显性遗传性疾病（也有人认为隐性 遗传病），发病率大约为5%左右。男性多见，男女发病比例 1.5 :1到7 :1。 病因 是指由于胆细胞摄取非结合胆红素(UCB)功能障 碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，致血中 UCB增高而出现黄疸。 Gilbert综 合征： 肝细胞摄 取UCB障碍 及UCB转化 成CB障碍 ，血中UCB 升高。 以青年期（1520岁）发病最多见，可因紧张、劳累、饮酒 、感染、受凉、腹泻、便秘、饥饿、或合并其他疾病而加重 或诱发。 一般情况良好，多无明显症状 黄疸加重可有乏力、消化不良、肝区不适等症状 皮肤和巩膜轻中度黄染是唯一的体征 血胆红素波动在13mg/dl，高或低于此值也常看到。轻型 一般不超过5mg/dl，重型可超过5mg/dl。 临床表现 诊断依据 1.青少年发病，随年龄增加，黄疸逐渐减退，常 有家族史； 2.慢性反复发作性黄疸，疲劳、饮酒、感染或月 经期黄疸加重。 3.苯巴比妥或导眠能可使黄疸减轻或消退。 4.血清非结合胆红素增高，尿胆红素阴性，尿胆 原含量正常。无显性或隐性溶血性黄疸； 5.肝功能试验、溴磺太钠试验、肝脏活检正常。 辅助检查 临床上常用的辅助检查有饥饿试验（低热量 饮食试验），苯巴比妥试验，烟酸激发试验，口 服利福平试验，肝脏穿刺。肝脏穿刺普通病理染 色均正常，UGT的免疫组织化学染色均有降低。 为确诊增添了一个重要的客观诊断指标。 治疗 治疗原则 1.Gilbert综合征预后良好，无需特殊治疗； 2.必要时可服用苯巴比妥有降低血胆红素的作用。 用药原则 胆红素葡萄糖醛酸转移酶诱导剂苯巴比妥 口服，有助于血胆红素的降低。 Crigler-Najjar综合征 crigler-najjar syndrome (CNS，先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症，先天性非梗 阻性非溶血性黄疸) 是一种少见的，发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素 血症，又称先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症、伴有胆红素 脑病（核黄疸）的先天性非溶血性黄疸等。 据肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶缺乏程度，又分为crigler- Najjar 综合征型和型。型罕见，新生儿出生2 周内 常出现肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等胆红素脑病表 现。 病理生理 由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)的编码区 域不同部位的基因突变，UGT1Al 酶活力减少甚至缺如； crigler-najjar 综合征根据UGT1A1 的缺乏程度分为型 和型。 型是常染色体隐性遗传型，肝内UGT1 完全消失； 型，常染色体显性遗传，系葡萄糖醛酸转移酶活性减少但 不消失。由于UGT1A1酶活力减少甚至缺如，从而造成胆 红素结合功能障碍。病人肝脏组织病理学无特殊改变，仅 可见毛细胆管内有胆栓。在伴有核黄疸的病人，可见到大 脑的基底节神经核被非结合胆红素所深染。 Crigler- Najjiar综合 征：肝细胞 不能将UCB转 化成CB，血 中UCB明显升 高，可导致 核黄疸的产 生 遗传性葡萄 糖醛酸转换 酶缺乏（ 型）或不足 （ 型） 病因 crigler-najjar 综合征型，首先由Crigler 等于1952 年报 道，系常染色体隐性遗传，父母多为近亲婚配。