2014湘潭年会廖玉华合理使用抗凝及抗血小板药物治疗血栓病ppt课件

ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 合理使用抗凝抗血小板药物治疗合理使用抗凝抗血小板药物治疗 血栓病血栓病 华中科技大学同济医学院心血管病研究所 附属协和医院心内科 教育部生物靶向治疗重点实验室 廖玉华 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 主 要 内 容 1.血栓病的定义与分类 2.血栓病的发生机制与治疗措施 动脉血栓病 静脉血栓病 房颤栓塞 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 血栓病的定义 以血液粘滞度增高、凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶 失衡、微血管舒缩失常而形成血液在血管内瘀积 或血栓形成,引起组织器官缺血缺氧或坏死的一 组疾病统称为血栓病 血栓或血栓的一部分脱落引起的栓塞疾病称为血 栓栓塞疾病 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 血栓病的类型和临床表现 1动脉血栓形成 见于：冠心病：冠脉形成血栓引起心 肌缺血表现为心绞痛或心肌梗死；脑动脉血栓形成： 表现为一过性脑缺血发作、脑梗死或视网膜中心动脉闭 塞引起双目失明；周围动脉闭塞性疾病：如肠系膜动 脉血栓形成及四肢动脉血栓形成，引起肢端疼痛及肢体 缺血性坏死等 2静脉血栓形成 见于：血栓性静脉炎； 深静脉血栓 形成和肺栓塞； 房颤血栓形成和栓塞 3微循环血栓形成 见于：血栓性血小板减少性紫癫； 溶血性尿毒症综合征；体外循环血栓形成；其他 ：如暴发性紫癫和弥散性血管内凝血 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 房颤的危害 栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的27倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍 约2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，肾动脉 加内脏血管占15 心功能（心动过速性心肌病） ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 主 要 内 容 1.血栓病的定义与分类 2.血栓病的发生机制与治疗措施 动脉血栓病 静脉血栓病 房颤栓塞 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿司匹林有效保护高血压患者 N= 18790，50-80岁高血压患者。阿司匹林75mg/d vs.安慰剂，目标DBP=2个肺叶或7个肺段） 慢性PE (non-massive, PTE) 肺动脉中小分支的多发性较小的血栓栓塞，逐渐 发生肺动脉高压、右心肥大及右心衰（栓塞肺段 以上部位） ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 急性肺栓塞的溶栓治疗 美国FDA批准的溶栓剂的比较 rt-PAUKSK 半衰期半衰期(min)(min)4-64-630302020 抗原性抗原性无无弱弱强强 过过过过敏反敏反应应应应无无有有有 有 出血反出血反应应应应 少少多多多多 纤纤纤纤溶系溶系统统统统影响影响无无有有有有 快速注射低血快速注射低血压压压压无无无无有有 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 溶栓治疗 急性PTE溶栓治疗的具体实施： 明确诊断或临床高度怀疑时（家属知情） 溶栓药的选择 时间窗14天内（不作严格规定） 给药时间：SK24小时，UK12小时，rt-PA2小时 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 溶栓治疗 中华医学会批准的PTE溶栓治疗方案： SK负荷量250,000IU/30min+100,000IU/h,持续 24h静脉滴注 UK负荷量4,400IU/kg/10min+2,200IU/kg/h,持续 静脉滴注12h。另考虑2h方案：20,000IU/kg持 续静脉滴注2h rt-PA(爱通立） 50-100mg/2h,持续静脉滴注. 然后进行抗凝治疗 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 抗凝治疗 可迅速改善非大面积PTE患者症状 病死率、严重出血发生率、治疗费用低 主要抗凝药物：普通肝素、低分子肝素、华法令、X因 子和II因子抑制剂 首先选择肝素类，肝素抑制AT 使的凝血因子（凝血 酶、a、a、a、a）失活 然后使用华法林、单因子抑制剂 禁忌症：活动性出血、血小板减少、凝血机制障碍、严 重高血压、急性细菌性心内膜炎、严重肝肾功能不全、 近期手术史 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 主 要 内 容 1.血栓病的定义与分类 2.血栓病的发生机制与治疗措施 动脉血栓病 静脉血栓病 房颤栓塞 19 内源性凝血内源性凝血途径途径外源性凝血 外源性凝血途径途径 组织因子组织因子 IIaIIa VIIVII X X IXIX II II 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIaXIa 抗凝血酶 肝素类类 华华法林* 抗凝血酶 磺达肝癸钠钠 利伐沙班 阿哌哌沙班 达比加群 阿加曲班 水蛭素 VIIaVIIa Xa IXa IIa XIIaXIIa 传统与新的抗凝血药物及其作用靶点 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ACTIVE I 厄贝沙坦或安慰剂 (n=9024) ACTIVE W 氯吡格雷+ASA 或 OAC (n=6507) ACTIVE 研究计划: 3项试验 有记录的 AF + 1 危险因素: 年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF50%,活动度降至20%30%,INR 维持在2.03.0 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 华法林的使用方法 华法林 3mg qd 5天 检测 INR（2.0-3.0） INR 3.0 华法林 1.5mg 1.5mg 1.5mg 3mg qd 1周后 查INR INR 维持2.0-2.5后，华法林用法不变，INR检测间隔延长至2 周或4周1，INR稳定者1-3个月复查 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital CYP2C9基因型 华法林剂量（mg） CYP2C9基因型 华法林剂量（mg） 华法林代谢关键酶CYP2C9等位基因 与平均每天需要华法林的剂量 与野生型CYP2C9*1等位基因相比： CYP2C9*2等位基因减少清除大约30%， CYP2C9*3等位基因减少清除大约80% CYP2C9*2和CYP2C9*3在欧洲美国人更 常见分别12%和8%，在亚洲人和非洲美 国人更少见 CYP2C9 A单倍型mRNA表达减少，需 要更低剂量华法林 CYP2C9 B单倍型mRNA表达增加，需 要更高剂量华法林 Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital CYP2C9和VKORC1基因多态性种族差异 维生素K环氧化还原酶（VKORC1）激活维生素 K促进凝血因子II, VII, IX和X产生，华法林通过抑 制VKORC1发挥抗凝作用 