患儿肝细 胞内葡萄糖醛酰转移酶完全缺乏，不能形成结合胆红素， 致血中非结合胆红素明显增高。过高的脂溶性非结合胆红 素，经尚未发育成熟的血-脑脊液屏障，扩散入脑脊液及 脑实质内，引发胆红素脑病。 crigler-najjar 综合征型，由Arias 于1962 年发现，故 又称Arias 综合征(Arias Syndrome)。一般认为系常染色 体显性遗传，伴不完全外显。父母罕有近亲婚配。患儿肝 细胞内葡萄糖醛酰转移酶部分缺乏，致胆红素结合障碍， 引起非结合胆红素增高。因仍可产生少量结合胆红素，故 较少发生胆红素脑病。 症状体征 型罕见，由Crigler-Najjar 于1952 年首先报道。新生儿 出生后迅速出现黄疸，多在出生后14 天即有显著黄疸 ，胆红素浓度可高达289816mol/L，90%为非结合胆红 素；由于非结合胆红素对脑组织有亲和力，新生儿出生2 周内常出现肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等胆红素脑 病表现。患者无溶血现象，胆汁呈无色、无胆红素，胆囊 造影正常。 型少见，但较型多见，于1962 年发现。患者出生后 不久出现黄疸，也有在幼年或成年期发病。病情较型相 对较轻，无神经系统症状，智力发育亦正常。黄疸程度较 型稍低，血清胆红素波动于85374mol/L，胆红素脑 病少见。胆汁有色素，粪便中也有相当量的尿胆素。仅有 少数病人因血中非结合胆红素较高，从而引起锥体外系的 损害。其他肝功能检查皆正常。 诊断 型诊断主要根据血清非结合胆红素明显升高，且无溶 血证据。肝功能及肝穿刺活组织检查正常。 型：因肝内BGT 部分缺乏，用苯巴比妥治疗可降低血 清胆红素浓度，临床上可视其对酶诱导剂的治疗反应，来 鉴别型或型Crigler-Najjar 综合征。 检查 实验室检查：黄疸严重，血清胆红素340mol/L，伴有 胆红素脑病、苯巴比妥治疗无效者，诊断为本病型；黄 疸较轻，血清胆红素340mol/L，神经系统症状不明显 ，苯巴比妥治疗有一定效果者，诊断为本病型。 其他辅助检查：肝活检光镜下正常，偶有胆栓存在。 电镜下肝细胞结构大致正常。型可见肝细胞内质网较为 突出，肝细胞内偶见不规则小泡，细胞质内有特殊颗粒存 在。型可有肝细胞滑面内质网肥大和增生等改变。伴有 胆红素脑病时，可见脑皮质、丘脑和基底神经核被胆红素 深染。肾乳头、肠黏膜、心内膜等处 治疗方案 型 (1)出生后1 周内应采取血浆置换疗法，以降低血浆中 非结合胆红素的浓度，防止脑组织损伤和胆红素脑病发生 ；能暂时改善症状。 (2)因肝内无BGT，故对酶诱导剂苯巴比妥无效。 (3)光照疗法：每天须保持15h 光疗方能维持血清胆红 素浓度在安全范围内，可使黄疸降低，胆红素脑病减少， 能暂时改善症状。 (4)用锡原卟啉静脉注射治疗本病，取得满意疗效。 锡原卟啉为一种血红素加氧酶的抑制剂，使血红素转变为 胆绿素的过程被抑制，减少胆红素的生成。 型 (1)因肝内BGT 部分缺乏，用胆红素葡萄糖醛酸转移 酶的诱导剂苯巴比妥治疗可降低血清胆红素浓度；应坚持 长期持续治疗，适当改善非结合型高胆红素血症，从而使 部分病儿生存到成年。苯巴比妥（鲁米那）衍生物之类的 药物，副作用较小。 (2)光照疗法也有一定效果，利用日光或一定波长的 人工灯光照射患儿。光照能改变胆红素的有关异构体，加 速非结合胆红素的排出而减轻黄疸。波长430470nm 的 光波，可促使间接胆红素氧化，产生无色的水溶性物质， 直接分泌入胆汁或从肾脏排出。随着年龄增长光疗的效果 越来越差。 (3)应避免使用阿司匹林（乙酰水杨酸）等药物，因 该药能同血清非结合胆红素竞争与白蛋白结合，使血清非 结合胆红素增加而诱发胆红素脑病。目前正在实验的新的 治疗方法是肝脏移植和肝细胞移植。 并发症 型可出现嗜睡、惊厥、角弓反张、肌肉痉挛和强直 、昏迷。型可有智力异常、感觉缺陷、紧张性震颤。 预后及预防 预后：型病人预后不良，大多数在出生后18 个月 内死于胆红素脑病或后遗症。少数黄疸持续终生。型预 后比型好，轻型患者或可存活至成年。 Lucey-Driscoll综合征 (暂时性家族性新生儿高胆红素血症) 系新生儿及其母亲血中存在葡萄糖醛酸基转移酶抑制物而 发生新生儿高间接胆红素血症。 男、女新生儿均可罹患，该病诊断主要根据临床特点是阳 性家族史。 新生儿48h内出现黄疸 血非结合胆红素340uM(20mg/dl)， 常常发生核黄疽 若能存活的孩子，一般在第一月内血清胆红素浓度恢复正 常，故黄疸属暂时性。 病因 尚未阐明。患儿血清及其怀孕母亲的血清均可抑制大鼠肝 细胞之葡萄糖醛酸转换酶活性，从而抑制胆红素的结合。 30，20a-孕二醇被认为是一有效的抑制物。从母亲血清中 虽已提取到孕酮，但未被证明其为致病因素。 治疗及预后 在新生儿黄疸严重时，为预防发生核黄疽，可采用输 血换血疗法 光照疗法 预后： 本病凶险，患儿常在短期内死于核黄疸。经血浆置换 后血清胆红素常在1月内恢复正常。 Dubin-Johnson综合征 又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型， 1954年Dubin等首先报告。 Dubin-Johnson综合征临床表现特点为长期性或间歇性黄 疸。 多数研究表明DubinJohnson综合征血缘相近比率很高 ，属常染色体隐性遗传性疾病，一家可多人发病，但也有 些病人并无家族史。 常见于青年人，世界各地均有病例报告。 病因 由于毛细胆管对有机阴离子的转运障碍，致使结合胆红素 从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆红素 反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。 Dubin- Johnson 综合征： CB向毛细 胆管排泄 障碍，导 致血中CB 增高。 临床表现 1.可无明显症状 2.轻中度黄疸、尿色加深 3.右上腹不适或隐痛、乏力、食欲不振、恶心、呕吐 4.黄疸、肝脾轻度肿大或轻微压痛 诊断依据 1.青少年发病，常有家族史； 2.慢性反复发作性轻中度黄疸、尿色深黄、乏力、肝 脾轻微肿大。饮酒、饥饿、过劳、感染或妊娠时加重。 3.血清结合胆红素轻-中度增高，尿胆红素阳性； 4.溴磺太钠试验45分钟时正常或稍高，120分钟时潴 留显著，呈双峰曲线。其他肝功能试验基本正常； 5.口服胆囊造影不显影，静脉胆管造影可显影，无肝 内外胆管梗阻； 6.肝组织色深呈绿或黑褐色，肝实质细胞内明显的脂 褐素颗粒； 7.尿中粪卟琳排泄障碍。 图 Dubin-Johnson综合征 Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology, 2006: 223 广泛细胞内溶酶体脂褐素沉积腹腔镜下“黑肝”（“black Liver”） 治疗 治疗原则： 1.Dubin-Johnson综合征预后良好，无需特殊治疗。但要 尽量避免黄疸加重的诱因如过度疲劳、饮酒、感染、妊娠 及口服避孕药等。 2.苯巴比妥有助于降低血胆红素。 用药原则：黄疸较深时可加用苯巴比妥口服，有助于 血胆红素的降低。 疗效评价： 1.治愈：黄疸消退，症状消失； 2.好转：黄疸减轻，症状好转； 3.