VKORC1有5个单倍型(H1, H2, H7, H8, and H9) 在5%病人被证实影响华法林所需要的剂量 与 CYP2C9等位基因变异相似，VKORC1 A单倍 型种族分布：亚洲人89%、非洲美国人14%、欧 洲美国人37% 40%人群华法林剂量差异归因于CYP2C9和 VKORC1基因多态性 Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 药物相互作用 增强华法林钠片抗凝作用的药物： 阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛 、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇 、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类 、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙 酰氨基酚等 降低华法林抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服 避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素K类、氯噻酮 、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等 不能与华法林合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维 生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素 等 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 出血的危险性与INR密切相关 2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林 治疗指南概要指出：当INR大于4时，出血危 险性增加；当INR大于5时，出血危险性明显 增加 INR值超标有出血征象的处理： 暂时停用华法林 给予维生素K1 输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 直接凝血酶抑制剂达比加群 RE-LY试验: 研究设计 *存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风 险升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活动性肝病和妊娠；BID = 一天2次; INR = 国际标准化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395 主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3年 伴1个危险因子的房颤患者 且不存在禁忌症* R 达比加群 110 mg BID n=6000 华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6000 达比加群 150 mg BID n=6000 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital RE-LY试验 主要终点：卒中或全身性栓塞的风险 误差线= 95% CI; BID = 一日两次 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756 达比加群 110 mg BID vs. 华法林 达比加群 150 mg BID vs. 华法林 0.500.751.001.251.50 0.001 0.001 优势性 P 值 0.30 0.001 非劣效性 P 值 风险率 Margin = 1.46 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital *危险因素包括：心力衰竭、高血压、75岁、糖尿病；既往无卒中 、TIA或全身性栓塞以及仅有2中危险因素的患者为10%；CrCl = 肌 酐清除率; OD = 每日1次; TIA =短暂性脑缺血发作 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391 利伐沙班：ROCKET-AF N=14 264; 双盲，45个国家 1178个中心 伴有2或3个危险因素的患者* OR卒中，TIA或全身性栓塞 利伐沙班 20 mg QD (15 mg OD for CrCl 3049 mL/min) 华法林 目标INR 2.03.0 主要终终点: 全因卒中或非中枢神经系统全身性栓塞和由大出血和具有临床意义的 非大出血事件组成的复合安全终点 次要终终点: 各种类型的出血事件和不良事件; 卒中、非中枢神经系统全身栓塞和血 管性死亡组成的复合终点 R ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ROCKET-AF 卒中和非中枢神经系统全身栓塞优效性分析 事件/100患者数; 误差线= 95% CI; 基于治疗中或ITT人群的安全性; CI = 可信区间; CNS = 中枢神经系统; HR = 风险比; ITT = 意向性治疗 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391 在意向性治疗人群中，利伐沙班的主要终点未显示出优效性 0.51 利伐沙班优华法林优 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿哌沙班：ARISTOTLE *危险因素包括：75 岁, 既往卒中、TIA或全身性栓塞, 心力衰竭或LVEF40%, 糖尿病, 高 血压； 满足以下标准中的2条时: 80 岁, 体重 60 kg, 或血清肌酐1.5 mg/dL(133 mol/L); BID = 每日2次; INR = 国际标准化比值; LVEF = 左心室射血分数; TIA = 短暂性脑缺血发作 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192 N=18 201; 双盲， 39个国家，1034个中心 AF with 1个卒中危险因素的AF患者* 阿哌沙班 5 mg BID (某些患者2.5 mg ) 华法林 目标INR 2.03.0 主要终终点: 全因性卒中或全身栓塞和大出血 次要终终点: 全因死亡和大出血和具有临床意义的非大出血组成的复合终点 R ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ARISTOTLE: 有效性终点 *序贯检验部分保留总体第I 类误差 CI = 可信区间; HR = 风险比 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192 终终点 阿哌哌沙班 (n=9120) 事件率 (%/yr) 华华法林 (n=9081) 时间时间率 (%/yr) HR (95% CI)P 值值 卒中或全身性栓塞*1.271.600.79 (0.66, 0.95)0.011 卒中1.191.510.79 (0.65, 0.95)0.012 缺血性或未分类0.971.050.92 (0.74, 1.13)0.42 出血性0.240.470.51 (0.35, 0.75)0.001 全身性栓塞(SE)0.090.100.87 (0.44, 1.75)0.70 全因死亡*3.523.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 卒中, SE, 或全因性死亡4.495.040.89 (0.81, 0.98)0.019 心肌梗死0.530.6