未愈：症状体征及辅助检查未改善。 Rotor综合征（RS） Rotor综合征（RS）是遗传性结合胆红素增高型， 于1948年由Rotor首先报告，当初认为是DJS的亚型，但 通过有机阴离子清除试验和尿中粪卟啉异构体分析，证实 RS是独立的疾病，比DJS少见，亦属常染色体隐性遗传。 RS的发病情况和临床症状，与DJS很相似，预后良好 ，也一样无需治疗。但在实验室检查上，下述4方面与 DJS显然不同：BSP潴留试验45min显著升高，常达20 -40%，90-120min无再次上升曲线；肝脏外观不呈现 黑褐色，肝细胞内无特异色素颗粒沉着；24h尿中粪卟 啉总排泄最明显增加，但粪卟啉异构体的分布如常人； 口服胆囊造影显影良好。 病因 由于肝细胞摄取游离胆红和排泄结合胆红素均有先天 性缺陷,致血中结合胆红素增高为主,吲哚箐绿(ICG)排泄试 验有减低. 胆囊造影多显影良好,少数不显影.肝活组织检查正常, 肝细胞内无色素颗粒. 疾病常识 Rotor综合征是一种隐性基因（autosomal recessive） 遗传病，虽然父母带有隐性致病基因（recessive gene）， 他们表面上都是正常无恙。可是母亲每次怀孕时，胎儿就 有25%的机会从父母双方各自获得致病基因，而患上遗传 病。胎儿有50%的机会，一如父母一样，带有隐性致病基 因。胎儿只有25%的机会完全正常。 临床表现 本综合征几乎均见于发病在20岁以下者，男女无差别 ，主要表现为黄疽，一般没有其他症状，有时易疲劳、食 欲不振，腹痛。肝脏大小正常或轻度增大。血清胆红素平 均6毫克(420毫克)，其中直接反应部分占50以上。 45分钟之溴磺酞潴留率可高达5060。应用131I溴磺 酞肝脏时间扫描可见肝摄取染料延迟，可有胆红素尿但尿 胆原排出正常，其他肝功能均正常，口服胆囊造影正常。 肝活检无异常，没有色素沉着肝细胞中，故与Dubin- Johnson综合征有所区别。预后良好。 。 治疗 这种病没有特效药物，也许有人使用苯巴比妥（ phenobarbital ）来促进胆红素运转及排泄。Rotor综合征 是不会演变为肝癌或肝脏硬化的。 预后护理 Rotor综合症的预后（prognosis）良好，肝功能正常 ，肝酶（ liver enzymes）没有上升，也没有肝脏肿大。不 像很多别的肝脏病， 病人会有发痒的现象。Rotor患者寿 命也正常，病情不会恶化。不过可能因为感染、怀孕、服 用口服避孕药物、喝酒（酒精）等等而出现黄疸。所以应 该避免上述所说。 良性（家族性）复发性肝内胆汁淤积症 BRIC 本病似有家族史，发病机制不明。肝组织学显示典型的肝 内淤胆。儿童期和青年期出现间歇发作性黄疸，可伴皮肤 瘙痒，大便变浅，尿色深，乏力和畏食；伴肝大，但无脾 大，也无发热。黄疸持续数周或数月而自行消退。间隔一 段时间又可发作。实验室检查为梗阻性黄疸表现。B超、 ERCP、PTCT等可排除肝外胆道阻塞。发作时可对症治 疗，补充脂溶性维生素，部分患者对皮质激素治疗敏感。 预后良好。 诊断和鉴别诊断 诊断标准: (1) 至少有两次黄疸发作,并且发作间隙具有持续数月至数 年的无症状期; (2) (2) 实验室发现与肝内胆汁淤积情况相吻合; (3) (3) 血清GGT水平正常或轻度升高; (4) (4) 黄疸出现前即发生严重瘙痒; (5) (5) 肝活检证实中心小叶胆汁淤积; (6) (6) 胆管造影证实肝内外胆管均正常; (7) (7) 缺乏与胆汁淤积有关的已知因素(如药物、妊娠等) 诊断和鉴别诊断 BRIC 的鉴别诊断包括: 根据血清结合胆红素水平升高可排除Gilbert 和Rotor 综合 征和溶血;根据瘙痒、厌食等症状和肝组织学发现可排除 Dubin